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Information professionnelle sur Repatha:Amgen Switzerland AG
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Composit.Forme gal.Indic./emploiPosolog./mode d'empl.Contre-Ind.PrécautionsInteract.Grossesse
Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour

Composition

Stylo prérempli:
Principe actif: evolocumab, un anticorps monoclonal IgG2 humain produit par la technologie de l'ADN recombinant dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).
Excipients: proline, acide acétique glacial, polysorbate 80, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
Cartouche:
Principe actif: evolocumab, un anticorps monoclonal IgG2 humain produit par la technologie de l’ADN recombinant dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).
Excipients: proline, acide acétique glacial, polysorbate 80, hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement sans sodium.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable (injection). Voie sous-cutanée.
Chaque stylo prérempli contient 140 mg d'evolocumab dans 1 ml de solution (140 mg/ml).
Chaque cartouche contient 420 mg d'evolocumab dans 3,5 ml de solution (120 mg/ml).

Indications/Possibilités d’emploi

Repatha est indiqué en accompagnement d'un régime alimentaire et en supplément d'une statine à la dose maximale tolérée, avec ou sans d'autres traitements hypolipémiants, chez:
·l'adulte atteint d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote sévère (voir rubrique «Propriétés/Effets») ou
·l'adulte atteint de maladie cardiovasculaire athérosclérotique cliniquement manifeste, ou
·l'adulte et l'adolescent à partir de 12 ans atteint d'hypercholestérolémie familiale homozygote
nécessitant une réduction supplémentaire des lipoprotéines de basse densité (LDL-C).
L'effet de Repatha sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a pas été établi.

Posologie/Mode d’emploi

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Maladie cardiovasculaire athérosclérotique (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) cliniquement manifeste chez l'adulte
La dose recommandée de Repatha est soit de 140 mg toutes les deux semaines, soit de 420 mg une fois par mois, les deux doses étant cliniquement équivalentes.
Hypercholestérolémie familiale hétérozygote sévère chez l'adulte ou hypercholestérolémie familiale homozygote chez l'adulte et l'adolescent à partir de 12 ans
La dose initiale recommandée de Repatha est soit de 140 mg toutes les deux semaines, soit de 420 mg une fois par mois. En l'absence de réponse clinique satisfaisante, la dose peut être augmentée à 420 mg toutes les deux semaines. Les patients sous aphérèse peuvent commencer le traitement à raison de 420 mg toutes les deux semaines afin de le faire correspondre à leur calendrier d'aphérèse.
Patients atteints d'insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée; voir rubrique «Mises en garde et précautions» pour les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2).
Patients atteints d'insuffisance hépatique
Une diminution de l'exposition à l'evolocumab, pouvant conduire à une réduction de la baisse du LDL-C, a été constatée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. Une surveillance étroite de ces patients s'impose; voir rubrique «Mises en garde et précautions» pour les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
Patients âgés (65 ans)
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
Patients pédiatriques
La sécurité et l'efficacité de Repatha n'ont pas été établies chez les patients de moins de 18 ans dans l'indication «hypercholestérolémie familiale hétérozygote sévère». Aucune donnée n'est disponible.
La sécurité et l'efficacité de Repatha n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 12 ans dans l'indication «hypercholestérolémie familiale homozygote». Aucune donnée n'est disponible.
Des instructions concernant l'administration figurent dans la rubrique «Remarques particulières» et dans la notice fournie dans l'emballage.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique «Composition».

Mises en garde et précautions

Administration concomitante avec d'autres traitements hypolipémiants
Lorsque Repatha est administré conjointement avec une statine ou d'autres traitements hypolipémiants (ézétimibe par ex.), le médecin prescripteur doit prendre en compte les rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions» des informations professionnelles de chacun des autres médicaments.
Insuffisance rénale
Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (définie par un DFGe <30 ml/min/1,73 m2) n'ont pas été étudiés (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Repatha doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
Insuffisance hépatique
Les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) n'ont pas été étudiés (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Repatha doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
Caoutchouc naturel sec
Repatha 140 mg solution injectable en stylo prérempli
Le capuchon du stylo prérempli est en caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex). Celui-ci peut provoquer des réactions allergiques.

Interactions

Aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec Repatha.
Les interactions pharmacocinétiques entre les statines et l'evolocumab ont été étudiées lors des essais cliniques avec Repatha. Une augmentation d'environ 20% de la clairance de l'evolocumab a été observée chez les patients traités conjointement avec des statines. Cette augmentation de la clairance a été en partie induite par les statines qui accroissent la concentration de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9). Cela n'a pas eu d'impact négatif sur l'effet pharmacodynamique de l'evolocumab sur les lipides. Aucun ajustement posologique des statines n'est nécessaire lorsque celles-ci sont utilisées en association avec Repatha.
Aucune étude n'a été menée sur les interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre Repatha et des médicaments hypolipémiants autres que des statines et l'ézétimibe.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données concernant l'emploi de Repatha chez la femme enceinte.
Il faut prendre en compte la rubrique «Grossesse/Allaitement» de l'information professionnelle des autres médicaments, y compris des autres traitements hypolipémiants, avant toute administration concomitante avec Repatha chez les femmes en âge de procréer.
Les expérimentations animales n'ont pas montré d'effets directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»).
Repatha ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que l'état clinique de la femme ne nécessite un traitement par Repatha.
Allaitement
On ignore si Repatha passe dans le lait maternel.
Un risque pour le nouveau-né/nourrisson allaité ne peut être exclu.
Il convient donc de décider soit d'interrompre l'allaitement, soit d'arrêter le traitement par Repatha, soit de renoncer au traitement par Repatha, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Il n'existe pas de données concernant l'effet de l'evolocumab sur la fertilité humaine. Les expérimentations animales n'ont montré aucune diminution de la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La capacité de réaction et l'aptitude à la conduite et à l'utilisation d'outils et de machines peuvent être altérées en raison des effets indésirables possibles.

Effets indésirables

Le profil de sécurité chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote et une hypercholestérolémie familiale hétérozygote sévère a correspondu à celui chez les patients présentant une hypercholestérolémie primaire et une dyslipidémie mixte (notamment les patients atteints d'athérosclérose cardiovasculaire, ASVCD). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés aux doses recommandées, au cours des essais pivots portant sur l'hypercholestérolémie primaire et sur la dyslipidémie mixte, étaient: rhinopharyngite (4,8%), infections des voies respiratoires supérieures (3,2%), dorsalgies (3,1%), arthralgies (2,2%), grippe (2,3%) et nausées (2,1%). Les autres effets indésirables constatés au cours d'un contrôle médical comprenaient: éruption cutanée, urticaire, réactions au site d'injection (rougeur cutanée, douleurs, hématomes).
Les effets indésirables apparus sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence, selon la classification suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000; <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000) et très rares (<1/10'000).
Infections et infestations
Fréquents: grippe, rhinopharyngite, infections des voies respiratoires supérieures, bronchite, sinusite, gastroentérite.
Affections du système immunitaire
Fréquents: éruption cutanée.
Occasionnels: urticaire.
Affections du système nerveux
Fréquents: vertiges, céphalées.
Affections vasculaires
Fréquents: hypertension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: toux.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées, vomissements.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: dorsalgies, arthralgies, myalgies, crampes musculaires, douleurs musculo-squelettiques.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: réactions au site d'injection (douleurs, rougeurs cutanées, hématomes), fatigue.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquents: contusions.
Evènements neurocognitifs
Des événements neurocognitifs sont survenus occasionnellement. Des événements neurocognitifs ont été rapportés chez 0,1% des patients traités par evolocumab et chez 0,3% des patients des groupes témoins lors des études contrôlées initiales. Pendant la période de contrôle ouverte de 1 an, leur fréquence a été de 0,6% pour l'evolocumab plus un traitement standard contre 0,2% pour le traitement standard seul.
Immunogénicité
Dans les études cliniques, 0,1% des patients (7 patients sur 4846) traités par au moins une dose de Repatha ont développé des anticorps liants (4 d’entre eux présentaient une positivité transitoire). Chez les patients dont le sérum a été testé positif aux anticorps liants, la présence d’anticorps neutralisants a également été évaluée et aucun des patients ne présentait d’anticorps neutralisants. Rien n’indique que la présence d’anticorps liants anti-evolocumab ait eu un impact sur le profil pharmacocinétique et la réponse clinique ou la sécurité de Repatha. Les conséquences à long terme d’un traitement par Repatha et de la formation concomitante d’anticorps liants sont inconnues. La mise en évidence de la formation d’anticorps dépend de la sensibilité et de la spécificité de l’essai. En outre, l’incidence de la positivité des anticorps observée dans un essai peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment les méthodes d’examen, la manipulation de l’échantillon, le moment du prélèvement de l’échantillon, les médicaments concomitants et la pathologie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l’incidence des anticorps dirigés contre Repatha avec l’incidence des anticorps dirigés contre d'autres médicaments peut induire en erreur.
Patients âgés
Bien qu'aucun problème de sécurité n'ait été observé chez des patients de plus de 75 ans, les données sont limitées dans cette tranche d'âge.
Parmi les 6026 patients inclus au total dans des essais cliniques avec Repatha, 1779 (30%) avaient ≥65 ans et 223 (4%) ≥75 ans. Globalement, aucune différence en termes de sécurité ou d'efficacité n'a été constatée entre ces patients et des patients plus jeunes.
Patients pédiatriques
Les données concernant l'administration de Repatha chez les patients pédiatriques sont limitées. Quatorze patients âgés de ≥12 à <18 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote ont été inclus dans des études cliniques. Aucune différence en matière de sécurité n'a été constatée entre les adolescents et les adultes atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote.
La sécurité et l'efficacité de Repatha n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote sévère. Aucune donnée n'est disponible.

Surdosage

Aucun effet indésirable n'a été observé dans les expérimentations animales à des expositions jusqu'à 300 fois supérieures à celles atteintes chez les patients traités par une dose de Repatha de 420 mg une fois par mois.
Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage de Repatha. En cas de surdosage, il convient d'instaurer un traitement symptomatique et si nécessaire, de mettre en place des mesures de soutien.

Propriétés/Effets

Code ATC: C10AX13
Groupe pharmacothérapeutique: autres médicaments modificateurs des lipides.
Mécanisme d'action
L'evolocumab se lie de manière sélective et avec une forte affinité à la PCSK9 et empêche la PCSK9 circulante de se lier au récepteur des lipoprotéines de basse densité (LDLR) situé à la surface des cellules hépatiques, empêchant ainsi la dégradation du LDLR induite par la PCSK9. L'augmentation des taux de LDLR hépatiques entraîne une diminution du taux sérique de LDL-cholestérol (LDL-C).
Effets pharmacodynamiques
Des essais cliniques ont montré que des taux élevés de cholestérol total (CT), de non-HDL-C, de LDL-C et d'apolipoprotéine B (ApoB), la principale composante protéique des LDL, favorisent l'artériosclérose chez l'être humain. De plus, des taux réduits de HDL-C sont associés au développement de l'artériosclérose. Des études épidémiologiques ont révélé qu'il existe un rapport direct entre les variations de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires et les taux de CT, de non-HDL-C, de LDL-C, d'ApoB et de lipoprotéines a (Lp(a)) et un rapport inversement proportionnel entre celles-ci et le taux de HDL-C. Comme le LDL, les lipoprotéines riches en triglycérides et enrichies en cholestérol, incluant les lipoprotéines de très basse densité (VLDL), les lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL) et les remnants, peuvent également favoriser l'artériosclérose. L'effet indépendant d'une hausse du HDL-C ou d'une baisse des triglycérides ou de la Lp(a) sur le risque de morbidité et mortalité cardiovasculaire n'a pas été étudié.
Efficacité clinique dans l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote sévère
L'hypercholestérolémie familiale hétérozygote sévère (HFHe) a été définie comme une hypercholestérolémie familiale (HF) cliniquement diagnostiquée avec un taux de LDL-C (lors d'un traitement concomitant par d'autres traitements hypolipémiants) ≥100 mg/dl (2,6 mmol/l) chez des patients présentant une cardiopathie coronarienne ou un risque équivalent, ou sinon un taux de LDL-C ≥130 mg/dl (3,4 mmol/l).
L'étude TAUSSIG est une étude d'extension multicentrique menée en ouvert, d'une durée de 5 ans, actuellement en cours, visant à évaluer la sécurité et l'efficacité à long terme de Repatha, en traitement adjuvant à d'autres traitements hypolipémiants, chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale sévère, notamment d'hypercholestérolémie familiale homozygote. Au total, 102 patients atteints d'hypercholestérolémie familiale sévère avec un taux initial moyen de LDL-C de 188,5 mg/dl (ET 63,3) et 96 patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote avec un taux initial moyen de LDL-C de 253,6 mg/dl (ET 122,5) ont été inclus dans l'étude TAUSSIG. Tous les patients de l'étude ont été initialement traités par Repatha 420 mg une fois par mois, à l'exception de ceux recevant une aphérèse lors de l'inclusion, qui ont commencé le traitement de l'étude avec Repatha 420 mg toutes les deux semaines. La fréquence d'administration chez les patients ne recevant pas d'aphérèse a pu être augmentée jusqu'à 420 mg toutes les deux semaines, en fonction de la réponse observée (taux de LDL-C et de PCSK9). L'utilisation à long terme de Repatha a montré un effet durable, prouvé par la réduction du taux de LDL-C chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale sévère (tableau 1).
Les modifications des autres paramètres lipidiques (CT, ApoB, non-HDL-C, CT/HDL-C et ApoB/ApoA1) ont également démontré l'effet durable de l'administration de Repatha chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale sévère.
Tableau 1: Effet de Repatha sur le taux de LDL-C chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale sévère – pourcentage moyen de variation entre l'inclusion et la semaine 36 de l'EEO

Population de patients
(N)

Semaine 12 de l'EEO
(n=16)

Semaine 24 de l'EEO
(n=8)

Semaine 36 de l'EEO
(n=5)

HF sévère
(N=102)

-47

-45

-48

Légende: EEO = étude d'extension en ouvert, N (n) = nombre de patients évaluables (N) et patients avec taux de LDL-C mesurés lors de visites spécialement prévues (n) pour l'ensemble de l'analyse intermédiaire des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale sévère.
Efficacité clinique dans l'hypercholestérolémie familiale homozygote
L'étude TESLA était une étude internationale, multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, d'une durée de 12 semaines, menée chez 49 patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) et âgés de 12 à 65 ans. Repatha 420 mg une fois par mois, en complément à d'autres traitements hypolipémiants (p. ex.: statines, chélateurs des acides biliaires), a diminué significativement les taux de LDL-C et d'ApoB à la semaine 12 par rapport au placebo (p<0,001) (tableau 2). Les modifications des autres paramètres lipidiques (CT, non-HDL-C, CT/HDL-C et ApoB/ApoA1) ont également démontré l'effet thérapeutique de l'administration de Repatha chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote.
Tableau 2: Effets du traitement par Repatha comparé au placebo chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) - pourcentage moyen de variation entre la valeur initiale et celle à la semaine 12 (%, IC à 95%)

Etude

Schéma posologique

LDL-C
(%)

Non-HDL-C
(%)

Apo B
(%)

CT
(%)

Lp(a)
(%)

VLDL-C
(%)

HDL-C
(%)

TG
(%)

Rapport
CT/HDL-C
%

Rapport
ApoB/ApoA1
%

TESLA
(HFHo)

420 mg 1×/mois
(N=33)

-32b
(-45, -19)

-30a
(-42, -18)

-23b
(-35, -11)

-27a
(-38, -16)

-12
(-25, 2)

-44
(-128, 40)

-0,1
(-9, 9)

0,3
(-15, -16)

-26a
(-38, -14)

-28a
(-39, -17)

Légende: HFHo = hypercholestérolémie familiale homozygote; a valeur p nominale <0,001 par rapport au placebo; bvaleur p <0,001 par rapport au placebo
Dans l'étude TAUSSIG, le traitement à long terme par Repatha a montré un effet thérapeutique durable, prouvé par la réduction du taux de LDL-C d'environ 20 à 30% chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote non traités par aphérèse et d'environ 15 à 25% chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote traités par aphérèse (tableau 3). Les modifications des autres paramètres lipidiques (CT, ApoB, non-HDL-C, CT/HDL-C et ApoB/ApoA1) ont également démontré l'effet durable du traitement à long terme par Repatha chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote. La baisse du taux de LDL-C et les modifications des autres paramètres lipidiques chez les patients adolescents (âgés de ≥12 à <18 ans) atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote sont comparables à celles observées dans la population globale des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote.
Tableau 3: Effet de Repatha sur le taux de LDL-C chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote – pourcentage moyen de variation entre la valeur initiale et celle à la semaine 36 de l'EEO

Population de patients
(N)

Semaine 12 de l'EEO

Semaine 24 de l'EEO

Semaine 36 de l'EEO

HFHo
(N=96)

-20
(N=70)

-23
(N=46)

-24
(N=30)

Pas d'aphérèse
(N=65)

-22
(N=46)

-24
(N=33)

-24
(N=27)

Aphérèse
(N=31)

-17
(N=24)

-20
(N=13)

-21
(N=3)

Légende: EEO = étude d'extension en ouvert, N (n) = nombre de patients évaluables (N) et patients avec taux de LDL-C mesurés lors de visites spécialement prévues (n) pour l'ensemble de l'analyse intermédiaire des patients atteints d'HFHo sévère.
Efficacité clinique chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire athérosclérotique (ASCVD)
L'étude LAPLACE-2 était une étude contrôlée multicentrique, randomisée et en double aveugle. Les patients ont tout d'abord reçu un traitement spécifique par statine en ouvert durant une phase de stabilisation des lipides de 4 semaines, avant d'être randomisés dans un groupe recevant des injections sous-cutanées soit de Repatha 140 mg toutes les 2 semaines, soit de Repatha 420 mg une fois par mois, soit de placebo pendant 12 semaines. L'étude a inclus 296 patients atteints d'ASCVD et ceux-ci ont reçu Repatha ou un placebo, en traitement adjuvant à des doses quotidiennes de 80 mg d'atorvastatine, de 40 mg de rosuvastatine ou de 40 mg de simvastatine. Ces patients présentaient un taux initial moyen de LDL-C de 108 mg/dl après le traitement par statine de 4 semaines.
Chez les patients atteints d'ASCVD traités par la dose maximale de statine, la différence entre Repatha et le placebo quant au pourcentage moyen de variation du taux de LDL-C entre la valeur initiale et celle à la semaine 12 était de -71% (IC à 95%: -81%, -61%; p<0,0001) pour la dose de 140 mg toutes les 2 semaines, et de -63% (IC à 95%: -76%, -50%; p<0,0001) pour la dose de 420 mg une fois par mois (voir tableau 4).
Tableau 4: Effet du traitement par Repatha comparé au placebo chez des patients atteints d'ASCVD traités par 80 mg d'atorvastatine, 40 mg de rosuvastatine ou 40 mg de simvastatine - pourcentage moyen de variation entre la valeur initiale et celle à la semaine 12 (%, IC à 95%)

Etude

Schéma posologique

LDL-C
(%)

Non-HDL-C
(%)

Apo B
(%)

Cholestérol total
(%)

LAPLACE-2
(combine les groupes rosuvastatine, simvastatine & atorvastatine)

140 mg
Q2S†
(n=105)

-71
(-81, -61)

-58
(-67, -49)

-55
(-62, -47)

-42
(-48, -36)

420 mg
1×/mois†
(n=105)

-63
(-76, -50)

-52
(-63, -41)

-49
(-58, -39)

-36
(-43, -28)

Légende: Q2S = toutes les 2 semaines
Supposition basée sur un modèle d'imputation multiple qui prend en compte l'observance du traitement.
† 140 mg toutes les 2 semaines ou 420 mg une fois par mois ont donné des réductions comparables du LDL-C
L'étude DESCARTES était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 52 semaines, qui a inclus 901 patients atteints d'ASCVD. Ces patients recevaient un traitement de fond hypolipémiant, défini par le protocole, par 80 mg d'atorvastatine par jour, avec ou sans 10 mg d'ézétimibe par jour. Après une phase de stabilisation avec le traitement de fond, les patients ont été randomisés pour recevoir en plus par voie sous-cutanée soit un placebo, soit Repatha 420 mg une fois par mois. Après stabilisation du traitement de fond, le taux initial moyen de LDL-C était de 105 mg/dl.
Chez ces patients atteints d'ASCVD traités à la dose maximale d'atorvastatine avec ou sans ézétimibe, la différence entre Repatha 420 mg par mois et le placebo quant au pourcentage moyen de variation du taux de LDL-C entre la valeur initiale et celle à la semaine 52 était de -54% (IC à 95%: -65%, -42%; p<0,0001) (voir tableau 5).
Tableau 5: Effet du traitement par Repatha comparé au placebo chez des patients atteints d'ASCVD traités par 80 mg d'atorvastatine avec ou sans 10 mg d'ézétimibe par jour - pourcentage moyen de variation entre la valeur initiale et celle à la semaine 52 (%, IC à 95%)

Etude

Schéma posologique

LDL-C
(%)

Non-HDL-C
(%)

Apo B
(%)

Cholestérol total
(%)

DESCARTES

420 mg
1×/m
(n=95)

-54
(-65, -42)

-44
(-56, -32)

-40
(-50, -30)

-31
(-39, -24)

Légende: 1×/m = 1 fois par mois
Supposition basée sur un modèle d'imputation multiple qui prend en compte l'observance du traitement.
Population pédiatrique
Il n'existe que des données limitées concernant l'utilisation de Repatha dans la population pédiatrique. Quatorze patients âgés de ≥12 à <18 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote ont été inclus dans des études cliniques. Globalement, aucune différence en matière de sécurité et d'efficacité n'a été constatée entre les patients adolescents et les patients adultes atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote.
Pour l'utilisation chez les enfants et les adolescents, voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi».
L'effet de Repatha sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a pas été établi à ce jour.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration sous-cutanée d'une dose unique de 140 mg ou de 420 mg de Repatha à des adultes sains, le pic médian de concentration sérique a été atteint en 3 à 7 jours et la biodisponibilité absolue estimée s'est élevée à 72%. L'administration de la dose de 140 mg a entraîné une Cmax moyenne (ET) de 18,6 (7,3) µg/ml et une ASCder moyenne (ET) de 188 (98,6) jours • µg/ml. L'administration de la dose de 420 mg a entraîné une Cmax moyenne (ET) de 59,0 (17,2) µg/ml et une ASCder moyenne (ET) de 924 (346) jours • µg/ml.
Distribution
Après administration intraveineuse d'une dose unique de 420 mg, le volume de distribution moyen (ET) à l'état d'équilibre a été estimé à 3,3 (0,5) l, ce qui suggère que la distribution tissulaire de l'evolocumab est limitée.
Métabolisme et élimination
L'evolocumab étant un anticorps IgG2 entièrement humain, sa clairance résulte vraisemblablement d'une liaison spécifique avec le ligand cible PCSK9 et de la formation de complexes avec celui-ci, ainsi que de processus typiques d'élimination des IgG dans le système réticulo-endothélial (SRE). Evolocumab serait (vraisemblablement) catabolisé par ces voies de dégradation en petits peptides et acides aminés.
Après administration intraveineuse d'une dose unique de 420 mg, la clairance systémique moyenne (ET) a été estimée à 12 (2) ml/h. La demi-vie efficace de l'evolocumab a été estimée entre 11 et 17 jours.
Une augmentation d'environ 20% de la clairance de l'evolocumab a été observée chez les patients traités conjointement par statines. Cette augmentation de la clairance est vraisemblablement induite en partie par les statines qui augmentent la concentration en PCSK9, ce qui n'a cependant pas eu d'impact négatif sur l'effet pharmacodynamique de l'evolocumab sur les lipides. Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont révélé aucune différence notable concernant la concentration sérique d'evolocumab chez les patients présentant une hypercholestérolémie (familiale ou non) et traités concomitamment par des statines.
Linéarité/non-linéarité
Dans des études cliniques avec administration sous-cutanée répétée sur 12 semaines, une augmentation de l'exposition approximativement proportionnelle à la dose a été observée à des doses comprises entre 140 mg et 420 mg. Une accumulation de l'ordre du double au triple environ a été observée pour les concentrations sériques résiduelles après administration de 140 mg toutes les deux semaines (Cmin [ET] 7,21 [6,6]) ou de 420 mg une fois par mois (Cmin [ET] 11,2 [10,8]). Les concentrations sériques résiduelles ont atteint l'état d'équilibre après 12 semaines de traitement.
Aucune modification des concentrations sériques liée à la durée de traitement n'a été observée sur une période de 124 semaines.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients insuffisants rénaux
La pharmacocinétique de l'evolocumab en cas d'insuffisance rénale n'a pas fait l'objet d'une étude pharmacocinétique spécifique. Une analyse pharmacocinétique de population des données intégrées issues des études cliniques sur Repatha n'a pas révélé de différence dans la pharmacocinétique de l'evolocumab entre les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée et les patients ne souffrant pas d'insuffisance rénale. Aucun ajustement posologique n'est donc vraisemblablement nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Repatha n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2).
Patients insuffisants hépatiques
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (score Child Pugh A ou B). L'administration sous-cutanée d'une dose unique de 140 mg de Repatha a été étudiée chez 8 patients présentant une insuffisance hépatique légère, 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée et 8 sujets sains. L'exposition à l'evolocumab chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée était environ 40 à 50% inférieure à celle observée chez les sujets sains. Cependant, les taux initiaux de PCSK9, ainsi que le degré et le délai de neutralisation de la PCSK9 étaient similaires chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée et chez les sujets sains. Cela a entraîné un délai de neutralisation et un degré de réduction absolue du LDL-C similaires. Repatha n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C).
Autres groupes particuliers de patients
Les analyses pharmacocinétiques de population suggèrent qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge, de l'origine ethnique ou du sexe. La pharmacocinétique de l'evolocumab a été influencée par le poids corporel, sans que cela n'ait toutefois d'effet notable sur la baisse du taux de LDL-C. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en fonction du poids corporel.

Données précliniques

Toxicité générale après administration répétée
Chez le hamster (jusqu'à 3 mois) et le macaque crabier (jusqu'à 6 mois), aucun effet indésirable n'est survenu à des expositions bien supérieures (46 et 300 fois) à celles atteintes chez des patients traités par 420 mg d'evolocumab une fois par mois. L'effet pharmacologique recherché de réduction des taux sériques de LDL-C et de cholestérol total a été observé dans ces études et a été réversible à l'arrêt du traitement.
En association avec la rosuvastatine pendant 3 mois, aucun effet indésirable n'a été observé chez le macaque crabier à des expositions bien supérieures (21 fois) à celles atteintes chez des patients traités par 420 mg d'evolocumab une fois par mois. Les réductions des taux sériques de LDL-C et de cholestérol total ont été plus prononcées que celles observées précédemment sous evolocumab seul et l'effet a été réversible à l'arrêt du traitement.
Mutagénicité et carcinogénicité
L'evolocumab n'a pas été cancérigène chez le hamster à des expositions bien supérieures (15 fois) à celles atteintes chez des patients traités par 420 mg d'evolocumab une fois par mois. Le potentiel mutagène de l'evolocumab n'a pas été étudié.
Toxicité de reproduction
Chez le hamster et le macaque crabier, aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles n'a été observé à des expositions bien supérieures (15 et 300 fois) à celles atteintes chez des patients traités par 420 mg d'evolocumab une fois par mois.
Chez le macaque crabier, aucun effet sur le développement embryo-fœtal ou post-natal (jusqu'à l'âge de 6 mois) n'a été observé lors du traitement des femelles gestantes, à des expositions bien supérieures (12 fois) à celles atteintes chez des patients traités par 420 mg d'evolocumab une fois par mois.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune étude de compatibilité n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
Ne pas congeler.
Une fois sorti du réfrigérateur, Repatha peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 25 °C) dans l'emballage d'origine et doit être utilisé dans le mois suivant.
Conserver dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de la lumière.
Tenir les médicaments hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Solution limpide à opalescente, incolore à jaunâtre et pratiquement sans particules.
Repatha 140 mg solution injectable en stylo prérempli
1 ml de solution dans un stylo prérempli à usage unique avec une seringue en verre de type I et une aiguille en acier inoxydable de calibre 27 G.
Le capuchon du stylo prérempli est en caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex).
Repatha 420 mg solution injectable en cartouche
3,5 ml de solution dans une cartouche à usage unique en polymère d’oléofine cyclique comportant un septum et un piston en élastomère (matériaux en contact avec le produit), et un capuchon en résine. La cartouche préremplie est munie d‘un dispositif télescopique à vis. L’ensemble de la cartouche est conditionné avec le dispositif d’administration. Le circuit du fluide à l’intérieur du dispositif d’administration est composé d’acier inoxydable et de chlorure de polyvinyle non-DEHP, avec une aiguille de calibre 29 G en acier inoxydable. Le dispositif d’administration contient des batteries d’oxyde d’argent et de zinc et est équipé d’une feuille autoadhésive composée de ruban de polyester et d’une colle acrylique. Le dispositif d’administration est conçu pour être utilisé uniquement avec la cartouche de 3,5 ml fournie.
Mode d’administration
Repatha doit être administré en injection sous-cutanée dans le ventre, la cuisse ou le bras. Les sites d'injection doivent être alternés et il faut éviter les régions où la peau est sensible, lésée, rouge ou indurée. Repatha ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire.
Repatha 140 mg solution injectable en stylo prérempli
La dose de 420 mg une fois par mois ou toutes les 2 semaines doit être administrée en utilisant successivement trois stylos préremplis dans un délai de 30 minutes.
Repatha 420 mg solution injectable en cartouche
La dose de 420 mg une fois par mois ou toutes les 2 semaines doit être administrée en utilisant une cartouche avec la mini pompe automatique.
Repatha est conçu pour l’auto-administration par le patient.
Repatha doit être administré uniquement par des personnes qui y sont formées.
A usage unique.
La solution Repatha doit être contrôlée visuellement avant son administration. Ne pas injecter la solution si celle-ci a une coloration anormale ou contient des grumeaux, des flocons ou des particules colorées. Afin d’éviter des troubles au site d’injection, il convient de laisser le médicament atteindre la température ambiante (sans dépasser 25 °C) avant de procéder à l’injection. Injecter tout le contenu. Le stylo prérempli et la cartouche avec la mini pompe automatique sont conçus pour délivrer toute la dose fixée.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.

Numéro d’autorisation

65622, 66496 (Swissmedic).

Présentation

Repatha: boîte de 1 ou 2 stylos préremplis à usage unique (B).
Repatha: boîte de 1 cartouche et d’une mini pompe automatique à usage à usage unique (B).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation

Amgen Switzerland AG, 6301 Zoug.

Mise à jour de l’information

Août 2017.
Version#070317

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