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Information professionnelle sur Lercanidipin-Mepha Teva Lactab®:Mepha Pharma AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: Lercanidipini hydrochloridum.
Excipients:
Lercanidipin-Mepha Teva 10 mg: lactosum monohydricum, color.: tartrazine (E 102), excipiens pro compresso obducto.
Lercanidipin-Mepha Teva 20 mg: lactosum monohydricum, color.: rouge allura AC (E 129), indigotine (E 132), excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Lactab ronds, biconvexes, avec une rainure de fractionnement unilatérale.
Lercanidipin-Mepha Teva existe en deux dosages:
Un Lactab jaune contient 10 mg de chlorhydrate de lercanidipine (correspondant à 9,4 mg de lercanidipine).
Un Lactab rose contient 20 mg de chlorhydrate de lercanidipine (correspondant à 18,8 mg de lercanidipine).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle légère à modérée.

Posologie/Mode d’emploi

La dose orale recommandée est de 10 mg une fois par jour et doit être prise de préférence le matin. En fonction de la réponse du patient, cette dose peut être augmentée à 20 mg.
L'augmentation de la posologie devrait avoir lieu après 2 semaines de traitement, l'effet hypotenseur maximal n'étant atteint qu'après ce délai.
Chez certains patients, lorsque la tension artérielle ne peut être contrôlée avec un seul hypotenseur, l'administration concomitante de Lercanidipin-Mepha Teva peut s'avérer utile lors d'un traitement par un bêta-bloquant (aténolol), un diurétique (hydrochlorothiazide) ou un inhibiteur de l'ECA (captopril ou énalapril).
Comme la courbe dose-effet s'élève de manière abrupte pour atteindre un plateau avec des doses de 20–30 mg, il est peu probable que des posologies plus élevées conduisent à une augmentation de l'effet; par contre, les effets secondaires pourront être renforcés.
Instructions spéciales pour la posologie
Administration chez les patients âgés
Bien que les données pharmacocinétiques et l'expérience clinique laissent conclure qu'une adaptation posologique n'est pas nécessaire, une prudence particulière est recommandée au début du traitement chez les personnes âgées en raison d'une éventuelle plus forte baisse de tension.
Administration chez l'enfant
Comme aucune expérience clinique n'est disponible chez les patients de moins de 18 ans, l'administration est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Administration lors de troubles rénaux ou hépatiques
Lors de troubles rénaux ou hépatiques légers à modérés, une prudence particulière est recommandée au début du traitement. Bien que ces groupes de patients semblent supporter le schéma posologique usuel, la prudence s'impose lors de l'augmentation de la dose journalière à 20 mg.
Lercanidipin-Mepha Teva ne doit pas être administré lors de troubles hépatiques graves, car aucune expérience clinique sur ces cas n'est disponible. Lors de troubles rénaux sévères (patients sous dialyse avec une clairance de la créatinine <10 ml/min), une augmentation de 70% de l'exposition à l'énantiomère actif a été observée. Par conséquent, Lercanidipin-Mepha Teva ne doit pas être administré à de tels patients.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif la lercanidipine, à d'autres dihydropyridines ou à l'un des autres constituants du médicament.
Grossesse et allaitement.
Femmes en âge de procréer, en l'absence de mesure anticonceptionnelle sûre.
Obstacle à l'éjection du ventricule gauche.
Insuffisance cardiaque congestive non traitée.
Angor instable.
Troubles rénaux et hépatiques graves.
Dans le mois suivant un infarctus du myocarde.
Prise simultanée de:
·inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir, érythromycine, troléandomycine).
·ciclosporine.
·jus de pamplemousse.
Enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Mises en garde et précautions

Une prudence particulière est recommandée lors de syndrome du noeud sinusal (lorsqu'un pacemaker n'a pas été installé). Bien qu'aucune atteinte de la fonction ventriculaire n'ait été constatée lors d'études hémodynamiques contrôlées, la prudence est également recommandée chez les patients avec trouble ventriculaire gauche. Certains indices signalent une augmentation du risque cardio-vasculaire chez les patients présentant une maladie cardiaque ischémique lors de l'administration de certains antagonistes calciques de type dihydropyridines à courte durée d'action. Bien que Lercanidipin-Mepha Teva possède une longue durée d'action, la prudence est recommandée chez ces patients.
Administration lors de troubles rénaux ou hépatiques
Lors de troubles rénaux ou hépatiques légers à modérés, une prudence particulière est recommandée au début du traitement. Bien que ces groupes de patients semblent supporter le schéma posologique usuel, la prudence s'impose lors de l'augmentation de la dose journalière à 20 mg.
Lercanidipin-Mepha Teva ne doit pas être administré lors de trouble hépatique grave, car aucune expérience clinique sur ces cas n'est disponible. Lors de troubles rénaux sévères (patients sous dialyse avec une clairance de la créatinine <10 ml/min), une augmentation de 70% de l'exposition à l'énantiomère actif a été observée. Par conséquent, Lercanidipin-Mepha Teva ne doit pas être administré à de tels patients.
Eviter la consommation d'alcool, car ce dernier peut renforcer l'effet des médicaments vasodilatateurs et hypotenseurs.
Les inducteurs du CYP3A4 tels que les anticonvulsivants (par ex. phénytoïne, carbamazépine) et la rifampicine peuvent abaisser le taux plasmatique de lercanidipine. En conséquence, l'efficacité de Lercanidipin-Mepha Teva peut être plus faible que prévu.
Un Lactab contient 30 mg ou 60 mg de lactose (Lercanidipin-Mepha Teva 10 mg ou Lercanidipin-Mepha Teva 20 mg). C'est pourquoi le médicament ne doit pas être administré en cas de déficit en lactase, de galactosémie ou de malabsorption du glucose et du galactose.
Lercanidipin-Mepha Teva contient les colorants azoïques tartrazine (E 102) et rouge allura AC (E 129). Chez les patients présentant une hypersensibilité aux colorants azoïques, à l'acide acétylsalicylique et à d'autres inhibiteurs des prostaglandines, Lercanidipin-Mepha Teva doit être utilisé avec précaution.

Interactions

On sait que la lercanidipine est métabolisée par les enzymes du CYP3A4. Par conséquent, l'administration simultanée d'inhibiteurs ou d'inducteurs du CYP3A4 peut influencer le métabolisme et l'élimination de la lercanidipine.
La prise simultanée de Lercanidipin-Mepha Teva et d'inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir, érythromycine et troléandomycine) est contre-indiquée.
Une étude d'interaction avec un inhibiteur puissant du CYP3A4, le kétoconazole, a montré une augmentation considérable du taux plasmatique de lercanidipine (augmentation de l'AUC de 15 fois ainsi qu'augmentation de la Cmax de l'eutomère S-lercanidipine de 8 fois).
La ciclosporine et la lercanidipine ne doivent pas être administrées simultanément.
L'administration concomitante de lercanidipine et de ciclosporine a entraîné une élévation des taux plasmatiques des deux principes actifs. Une étude sur des sujets jeunes et sains a montré que les taux plasmatiques de lercanidipine restent inchangés lorsque la ciclosporine est administrée 3 heures après la prise de lercanidipine, alors que l'AUC de la ciclosporine augmente de 27%. L'administration simultanée de lercanidipine et de ciclosporine a toutefois conduit à une élévation du taux plasmatique de lercanidipine de 3 fois et à une augmentation de l'AUC de la ciclosporine de 21%.
La lercanidipine ne doit pas être prise avec du jus de pamplemousse.
Comme d'autres dihydropyridines, la lercanidipine est sensible à l'inhibition du métabolisme par le jus de pamplemousse qui résulte en une augmentation de sa disponibilité systémique et de son effet hypotenseur.
Après administration orale de 20 mg en association au midazolam chez des volontaires âgés, l'absorption de la lercanidipine augmente de 40% environ alors que sa vitesse de résorption diminue (tmax passant de 1,75 h à 3 h). Les concentrations de midazolam restent inchangées.
La prudence est recommandée lorsque Lercanidipin-Mepha Teva est prescrit simultanément à d'autres substrats du CYP3A4 tels que la terfénadine, l'astémizole et les antiarythmiques de classe III, comme l'amiodarone et la quinidine.
La prudence est de rigueur lors de l'administration simultanée de Lercanidipin-Mepha Teva et d'inducteurs du CYP3A4 comme les anticonvulsivants (par ex. la phénytoïne, la carbamazépine) et la rifampicine, car l'effet hypotenseur de Lercanidipin-Mepha Teva peut être diminué; la tension artérielle devrait être contrôlée plus fréquemment que d'habitude.
Lors de l'administration simultanée de lercanidipine et de métoprolol, un bêta-bloquant principalement éliminé par voie hépatique, la biodisponibilité du métoprolol est restée inchangée alors que celle de la lercanidipine a diminué de 50%. Cet effet doit vraisemblablement être attribué à une diminution du flux sanguin hépatique par le bêta-bloquant et peut donc également se produire avec d'autres principes actifs de cette classe. Par conséquent, l'administration concomitante de lercanidipine et d'inhibiteurs des récepteurs bêta-adrénergiques est sûre, une adaptation de la posologie peut toutefois être nécessaire.
Lors d'une étude d'interaction avec la fluoxétine (un inhibiteur du CYP2D6 et du CYP3A4) effectuée chez des sujets âgés de 65 ± 7 ans (moyenne ± déviation standard) aucune modification cliniquement significative de la pharmacocinétique de la lercanidipine n'a été mise en évidence.
L'administration simultanée d'une dose quotidienne de 800 mg de cimétidine n'entraîne aucune modification significative du taux plasmatique de lercanidipine. A doses plus élevées, la prudence est cependant de rigueur car la biodisponibilité et l'effet hypotenseur de la lercanidipine peuvent être renforcés.
L'administration simultanée de 20 mg de lercanidipine chez des patients sous traitement chronique par la bêta-méthyldigoxine n'a mis en évidence aucun signe d'interaction pharmacocinétique. Lors d'un traitement par digoxine instauré après l'administration de 20 mg de lercanidipine chez des sujets sains, une augmentation moyenne de la Cmax de la digoxine de 33% a été observée, alors que l'AUC et la clairance rénale n'étaient pas significativement changées. Lors d'un traitement concomitant par digoxine, les patients doivent être soigneusement observés à la recherche de signes d'une intoxication à la digoxine.
L'administration répétée d'une dose de 20 mg de lercanidipine conjointement à 40 mg de simvastatine n'entraîne aucune variation significative de l'AUC de la lercanidipine, alors que l'AUC de la simvastatine augmente de 56% et celle de ses métabolites actifs bêta-hydroxyacides de 28%. Une signification clinique de ces modifications est peu vraisemblable. Lorsque la lercanidipine est administrée le matin et la simvastatine le soir (comme prévu pour ce genre de médicaments), aucune interaction n'est escomptée. Comme l'interaction avec la simvastatine, un substrat très sensible du CYP3A4, n'est pas significative en soi et n'a pas de pertinence clinique, aucune interaction avec des substrats moins sensibles, comme par ex. les autres statines, n'est attendue.
La pharmacocinétique de la warfarine et de l'acénocoumarol reste inchangée lors de l'administration simultanée de 20 mg de lercanidipine à des sujets sains.
La lercanidipine a été administrée en toute sécurité conjointement à des diurétiques et des inhibiteurs de l'ECA.
Eviter la consommation d'alcool, car ce dernier peut augmenter l'effet des médicaments vasodilatateurs et hypotenseurs.

Grossesse/Allaitement

Les données disponibles sur la lercanidipine ne donnent aucune indication sur des effets tératogènes chez le rat et le lapin; la capacité de reproduction du rat n'a pas été modifiée. Comme aucune expérience clinique sur l'administration de lercanidipine durant la grossesse et l'allaitement n'est encore disponible et que d'autres dihydropyridines ont montré un effet tératogène en expérimentation animale, Lercanidipin-Mepha Teva ne doit pas être prescrit durant la grossesse et ne peut être utilisé chez les femmes en âge de procréer qu'en présence d'une contraception sûre.
En raison de sa lipophilie élevée, la lercanidipine est susceptible de passer dans le lait maternel. Par conséquent, son administration durant l'allaitement est contre-indiquée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison de l'apparition possible d'effets secondaires tels que vertige, faiblesse, fatigue et rarement somnolence, l'aptitude à la conduite et à l'utilisation d'outils et de machine peut être perturbée. Ceci est particulièrement valable au début du traitement, lors d'une augmentation de la posologie et d'un changement de médicament, ainsi qu'en association avec l'alcool.

Effets indésirables

Des effets secondaires se sont manifestés chez 1,8% des patients environ. Dans la liste suivante, les effets indésirables sont présentés par classe d'organe.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
La lercanidipine ne semble pas avoir d'effet négatif sur la glycémie ou le taux sérique de lipide.
Affections psychiatriques
Rare: somnolence.
Affections du système nerveux
Occasionnel: maux de tête, vertige.
Affections cardio-vasculaires
Occasionnel: flush, tachycardie, palpitation.
Rare: hypotension, angine de poitrine.
Certaines dihydropyridines peuvent rarement provoquer des douleurs précordiales et une angine de poitrine; lors d'angine de poitrine préexistante, une augmentation de la fréquence, de la durée et de la gravité des crises peut être observée très rarement. Dans des cas isolés, un infarctus du myocarde peut survenir.
Affections gastro-intestinales
Rare: nausée, dyspepsie, diarrhées, douleurs abdominales, vomissements.
Rare: hypertrophie gingivale.
Affections hépatobiliaires
Très rare: élévation réversible du taux sérique des transaminases hépatiques.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rare: rash.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Rare: myalgie.
Affections du rein et des voies urinaires
Rare: polyurie.
Très rare: mictions plus fréquentes.
Troubles généraux
Occasionnel: oedème périphérique.
Rare: asthénie, fatigue.
Très rare: douleurs dans la poitrine.

Surdosage

Après l'introduction sur le marché, deux cas de surdosage ont été rapportés (150 mg et 280 mg de lercanidipine pris dans le cadre d'une tentative de suicide). Le premier patient a développé une somnolence et a été traité par un lavage gastrique. Le second patient a présenté un choc cardiogène avec ischémie myocardique grave et défaillance rénale légère; il a été traité par des doses élevées de catécholamines, du furosémide, des digitaliques et des succédanés du plasma. Dans les deux cas, les patients se sont rétablis sans séquelles.
Comme avec d'autres dihydropyridines, un surdosage pourrait provoquer une vasodilatation périphérique excessive avec hypotension marquée et tachycardie réflexe. Lors d'hypotension sévère, de bradycardie et de perte de la conscience, un soutien du système cardio-vasculaire pourrait s'avérer utile, par le biais d'une administration intraveineuse d'atropine en cas de bradycardie.
Etant donné que l'effet pharmacologique de la lercanidipine est de longue durée, l'état cardio-vasculaire des patients concernés doit être surveillé durant 24 heures au minimum. Aucune information n'est disponible sur l'utilité thérapeutique d'une dialyse. Le médicament étant fortement lipophile, les taux plasmatiques ne donnent très probablement aucun renseignement sur la durée de la période de risque et une dialyse sera vraisemblablement inefficace.

Propriétés/Effets

Code ATC: C08CA13
Inhibiteur sélectif des canaux calciques avec effet prédominant sur les vaisseaux.
Mécanisme d'action
La lercanidipine est un antagoniste calcique du groupe des dihydropyridines. Elle inhibe le flux entrant transmembranaire de calcium au niveau du muscle cardiaque et de la musculature lisse. Le mécanisme de l'effet antihypertenseur est attribué à un effet relaxant direct sur la musculature vasculaire lisse, grâce auquel la résistance périphérique est abaissée globalement.
Pharmacodynamie
Bien que sa demi-vie plasmatique pharmacocinétique soit courte, la lercanidipine présente un effet antihypertenseur prolongé en raison de son coefficient de partage membranaire élevé. Par sa sélectivité vasculaire élevée, elle n'a pas d'effet inotrope négatif. Comme la vasodilatation induite par la lercanidipine survient graduellement, une hypotension aiguë avec tachycardie réflexe n'a été observée que dans de rares cas chez les patients hypertendus.
Comme chez les autres 1,4-dihydropyridines asymétriques, l'effet antihypertenseur est dû principalement à l'énantiomère (S).
Efficacité clinique
En plus des études cliniques effectuées pour soutenir les indications thérapeutiques, une autre petite étude non contrôlée mais randomisée a été menée chez des patients avec hypertension sévère (pression diastolique moyenne ± déviation standard 114,5 ± 3,7 mmHg). La pression sanguine s'est normalisée (DBP ≤90 mmHg à la fin d'un traitement de 60 jours) chez 40% des 25 patients traités avec 20 mg de lercanidipine une fois par jour, et chez 56% des 25 patients traités par 10 mg de lercanidipine deux fois par jour. Dans une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée contre placebo, menée chez des patients avec hypertension systolique isolée, la lercanidipine a entraîné un abaissement de la pression sanguine systolique moyenne de 172,6 ± 5,6 mmHg à 140,2 ± 8,7 mmHg.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale de 10 ou 20 mg, la lercanidipine est totalement absorbée et les pics plasmatiques atteignent 3,30 ± 2,09 ng/ml ou 7,66 ± 5,90 ng/ml, 1,5–3 heures environ après l'administration. La relation entre les taux plasmatiques de lercanidipine et la dose administrée ne montre aucune linéarité directe (la cinétique n'est pas linéaire). Après administration de 10, 20 ou 40 mg, des pics plasmatiques dans un rapport 1:3:8 et des valeurs d'AUC dans un rapport 1:4:18 ont été observés, indiquant une saturation progressive du métabolisme de premier passage. Par conséquent, la disponibilité augmente avec la dose.
Le profil des taux plasmatiques des deux énantiomères de la lercanidipine sont semblables: le délai pour atteindre les pics plasmatiques et le temps de demi-vie d'élimination sont identiques pour les deux énantiomères, les pics plasmatiques et les AUC sont en moyenne 1,2 fois plus élevés pour l'énantiomère (S). In vivo, une interconversion des énantiomères n'a pas été observée.
En raison de l'effet de premier passage important, la biodisponibilité absolue de la lercanidipine prise simultanément à un repas est de 10% environ. Chez des sujets sains à jeun, la biodisponibilité est réduite à un tiers de cette valeur.
La disponibilité orale de la lercanidipine augmente de 4 fois lorsqu'elle est prise dans les 2 heures suivant un repas riche en graisse. L'expérience montre cependant que le moment de la prise par rapport au petit-déjeuner n'influence pas l'efficacité ni la sécurité d'emploi du médicament.
Distribution
La distribution du principe actif du plasma dans les tissus et les organes est rapide et marquée.
La liaison aux protéines sériques est supérieure à 98%. Comme le taux de protéines plasmatiques est abaissé en cas de troubles rénaux ou hépatiques graves, la fraction libre du médicament peut augmenter chez ces patients.
Métabolisme
La lercanidipine est largement métabolisée par le CYP3A4. On ne retrouve pas de principe actif inchangé dans l'urine ou les selles. La lercanidipine est principalement métabolisée en métabolites inactifs et environ 50% de la dose sont éliminés dans l'urine.
Des essais in vitro sur microsomes hépatiques humains ont montré que la lercanidipine inhibe le CYP3A4 et le CYP2D6 à différents degrés lorsque les concentrations correspondent à 160 fois ou 40 fois la concentration du pic plasmatique obtenu après une dose de 20 mg.
En outre, des études d'interaction chez l'homme ont montré que la lercanidipine n'influence pas le taux plasmatique du midazolam, un substrat typique du CYP3A4, ni celui du métoprolol, un substrat typique du CYP2D6. Par conséquent, une inhibition de la biotransformation des médicaments métabolisés par le CYP3A4 et le CYP2D6 n'est pas escomptée après des doses thérapeutiques de Lercanidipin-Mepha Teva.
Elimination
L'élimination a lieu principalement par biotransformation.
La demi-vie d'élimination terminale moyenne est de 8–10 heures; en raison de la forte liaison à la membrane lipidique, l'efficacité thérapeutique dure 24 heures. Aucune accumulation n'a été observée après administration répétée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Les propriétés pharmacocinétiques de la lercanidipine chez les patients âgés et lors de troubles rénaux ou hépatiques légers à modérés étaient comparables à celles trouvées d'ordinaire dans les populations de patients. Lors de troubles rénaux sévères ou en cas de dialyse, les taux plasmatiques augmentent (de 70% environ). Lors de troubles hépatiques modérés à sévères, la biodisponibilité systémique est probablement augmentée, car la lercanidipine est métabolisée dans le foie.

Données précliniques

Des études pharmacologiques de sécurité chez l'animal à doses antihypertensives n'ont montré aucun effet sur le système nerveux autonome, le SNC et la fonction gastro-intestinale.
Les effets significatifs observés lors d'études au long cours chez le rat et le chien étaient directement ou indirectement en rapport avec les effets connus des doses élevées d'antagonistes calciques et s'expriment principalement par une activité pharmacodynamique plus élevée.
La lercanidipine ne s'est pas montrée mutagène et aucun signe de potentiel carcinogène n'a été mis en évidence.
La fertilité et la capacité générale de reproduction chez le rat ne sont pas influencées par un traitement par la lercanidipine.
Aucun signe d'effets tératogènes n'a été observé chez le rat et le lapin. Toutefois la lercanidipine à doses élevées a conduit chez le rat à des pertes pré- et post- implantation ainsi qu'à un retard du développement foetal.
L'administration de doses élevées de chlorhydrate de lercanidipine (12 mg/kg/jour) durant le travail a conduit à une dystocie.
La distribution de la lercanidipine et/ou de ses métabolites chez des animaux gravides et son passage dans le lait maternel n'ont pas été étudiés.
Les métabolites n'ont pas fait l'objet d'études de toxicité propres.

Remarques particulières

Stabilité
Lercanidipin-Mepha Teva ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et conserver dans l'emballage original. Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

65603 (Swissmedic).

Présentation

Lercanidipin-Mepha Teva Lactab 10 mg: EO 28 et EO 98. (B)
Lercanidipin-Mepha Teva Lactab 20 mg: EO 28 et EO 98. (B)

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Juillet 2004.
Numéro de version interne: 2.1

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