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Information professionnelle sur Xigduo® XR:AstraZeneca AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs: dapagliflozine, metformine à libération retardée (XR).
Excipients: lactose, Excipiens pro compresso obducto. Xigduo XR 5 mg/500 mg contient en plus le colorant E110.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés:
5 mg de dapagliflozine sous forme de dapagliflozine propanediol monohydraté et 500 mg de chlorhydrate de metformine (XR).
5 mg de dapagliflozine sous forme de dapagliflozine propanediol monohydraté et 1000 mg de chlorhydrate de metformine (XR).
10 mg de dapagliflozine sous forme de dapagliflozine propanediol monohydraté et 500 mg de chlorhydrate de metformine (XR).
10 mg de dapagliflozine sous forme de dapagliflozine propanediol monohydraté et 1000 mg de chlorhydrate de metformine (XR).

Indications/Possibilités d’emploi

Xigduo XR est indiqué chez les patients adultes atteints de diabète de type 2, en complément d'un régime alimentaire et de l'exercice physique, pour améliorer le contrôle de la glycémie,
·lorsque la metformine seule ne suffit pas à un contrôle satisfaisant de la glycémie,
·lorsque les patients sont déjà traités par l'association dapagliflozine et metformine sous la forme de comprimés séparés,
·en association avec un inhibiteur de la DPP4 ou l'insuline, lorsque la metformine associée à un inhibiteur de la DPP4 ou la metformine associée à l'insuline ne permettent pas un contrôle suffisant de la glycémie.

Posologie/Mode d’emploi

La posologie de Xigduo XR se détermine individuellement en fonction du régime thérapeutique en cours ainsi que de l'efficacité et de la tolérance au traitement.
En principe, Xigduo XR est pris une fois par jour, avec le repas du soir. Les comprimés doivent être avalés entiers et ne doivent être ni broyés ni divisés.
La dose maximale de Xigduo XR est de 10 mg de dapagliflozine/2000 mg de metformine XR dans une formulation à libération retardée; dans ce cas, la prise est de 2 comprimés de Xigduo XR 5 mg/1000 mg 1× par jour.
Chez les patients atteints de diabète de type 2, les modifications de traitement doivent toujours se faire avec prudence et sous surveillance adéquate. Ceci s'applique également lors du passage des comprimés de metformine à libération rapide à des comprimés à libération retardée, p.ex. Xigduo XR.
Occasionnellement, les composants non actifs de Xigduo XR sont éliminés dans les selles sous forme de masse gonflée souple dont l'aspect ressemble à celui du comprimé original.
Recommandations posologiques
Patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule
Chez les patients contrôlés de manière insuffisante par la metformine seule, la dose initiale habituelle de Xigduo XR est de 5 mg de dapagliflozine 1× par jour, plus la dose journalière habituelle de metformine ou la dose qui en est la plus proche. Chez les patients qui supportent Xigduo XR à la dose de 5 mg de dapagliflozine et qui ont besoin d'un contrôle glycémique plus intense, la dose de dapagliflozine dans Xigduo XR peut passer à 10 mg 1× par jour.
Patients passant d'une association dapagliflozine-metformine à Xigduo XR
Chez les patients qui passent d'une association dapagliflozine-metformine à Xigduo XR, il convient d'administrer la même dose de dapagliflozine et la dose journalière habituelle de metformine ou la dose de metformine qui en est la plus proche sous forme de la préparation combinée Xigduo XR. Chez les patients qui supportent Xigduo XR à la dose de 5 mg de dapagliflozine et qui ont besoin d'un contrôle glycémique plus intense, la dose de dapagliflozine dans Xigduo XR peut être augmentée à 10 mg 1× par jour. Les patients qui reçoivent 5 mg de dapagliflozine et 2000 mg de metformine ne peuvent pas passer à Xigduo XR si ces posologies doivent être maintenues.
Patients insuffisamment contrôlés par un inhibiteur de la DPP4 et la metformine
La dose initiale habituelle de Xigduo XR est de 5 mg de dapagliflozine 1× par jour, plus la dose journalière habituelle de metformine ou la dose de metformine qui en est la plus proche. La dose de l'inhibiteur du DPP4 administrée jusque-là doit être maintenue. Chez les patients qui supportent Xigduo XR à la dose de 5 mg de dapagliflozine et qui ont besoin d'un contrôle glycémique plus intense, la dose de dapagliflozine dans Xigduo XR peut être augmentée à 10 mg 1× par jour.
Patients insuffisamment contrôlés par l'insuline et la metformine
La dose initiale habituelle de Xigduo XR est de 5 mg de dapagliflozine 1× par jour, plus la dose journalière habituelle de metformine ou la dose de metformine qui en est la plus proche. Il est recommandé de diminuer initialement la dose d'insuline pour réduire le risque d'hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Chez les patients qui supportent Xigduo XR à la dose de 5 mg de dapagliflozine et qui ont besoin d'un contrôle glycémique plus intense, la dose de dapagliflozine dans Xigduo XR peut être augmentée à 10 mg 1× par jour.
Groupes de patients particuliers
Patients atteints d'insuffisance rénale
Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <60 ml/min) (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère.
Patients atteints d'insuffisance hépatique
Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique. L'utilisation de metformine chez des patients atteints d'insuffisance hépatique a été associée dans quelques cas à une acidose lactique (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La tolérance et l'efficacité de Xigduo XR n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents. Par conséquent, Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
Patients âgés
La metformine étant éliminée par voie rénale et les patients âgés ayant tendance à souffrir d'une diminution de la fonction rénale, Xigduo XR doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Le risque de déplétion volémique sous dapagliflozine doit également être pris en compte (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). L'expérience thérapeutique avec la dapagliflozine est limitée chez les patients âgés de 75 ans et plus.

Contre-indications

Xigduo XR est contre-indiqué chez les patients en cas de:
·Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients de ce médicament;
·Acidose métabolique aiguë ou chronique, y compris acidocétose diabétique, avec ou sans coma;
·Insuffisance rénale modérée et sévère (clairance de la créatinine <60 ml/min) (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»);
·État clinique aigu susceptible d'altérer la fonction rénale tel que: déshydratation, infection sévère, choc;
·Administration intravasculaire de produits de contraste iodés (voir «Mises en garde et précautions»);
·Maladie aiguë ou chronique pouvant provoquer une hypoxie tissulaire telle que: insuffisance cardiaque ou respiratoire, infarctus du myocarde survenu récemment, choc;
·Insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»);
·Intoxication éthylique aiguë, alcoolisme.

Mises en garde et précautions

Généralités
Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique.
Acidose lactique
L'acidose lactique est une complication métabolique très rare mais sérieuse (mortalité élevée en l'absence d'un traitement immédiat) qui peut survenir lors d'une accumulation de metformine, l'un des composants de Xigduo XR. Les cas d'acidose lactique rapportés chez des patients sous metformine concernaient surtout des patients diabétiques de type 2 présentant une insuffisance rénale significative. L'incidence d'acidose lactique peut et doit être réduite par l'évaluation des autres facteurs de risque tels qu'un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé, une consommation excessive d'alcool, une insuffisance hépatique et tout état associé à une hypoxie.
Diagnostic: l'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales et une hypothermie suivie d'un coma. Les analyses de laboratoire révèlent un pH sanguin réduit, un taux plasmatique de lactate supérieur à 5 mmol/l, un trou anionique augmenté et une valeur accrue du quotient lactates/pyruvates. En cas de suspicion d'acidose métabolique, le traitement doit être arrêté et le patient hospitalisé immédiatement (voir «Surdosage»). Les symptômes précurseurs sont peu spécifiques; ils peuvent inclure des crampes musculaires accompagnées de symptômes gastro-intestinaux, de douleurs abdominales, d'une fréquence respiratoire accrue et d'une grande faiblesse. Ces symptômes doivent être pris au sérieux par le médecin traitant. De plus, le médecin doit informer les patients des signes possibles d'une acidose lactique.
Acidocétose
Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des cas sévères d’acidocétose diabétique (ACD), certains pouvant engager le pronostic vital, ont été rapportés chez des patients atteints de diabète de type 1 et de type 2 et traités par Xigduo XR et d’autres inhibiteurs du SGLT2. Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1.
Chez les patients présentant sous Xigduo XR des symptômes tels que nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif intense, difficultés respiratoires, épuisement et confusion, il faut immédiatement rechercher une acidocétose, même si la glycémie est inférieure à 14 mmol/l (250 mg/dl). Lorsqu’une acidocétose est suspectée, il convient d’envisager un arrêt du traitement par Xigduo XR ou une interruption temporaire jusqu’à la clarification finale de la situation.
Les facteurs prédisposant à l’ACD incluent une faible réserve de cellules bêta fonctionnelles suite à des maladies du pancréas (p.ex. diabète de type 1, antécédent de pancréatite ou d’intervention chirurgicale sur le pancréas), une réduction de la dose d’insuline, une alimentation pauvre en hydrates de carbone, une absorption réduite de calories ou un besoin accru en insuline en raison d’infections, de maladies, d’intervention chirurgicale ou de consommation excessive d’alcool. Xigduo XR doit être utilisé avec prudence chez ces patients.
Modification de l'état clinique chez les patients dont le diabète de type 2 était contrôlé auparavant
Xigduo XR contenant de la metformine, il faut rechercher immédiatement des signes d'acidocétose ou d'acidose lactique chez les patients diabétiques de type 2 précédemment bien contrôlés sous Xigduo XR qui développent des valeurs de laboratoire anormales ou des symptômes cliniques (en particulier des symptômes vagues et peu spécifiques). Les investigations doivent inclure les taux sériques d'électrolytes et des corps cétoniques, la glycémie et – si indiqué – le pH sanguin et les taux de lactates et de pyruvates. En présence d'une acidose de quelque forme que ce soit, il faut arrêter immédiatement l'administration de Xigduo XR et initier d'autres mesures médicales appropriées.
Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale
Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (ClCr <60 ml/min) ou lors d'insuffisance rénale terminale.
La metformine est éliminée par voie rénale; le risque d'accumulation de metformine et d'acidose lactique augmente avec une insuffisance rénale croissante (voir paragraphe ci-dessus). C'est pourquoi Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (ClCr <60 ml/min).
Un suivi de la fonction rénale est recommandé comme suit:
·Avant l'initiation du traitement et ensuite au moins une fois par an.
·Avant l'initiation de traitements concomitants pouvant affecter la fonction rénale et périodiquement après.
·Pour une fonction rénale proche d'une insuffisance rénale modérée, au moins 2 à 4 fois par an. Le traitement par Xigduo XR devra être interrompu si la fonction rénale s'abaisse au-dessous d'une ClCr de 60 ml/min.
Interventions chirurgicales
Xigduo XR contenant de la metformine, le traitement doit être suspendu 48 heures avant une intervention chirurgicale élective avec anesthésie générale, spinale ou épidurale. L'administration de Xigduo XR ne doit normalement pas être reprise avant 48 heures après l'intervention, et cela seulement si un nouveau contrôle montre que la fonction rénale est normale.
Administration de produits de contraste iodés
L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés pour des examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. Chez des patients sous metformine, cette insuffisance rénale était associée à une acidose lactique. L'administration de Xigduo XR doit donc être arrêtée avant ou au moment de l'examen et ne pas être reprise avant 48 heures après l'examen, et cela seulement si un nouveau contrôle montre que la fonction rénale est normale (voir «Interactions»).
Utilisation chez les patients à risque de déplétion volémique, d'hypotension artérielle et/ou de déséquilibre électrolytique
En raison de son mécanisme d'action, la dapagliflozine augmente la diurèse, associée à une baisse modérée de la pression artérielle (voir «Propriétés/Effets»), qui pourrait être plus prononcée chez les patients ayant des glycémies très élevées.
L'utilisation de Xigduo XR n'est pas recommandée chez des patients recevant des diurétiques de l'anse ou qui présentent une déplétion volémique.
Une attention particulière devra être portée aux patients pour lesquels une baisse de la pression artérielle induite par Xigduo XR peut représenter un risque, comme par exemple les patients avec une maladie cardiovasculaire connue, les patients sous traitement antihypertenseur avec un antécédent d'hypotension ou les patients âgés.
Pour les patients recevant Xigduo XR, en cas de conditions intercurrentes qui peuvent entraîner une déplétion volémique, une surveillance attentive de l'état d'hydratation (p.ex. examen clinique, mesures de la pression artérielle, bilans biologiques incluant l'hématocrite) et des électrolytes est recommandée. Une interruption temporaire du traitement par Xigduo XR est recommandée chez les patients qui développent une déplétion volémique jusqu'à correction de la déplétion (voir «Effets indésirables»).
Taux de vitamine B12
Une réduction de l'absorption de la vitamine B12, entraînant une réduction des concentrations sanguines de cette vitamine, a été observée dans le cadre du traitement au long cours par metformine (voir «Effets indésirables»).
Utilisation chez les patients âgés
L'expérience clinique chez les patients âgés de 75 ans et plus est limitée; c'est pourquoi la prudence est de rigueur lors du traitement de patients appartenant à ce groupe d'âge (voir «Pharmacocinétique»). Les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une altération de la fonction rénale et/ou d'être traités par des médicaments antihypertenseurs qui peuvent provoquer des modifications de la fonction rénale tels que les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes de l'angiotensine II. Les recommandations en lien avec la fonction rénale s'appliquent aux patients âgés comme à tous les autres patients (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
Les patients âgés peuvent avoir un risque plus important de déplétion volémique et sont plus susceptibles d'être traités par des diurétiques. Chez les patients de plus de 65 ans, une plus forte proportion de patients traités par dapagliflozine ont eu des effets indésirables liés à la déplétion volémique ou à une insuffisance rénale par rapport aux patients traités par placebo (voir «Effets indésirables»).
Infections génitales
Chez les patients souffrant de mycoses génitales récidivantes, le traitement par Xigduo XR doit être reconsidéré pour s'assurer que le bénéfice du traitement par Xigduo XR est supérieur au risque encouru (voir «Effets indésirables»).
Utilisation chez les patients traités par pioglitazone
Bien qu'une relation de cause à effet entre la dapagliflozine et le cancer de la vessie soit peu probable (voir «Effets indésirables» et «Données précliniques»), l'administration concomitante de dapagliflozine, une des substances du présent médicament, n'est pas recommandée chez les patients traités par pioglitazone. Les données épidémiologiques disponibles sur la pioglitazone suggèrent une faible augmentation du risque du cancer de la vessie chez les patients diabétiques traités par pioglitazone.
Utilisation concomitante de médicaments connus pour entraîner une hypoglycémie
L'insuline et les sécrétagogues d'insuline, comme les sulfonylurées, peuvent entraîner une hypoglycémie. Une réduction de la dose d'insuline ou du sécrétagogue d'insuline peut donc être nécessaire lors de traitement concomitant par Xigduo XR afin de réduire le risque d'hypoglycémie (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
Sepsis urinaire et pyélonéphrite
Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des cas d’infections graves des voies urinaires (y compris sepsis urinaire et pyélonéphrite nécessitant une hospitalisation) ont été rapportés chez des patients traités par Xigduo XR et d’autres inhibiteurs du SGLT2. Le traitement par des inhibiteurs du SGLT2 augmente le risque d’infections des voies urinaires. Il faut donc dépister les signes et les symptômes d’infections des voies urinaires chez les patients et, le cas échéant, instaurer rapidement un traitement (voir «Effets indésirables»).
Evénements macrovasculaires
Les études cliniques n'ont pas fourni de preuves concernant une diminution du risque macrovasculaire par Xigduo XR ou d'autres antidiabétiques. Selon une méta-analyse prospective de 21 études cliniques, la dapagliflozine n'est pas associée à une augmentation du risque d'événements indésirables cardiovasculaire (voir «Effets indésirables»).
Excipients
Les comprimés contiennent du lactose. Les patients atteints de troubles héréditaires d'intolérance au galactose, de déficit en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Xigduo XR 5 mg/500 mg contient le colorant azoïque jaune orangé S (E110). Xigduo XR 5 mg/500 mg doit être utilisé avec prudence chez les patients hypersensibles aux colorants azoïques, à l'acide acétylsalicylique et à d'autres inhibiteurs des prostaglandines.

Interactions

Aucune modification significative de la pharmacocinétique de la dapagliflozine ou de la metformine n'a été observée chez des sujets en bonne santé lors d'une co-administration de doses répétées de dapagliflozine et de metformine.
Aucune étude d'interaction formelle n'a été conduite avec Xigduo XR. Les informations suivantes reposent sur les données disponibles pour chaque substance.
Dapagliflozine
Le métabolisme de la dapagliflozine se fait essentiellement via une réaction de glucuronoconjugaison médiée par l'UGT1A9.
Les effets du tabagisme, du régime alimentaire, des produits de phytothérapie et de la consommation d'alcool sur la pharmacocinétique de la dapagliflozine n'ont pas été étudiés.
Etudes in vitro d'interactions entre médicaments
Lors d'études in vitro, la dapagliflozine n'a ni inhibé les cytochromes P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ni induit les CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. La dapagliflozine ne devrait ainsi pas modifier la clairance métabolique des médicaments co-administrés et métabolisés par ces enzymes.
Effet de la dapagliflozine sur d'autres médicaments
Lors d'études d'interactions menées chez des sujets sains, principalement à dose unique, la dapagliflozine n'a pas modifié la pharmacocinétique de la metformine, de la pioglitazone, de la sitagliptine, du glimépiride, de l'hydrochlorothiazide, du bumétanide, du valsartan, de la digoxine (un substrat de la P-gp) ou de la warfarine (S-warfarine, un substrat du CYP2C9), resp. des effets anticoagulants de la warfarine mesurés par l'INR. L'association d'une seule dose de dapagliflozine 20 mg et de simvastatine (un substrat du CYP3A4) a entraîné une augmentation de 19% de l'ASC de la simvastatine et de 31% de l'ASC de la simvastatine acide. L'augmentation de l'exposition à la simvastatine et à la simvastatine acide n'est pas considérée cliniquement significative
Effet des autres médicaments sur la dapagliflozine
Les études d'interactions menées chez des sujets sains, principalement à dose unique, suggèrent que la pharmacocinétique de la dapagliflozine n'est pas modifiée par la metformine, la pioglitazone, la sitagliptine, le glimépiride, le voglibose, l'hydrochlorothiazide, le bumétanide, le valsartan ou la simvastatine.
Suite à la co-administration de la dapagliflozine avec la rifampicine (un inducteur de différents transporteurs actifs et d'enzymes responsables du métabolisme de médicaments), une baisse de 22% de l'exposition systémique à la dapagliflozine a été observée, mais qui n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur l'excrétion urinaire de glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique n'est donc recommandé. Aucun effet cliniquement pertinent avec d'autres inducteurs (p.ex. carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital) n'est attendu.
Suite à la co-administration de la dapagliflozine avec l'acide méfénamique (un inhibiteur de l'UGT1A9), une augmentation de 55% de l'exposition systémique de la dapagliflozine a été observée, mais sans effet cliniquement significatif sur l'excrétion urinaire de glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique n'est donc recommandé.
Diurétiques
La dapagliflozine peut renforcer l'effet diurétique des diurétiques et peut augmenter le risque de déshydratation et d'hypotension (voir «Mises en garde et précautions»).
Metformine
Lorsque les médicaments nommés ci-après sont utilisés pendant un traitement par metformine ainsi qu'en cas d'arrêt de leur administration, la glycémie doit être surveillée de près. Les patients doivent être informés en conséquence. Si nécessaire, la dose du traitement hypoglycémiant doit être ajustée pendant la co-administration.
Interactions influençant les effets de la metformine
Réduction des effets hypoglycémiants
Les glucocorticoïdes (en utilisation systémique ou locale), les bêta-2 agonistes, les diurétiques, les phénothiazines (p.ex. chlorpromazine), les hormones thyroïdiennes, les œstrogènes, les contraceptifs oraux, les médicaments utilisés dans les traitements hormonaux substitutifs, la phénytoïne, l'acide nicotinique, les inhibiteurs calciques, l'isoniazide et le tétracosactide peuvent faire augmenter la glycémie.
Augmentation des effets hypoglycémiants
Le furosémide provoque une augmentation de la concentration plasmatique de metformine (augmentation de la Cmax de 22% et de l'ASC de 15%) sans influencer significativement la clairance rénale.
La nifédipine provoque une augmentation de la concentration plasmatique de metformine (augmentation de la Cmax de 20% et de l'ASC de 9 à 20%), due à une absorption accrue de la metformine.
La cimétidine provoque une augmentation de 60% de la Cmax et de 40% de l'ASC de la metformine. La demi-vie d'élimination de la metformine n'est pas influencée. D'autres agents actifs (amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime ou vancomycine), qui sont éliminés par voie rénale par sécrétion tubulaire active, peuvent potentiellement avoir des interactions avec la metformine. Les patients traités par ces médicaments doivent par conséquent être surveillés consciencieusement lors d'une association avec la metformine.
Les inhibiteurs de l'ECA peuvent faire baisser la glycémie.
La glycémie peut aussi être réduite par les bêtabloquants. Cette interaction est beaucoup plus faible avec les bêtabloquants de type cardiosélectif (β1-sélectifs) qu'avec les bêtabloquants non cardiosélectifs.
L'administration concomitante d'inhibiteurs de la MAO et d'hypoglycémiants oraux peut améliorer la tolérance au glucose et renforcer les effets hypoglycémiants.
La consommation d'alcool pendant le traitement peut entraîner une augmentation des effets hypoglycémiants de la metformine pouvant aller jusqu'à un coma hypoglycémique.
Augmentation ou réduction des effets hypoglycémiants de la metformine
Les antagonistes H2, la clonidine et la réserpine peuvent renforcer ou affaiblir les effets de la metformine.
Des perturbations du contrôle de la glycémie (y compris hyperglycémie ou hypoglycémie) ont été observées lors d'une co-administration de metformine et de quinolones.
Interactions renforçant les effets indésirables de la metformine
Diurétiques: une acidose lactique peut survenir suite à un trouble de la fonction rénale dû aux diurétiques (en particulier aux diurétiques de l'anse). De plus, les diurétiques ont des effets hyperglycémiants.
Produits de contraste iodés: au sujet des interactions avec les substances de contraste iodées et du risque d'acidose lactique associé à ces substances, voir «Mises en garde et précautions».
Alcool: lors d'une intoxication éthylique aiguë, les patients sous metformine ont un risque accru d'acidose lactique, surtout après avoir jeûné, en cas d'alimentation carencée ou d'insuffisance hépatique.
Interactions influençant les effets d'autres substances
La metformine provoque une réduction des taux plasmatiques de furosémide (réduction de la Cmax de 33% et de l'ASC de 12%) et la demi-vie terminale est réduite de 32% sans modification de la clairance rénale du furosémide.
Les effets de la phenprocoumone peuvent être réduits du fait de l'élimination accélérée de cette substance en présence de metformine.
Les études d'interactions avec le glibenclamide, la nifédipine, l'ibuprofène ou le propranolol n'ont révélé aucun effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de ces substances.
Autres interactions
Sous l'influence d'agents sympatholytiques (p.ex. bêtabloquants, clonidine, guanéthidine, réserpine), la perception des signes annonçant une hypoglycémie peut être altérée.
Interférences entre le médicament et le test 1,5-anhydroglucitol
Il n’est pas conseillé d’utiliser le test 1,5-AG pour surveiller la glycémie des patients traités par des inhibiteurs de SGLT2, car ce traitement peut rendre les mesures du 1,5-AG non fiables pour l’évaluation du contrôle glycémique. Il faut utiliser des méthodes alternatives pour le suivi du contrôle glycémique.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'existe aucune donnée relative à l'utilisation de Xigduo XR ou de la dapagliflozine chez la femme enceinte. Des études chez le rat ont révélé une toxicité pour le rein en développement durant la période correspondant aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse humaine (voir «Données précliniques»). Par conséquent, l'utilisation de Xigduo XR n'est pas recommandée au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse.
Des données limitées suggèrent que l'utilisation de la metformine chez la femme enceinte n'est pas associée à un risque augmenté de malformation congénitale. On ignore si la metformine traverse la barrière placentaire.
Le traitement par Xigduo XR doit être interrompu dès qu'une grossesse est constatée.
Allaitement
Aucune étude animale conduite n'a été conduite pendant la période d'allaitement avec l'association des deux principes actifs de Xigduo XR. On ignore si la dapagliflozine ou la metformine sont excrétées dans le lait maternel de la femme. Des expérimentations menées sur des rates allaitantes ont montré que la dapagliflozine et la metformine passent dans le lait. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence une excrétion de la dapagliflozine/de ses métabolites dans le lait, ainsi que des effets pharmacologiques induits par l'allaitement de la descendance (voir «Données précliniques»).
Par conséquent, Xigduo XR ne doit pas être utilisé durant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée sur les effets de Xigduo XR ou de la dapagliflozine sur l'aptitude à la conduite et à la manipulation de machines. Les patients doivent être informés du risque d'hypoglycémie lorsque Xigduo XR est administré en association avec des sulfonylurées ou de l'insuline.

Effets indésirables

Aucune étude clinique n'a été conduite avec les comprimés de Xigduo XR, mais la bioéquivalence de Xigduo XR avec la dapagliflozine et la metformine à libération retardée administrées simultanément a par contre été démontrée (voir «Pharmacocinétique»).
Les effets indésirables observés dans les études cliniques sous l'association dapagliflozine-metformine à libération non retardée sont indiqués ci-dessous. Parmi ceux-ci se trouvent les données d'un nombre limité de patients ayant reçu de la metformine à libération retardée.
Dapagliflozine plus metformine
Résumé du profil de sécurité: l'évaluation de la sécurité repose sur l'analyse des données de 8 études contrôlées versus placebo au cours desquelles les patients ont pris de la dapagliflozine plus de la metformine (à libération retardée ou non). Différentes études en traitement adjuvant associé faisaient partie de ce pool (metformine seule, metformine en association à un inhibiteur de la DPP4, metformine et insuline, 2 études initiales en association à la metformine, et 2 études chez des patients atteints de maladies cardiovasculaires et de diabète de type 2 qui recevaient leur traitement habituel [metformine en traitement de fond]). Pour les études qui autorisaient un traitement de fond avec ou sans metformine, seuls les patients qui recevaient de la metformine ont été inclus dans le pool des 8 études. Dans ces 8 études, 983 patients étaient traités par dapagliflozine 10 mg et metformine 1× par jour, 410 patients par dapagliflozine 5 mg et metformine 1× par jour et 1185 patients par placebo et metformine. Le traitement a duré en moyenne 23 semaines dans les 8 études.
L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté était l'hypoglycémie, qui dépendait du traitement de fond utilisé dans chaque étude. La fréquence des épisodes hypoglycémiques mineurs était similaire entre les groupes de traitement, y compris le placebo, à l'exception des études avec insuline en traitement adjuvant. Un taux plus important d'hypoglycémie a été observé dans les traitements adjuvants associés avec de l'insuline (voir Hypoglycémie ci-dessous).
Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans les 8 essais cliniques contrôlés versus placebo conduits avec dapagliflozine plus metformine. Les différentes catégories de fréquence adoptent la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000).
Effets indésirables lors d'études cliniques conduites avec la dapagliflozine et la metformine (libération retardée ou non retardée)a
Infections et infestations
Fréquents: vulvovaginite*,b,c, balanite et infections génitales associées*,b,c, infections des voies urinaires*,b,d.
Occasionnels: mycoses**, prurit vulvovaginal**.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: hypoglycémie (lors d'utilisation avec insuline)b.
Occasionnels: soif**.
Affections du système nerveux
Occasionnels: vertiges**.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: polyurie*,e.
Occasionnels: dysurie**, nycturie**.
Investigations
Occasionnels: diminution du taux de filtration glomérulaire**.
a La liste repose sur des données recueillies sur 24 semaines (traitement à court terme), indépendamment d'un traitement de secours de la glycémie.
b Voir paragraphe correspondant ci-dessous pour plus d'informations.
c La vulvovaginite, la balanite et les infections génitales associées incluent p.ex. les termes recommandés prédéfinis suivants: infection fongique vulvovaginale, infection vaginale, balanite, infection génitale fongique, candidose vulvovaginale, vulvovaginite, balanite candidosique, candidose génitale, infection génitale, infection génitale masculine, infection pénienne, vulvite, vaginite bactérienne, abcès vulvaire.
d L'infection des voies urinaires inclut les termes recommandés suivants, listés selon leur fréquence: infection des voies urinaires, cystite, infection des voies urinaires due à Escherichia, infection du tractus génito-urinaire, pyélonéphrite, trigonite, urétrite, infection rénale et prostatite.
e La polyurie inclut les termes recommandés suivants: pollakiurie, polyurie et augmentation du volume urinaire.
* Rapportés chez ≥2% des patients, chez ≥1% et au moins 3 patients de plus dans le groupe traité par dapagliflozine 10 mg par rapport au groupe placebo.
** Rapportés par le médecin investigateur avec un lien possible, un lien probable ou en lien avec le traitement de l'étude; rapportés chez ≥0,2% des patients, chez ≥0,1% et au moins 3 patients de plus dans le groupe traité par dapagliflozine 10 mg par rapport au groupe placebo.
Dapagliflozine
Résumé du profil de sécurité: la sécurité et la tolérance de la dapagliflozine 10 mg ont été évaluées sur la base d'un vaste pool d'études. Ce pool comprend 13 études contrôlées versus placebo (dont 3 études conduites en monothérapie, 9 études en traitement adjuvant aux thérapies antidiabétiques de fond et une étude en traitement associé d'emblée avec la metformine). Dans les 13 études en question, 2360 patients ont été traités par la dapagliflozine 10 mg et 2295 par un placebo pendant 22 semaines en moyenne.
L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté était l'hypoglycémie, qui dépendait du traitement de fond utilisé dans chaque étude. La fréquence des épisodes hypoglycémiques mineurs était similaire entre les groupes de traitement, incluant le placebo, à l'exception des études avec sulfonylurées (SU) en traitement adjuvant et avec insuline en traitement adjuvant. Un taux plus important d'hypoglycémie a été observé dans les traitements associés avec sulfonylurées et insuline en traitement adjuvant (voir Hypoglycémie ci-dessous).
Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans les essais cliniques contrôlés versus placebo avec la dapagliflozine, les essais cliniques avec dapagliflozine plus metformine, les essais cliniques avec metformine et les études post-commercialisation. Aucun d'entre eux ne s'est révélé dose-dépendant. Les différentes catégories de fréquence adoptent la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000).
Effets indésirables lors d'études cliniques conduites avec la dapagliflozine et la metformine (libération retardée ou non retardée) et données recueillies dans la phase post-commercialisationa
Infections et infestations
Fréquents: vulvovaginite*,b,c, balanite et infections génitales associées*,b,c, infections des voies urinaires*,b,d.
Occasionnels: mycoses**.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: hypoglycémie (lors d'utilisation avec SU ou insuline)b.
Occasionnels: déplétion volémiqueb,e, soif**.
Très rares: acidose lactique§, carence en vitamine B12g,§.
Affections du système nerveux
Fréquents: troubles du goût§, vertiges.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: symptômes gastro-intestinauxh,§.
Occasionnels: constipation**, sécheresse de la bouche**.
Affections hépatobiliaires
Très rares: troubles de la fonction hépatique§, hépatite§.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rares: urticaire§, érythème§, prurit§.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquents: douleurs dorsales*.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: dysurie, polyurie*,f.
Occasionnels: nycturie**, trouble de la fonction rénale**,b.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: prurit vulvovaginal**, prurit génital**.
Investigations
Fréquents: augmentation de l'hématocriteb, diminution de la clairance rénale de la créatinineb, dyslipidémieb.
Occasionnels: élévation de la créatininémie**,b, élévation de l'urémie**, réduction pondérale**.
a La liste des effets indésirables repose sur des données recueillies sur 24 semaines (traitement à court terme), indépendamment d'un traitement de secours de la glycémie, à l'exception des effets indésirables marqués par §.
§ Ces effets indésirables et catégories de fréquence se basent sur les informations du résumé des caractéristiques des médicaments à base de metformine disponibles en Suisse.
b Voir paragraphe correspondant ci-dessous pour plus d'informations.
c La vulvovaginite, la balanite et les infections génitales associées incluent p.ex. les termes recommandés prédéfinis suivants: infection fongique vulvovaginale, infection vaginale, balanite, infection génitale fongique, candidose vulvovaginale, vulvovaginite, balanite candidosique, candidose génitale, infection génitale, infection génitale masculine, infection pénienne, vulvite, vaginite bactérienne, abcès vulvaire.
d L'infection des voies urinaires inclut les termes recommandés suivants, listés selon leur fréquence: infection des voies urinaires, cystite, infection des voies urinaires due à Escherichia, infection du tractus génito-urinaire, pyélonéphrite, trigonite, urétrite, infection rénale et prostatite.
e La déplétion volémique inclut p.ex. les termes recommandés prédéfinis suivants: déshydratation, hypovolémie, hypotension.
f La polyurie inclut les termes recommandés suivants: pollakiurie, polyurie, augmentation du volume urinaire.
g Une carence en vitamine B12 lors d'un traitement prolongé par metformine a été mise en rapport avec une réduction de l'assimilation de la vitamine B12 susceptible dans de très rares cas de causer une carence cliniquement significative en vitamine B12 (p.ex. anémie mégaloblastique).
h Troubles gastro-intestinaux comme par exemple nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et pertes d'appétit se manifestent le plus souvent au début du traitement et régressent en général spontanément par la suite.
* Rapportés chez ≥2% des patients, chez ≥1% et au moins 3 patients de plus dans le groupe traité par dapagliflozine 10 mg par rapport au groupe placebo.
** Rapportés par le médecin investigateur avec un lien possible, un lien probable ou en lien avec le traitement de l'étude; rapportés chez ≥0,2% des patients, chez ≥0,1% et au moins 3 patients de plus dans le groupe traité par dapagliflozine 10 mg par rapport au groupe placebo.
De plus, la dapagliflozine 5 mg a été évaluée dans une analyse groupée de 12 études à court terme contrôlées versus placebo. Les données analysées provenaient de 1145 patients traités par dapagliflozine 5 mg, 1193 patients traités par dapagliflozine 10 mg et 1393 patients sous placebo. Ces données sont issues d'études en monothérapie et d'études en association avec d'autres antidiabétiques oraux.
Description de certains effets indésirables
Hypoglycémie
La fréquence de l'hypoglycémie dépendait du type de traitement de fond utilisé dans chaque étude.
Dans les études portant sur la dapagliflozine en traitement adjuvant associé à la metformine, la fréquence des épisodes d'hypoglycémie mineure était similaire entre les groupes de patients traités par dapagliflozine 10 mg plus metformine, par dapagliflozine 5 mg plus metformine et par placebo plus metformine. Aucun épisode d'hypoglycémie majeure n'a été rapporté.
Dans les études portant sur la dapagliflozine en traitement associé adjuvant à la metformine ou en traitement adjuvant à la sitagliptine (avec ou sans metformine), la fréquence des épisodes d'hypoglycémie mineure était similaire (<5%) entre les groupes de traitement, y compris le placebo jusqu'à 102 semaines de traitement. Dans toutes les études, les épisodes d'hypoglycémie sévère sont survenus occasionnellement avec une incidence comparable entre les groupes traités par la dapagliflozine ou le placebo. Des taux plus élevés d'hypoglycémie ont été observés dans une étude en traitement adjuvant avec l'insuline (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans une étude en traitement adjuvant avec l'insuline, des épisodes d'hypoglycémie sévère ont été rapportés, aux semaines 24 et 104, respectivement chez 0,5% et 1,0% des patients traités par dapagliflozine 10 mg plus insuline, chez 0,5% des patients traités par dapagliflozine 5 mg plus insuline à la semaine 24 et chez 0,5% du groupe de patients traités par placebo plus insuline aux semaines 24 et 104. Aux semaines 24 et 104, des épisodes d'hypoglycémie mineure ont été rapportés respectivement chez 40,3% et 53,1% des patients sous dapagliflozine 10 mg plus insuline, chez 43,4% et 52,8% des patients sous dapagliflozine 5 mg plus insuline et chez 34,0% et 41,6% des patients ayant reçu le placebo plus l'insuline.
Déplétion volémique
Des effets associés à une déplétion volémique (y compris des cas de déshydratation, d'hypovolémie ou d'hypotension) ont été rapportés chez 1,1% et 0,7% des patients ayant reçu respectivement la dapagliflozine 10 mg ou le placebo. Des effets indésirables sévères sont survenus chez <0,2% des patients et avaient une fréquence comparable chez les patients traités par dapagliflozine 10 mg et le placebo (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans le pool comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, des effets indésirables associés à une déplétion volémique ont été rapportés chez 0,6% des patients sous dapagliflozine 5 mg, chez 0,8% des patients sous dapagliflozine 10 mg et chez 0,4% des patients sous placebo.
Vulvovaginite, balanite et infections génitales associées
Des cas de vulvovaginite, de balanite et d'infections génitales associées ont été rapportés respectivement chez 5,5% et 0,6% des patients ayant reçu de la dapagliflozine 10 mg ou le placebo. La plupart des infections étaient légères à modérées et ont rarement conduit à un arrêt du traitement par dapagliflozine, les patients ayant répondu à un premier traitement standard. Ces infections étaient plus fréquentes chez les femmes (8,4% et 1,2% pour la dapagliflozine et le placebo, respectivement). Les patients avec un antécédent étaient plus susceptibles d'avoir une infection récurrente.
Dans le pool comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, une vulvovaginite, une balanite et des infections génitales associées ont été rapportées chez 0,9% des patients sous placebo, chez 5,7% des patients sous dapagliflozine 5 mg et chez 4,8% des patients sous dapagliflozine 10 mg.
Les patients avec un antécédent étaient plus susceptibles d'avoir une infection récurrente.
Infections des voies urinaires
Les infections des voies urinaires ont été plus fréquemment rapportées chez les patients sous dapagliflozine 10 mg que chez ceux sous placebo (4,7% versus 3,5%). La plupart des infections étaient légères à modérées et ont rarement entraîné l'arrêt du traitement par dapagliflozine. Ces infections ont été plus fréquentes chez les femmes, et les patients ayant un antécédent étaient plus susceptibles d'avoir une infection récurrente. Les cas de pyélonéphrite étaient peu fréquents et survenaient à une fréquence similaire à celle observée dans le groupe témoin.
Dans le pool comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, des infections des voies urinaires ont été rapportées chez 3,7% des patients sous placebo, chez 5,7% des patients sous dapagliflozine 5 mg et chez 4,3% des patients sous dapagliflozine 10 mg.
Elévation de la créatinine
Les effets indésirables en relation avec une élévation de la créatinine ont été regroupés (p.ex. diminution de la clairance rénale de la créatinine, trouble de la fonction rénale, créatininémie accrue, diminution du taux de filtration glomérulaire). Ces effets indésirables regroupés ont été rapportés chez 3,2% des patients sous dapagliflozine 10 mg et chez 1,8% sous placebo. Chez les patients présentant une fonction rénale normale ou un trouble léger de la fonction rénale (valeur initiale de la ClCr ≥60 ml/min), une élévation de la créatinine a été rapportée chez 1,3% des patients sous dapagliflozine et chez 0,8% des patients sous placebo. Ces réactions étaient plus fréquentes chez les patients avec une valeur initiale de la ClCr ≥30 et <60 ml/min (18,5% sous dapagliflozine 10 mg vs 9,3% sous placebo).
L'examen ultérieur des patients présentant des effets indésirables au niveau du rein a mis en évidence une modification des valeurs de la créatinine sérique de ≤44 µmol/l par rapport à la valeur initiale. L'élévation de la créatinine était en général passagère au cours du traitement ou réversible à son arrêt.
Hormone parathyroïdienne (PTH)
De faibles augmentations du taux sérique de PTH ont été observées, avec des augmentations plus importantes chez les patients ayant des concentrations initiales de PTH élevées. L'ostéodensitométrie chez les patients ayant une fonction rénale normale ou légèrement altérée n'a pas montré de perte osseuse durant une période de traitement d'un an.
Tumeurs malignes
Lors des essais cliniques, la proportion globale de patients présentant des tumeurs malignes ou de malignité non spécifiée était similaire entre les patients traités par la dapagliflozine (1,50%) et ceux traités par placebo/comparateur (1,50%). Les données de l'expérimentation animale (voir «Données précliniques») n'ont pas révélé d'indice de carcinogénicité ou de mutagénicité. En prenant en compte les cas de tumeurs survenant dans différents systèmes d'organes, le risque relatif associé à la dapagliflozine était supérieur à 1 pour certaines tumeurs (vessie, prostate, sein) et inférieur à 1 pour d'autres (p.ex. sang et système lymphatique, ovaires, voies urinaires supérieures), n'engendrant pas d'augmentation globale du risque de survenue de tumeur associé à la dapagliflozine. Le risque accru/diminué n'était statistiquement significatif dans aucun système d'organes. Compte tenu de l'absence de cas de tumeur dans les études précliniques ainsi que du délai court entre l'exposition au médicament et le diagnostic des tumeurs, une relation causale est considérée comme peu probable. Comme le déséquilibre numérique des tumeurs du sein, de la vessie et de la prostate doit être considéré avec prudence, il continuera de faire l'objet d'investigations dans les études post-commercialisation.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité telles qu'angioedème et urticaire ont été rapportées sous dapagliflozine. Des réactions anaphylactiques et cutanées sévères et un angioedème sont survenus chez 0,2% des patients sous comparateur et chez 0,3% des patients sous dapagliflozine.
Paramètres biologiques
Augmentation de l'hématocrite
Dans le pool comprenant 13 études contrôlées versus placebo, une augmentation de l'hématocrite moyen par rapport à la valeur initiale a été observée chez les patients ayant pris de la dapagliflozine. L'augmentation a débuté à la semaine 1 et a duré jusqu'à la semaine 16, à laquelle la différence moyenne maximale a été observée par rapport à la valeur initiale. A la semaine 24, la variation moyenne de l'hématocrite par rapport à la valeur initiale était de 2,30% pour la dapagliflozine 10 mg et de 0,33% pour le placebo. A la semaine 24, les valeurs de l'hématocrite étaient >55% chez 1,3% des patients traités par dapagliflozine 10 mg et chez 0,4% des patients traités par le placebo.
Augmentation du taux sérique de phosphate inorganique
A la semaine 24, dans le pool comprenant 13 études contrôlées versus placebo, une augmentation du taux sérique moyen de phosphate par rapport à la valeur initiale a été observée chez les patients traités par dapagliflozine versus ceux sous placebo (augmentation moyenne de 0,13 mg/dl versus -0,04 mg/dl). A la semaine 24, des modifications importantes des paramètres biologiques étaient observables chez davantage de patients sous dapagliflozine que sous placebo, notamment une hyperphosphatémie (≥5,6 mg/dl chez les 17 à 65 ans ou ≥5,1 mg/dl chez les ≥66 ans), soit1,7% sous dapagliflozine 10 mg versus 0,9% sous placebo.
Effet sur les lipides
A la semaine 24, dans le pool comprenant 13 études contrôlées versus placebo, la variation moyenne en pour cent par rapport à la valeur initiale était respectivement pour la dapagliflozine 10 mg et le placebo: cholestérol total 2,5% versus 0,0%; HDL cholestérol 6,0% versus 2,7%; LDL cholestérol 2,9% versus -1,0%; triglycérides 2,7% versus -0,7%.
Populations spécifiques
Patients âgés (≥65 ans)
Chez les patients de ≥65 ans, des effets indésirables liés à une insuffisance ou défaillance rénale ont été rapportés chez 14% des patients traités par dapagliflozine et chez 7,9% des patients traités par placebo (voir «Mises en garde et précautions»). L'effet indésirable lié à la fonction rénale le plus fréquemment rapporté était l'élévation de la créatininémie. La majorité de ces effets ont été transitoires et réversibles. Chez les patients de ≥65 ans, les effets indésirables liés à la déplétion volémique les plus fréquemment rapportés, comme l'hypotension, ont été observés chez 1,7% et 0,8% des patients traités par dapagliflozine et par placebo respectivement (voir «Mises en garde et précautions»).
Expérience post-commercialisation
Dapagliflozine
Les effets indésirables suivants ont été identifiés pendant le suivi post-commercialisation de la dapagliflozine.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence indéterminée*: éruption cutanée‡.
* Il n'est pas toujours possible d'estimer l'incidence exacte car ces données se basent sur des annonces spontanées et proviennent d'une taille de population inconnue. Dans les études cliniques contrôlées, versus comparateur actif ou placebo (dapagliflozine, N=5936, tous les témoins, N=3403), la fréquence des éruptions cutanées était similaire pour la dapagliflozine (1,4%) et pour le groupe témoin (1,4%), correspondant à l'incidence «fréquent» (≥1/100 à <1/10).
‡ Le terme d'éruption cutanée regroupe les termes communément utilisés suivants, classés par ordre de fréquence dans les études cliniques: éruption cutanée, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée prurigineuse, éruption maculeuse, éruption maculopapuleuse, éruption pustuleuse, éruption vésiculeuse, éruption érythémateuse.

Surdosage

On ne dispose pas de données concernant un surdosage par Xigduo XR.
Dapagliflozine
La dapagliflozine n'a pas montré de toxicité chez les sujets sains pour des doses orales uniques allant jusqu'à 500 mg (soit 50 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain). Ces sujets ont présenté une glycosurie détectable dans l'urine pendant une durée dose-dépendante (au moins 5 jours pour la dose de 500 mg), sans manifestation de déshydratation, d'hypotension ou de déséquilibre électrolytique et sans effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc. L'incidence d'hypoglycémie était similaire au placebo. Lors des études cliniques au cours desquelles des doses quotidiennes jusqu'à 100 mg (soit 10 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain) étaient administrées pendant 2 semaines à des sujets sains et à des patients diabétiques de type 2, l'incidence d'hypoglycémie était légèrement plus élevée que sous placebo et n'était pas dose-dépendante. Le taux d'événements indésirables, y compris la déshydratation ou l'hypotension était comparable au placebo, et aucune modification dose-dépendante cliniquement significative n'a été observée pour les paramètres biologiques, incluant les électrolytes sériques et les biomarqueurs de la fonction rénale.
En cas de surdosage, un traitement symptomatique adapté doit être administré en fonction de l'état clinique du patient. L'élimination de la dapagliflozine par hémodialyse n'a pas été étudiée.
Metformine
Un surdosage important de metformine ou la présence d'un risque concomitant peut entraîner le développement d'une acidose lactique. Celle-ci constitue une urgence médicale et doit être traitée à l'hôpital. Le lactate et la metformine sont hémodialysables.

Propriétés/Effets

Code ATC: A10BD15
Mécanisme d'action
Dapagliflozine
La dapagliflozine est un inhibiteur sélectif et réversible du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2). La dapagliflozine réduit la réabsorption rénale du glucose, ce qui entraîne l'excrétion urinaire du glucose (glycosurie).
Le SGLT2 est exprimé sélectivement dans le rein, sans expression détectée dans plus de 70 autres tissus incluant le foie, le muscle squelettique, le tissu adipeux, le sein, la vessie et le cerveau. Le SGLT2 est le principal transporteur chargé de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation. La dapagliflozine améliore la glycémie à jeun et postprandiale en réduisant la réabsorption rénale du glucose et en favorisant ainsi son excrétion urinaire. Cette excrétion du glucose (effet glycosurique) est observée après la première dose déjà, reste effective durant l'intervalle posologique de 24 heures et se maintient pendant toute la durée du traitement. La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme dépend de la glycémie et du TFG. Chez les sujets sains présentant une glycémie normale, la dapagliflozine n'a qu'un faible potentiel d'induction d'hypoglycémie. La dapagliflozine agit indépendamment de la sécrétion et de l'action de l'insuline. L'inhibition du co-transport du glucose et du sodium par la dapagliflozine est également associée à une légère diurèse ainsi qu'à une natriurèse transitoire.
La dapagliflozine n'inhibe pas d'autres transporteurs du glucose importants pour le transport du glucose dans les tissus périphériques et est >1400 fois plus sélective pour le SGLT2 que pour le SGLT1, le principal transporteur intestinal chargé de l'absorption du glucose.
Metformine
La metformine est un biguanide aux effets hypoglycémiants qui agissent à la fois sur la glycémie de base et la glycémie postprandiale. La metformine ne stimule pas la libération d'insuline et ne provoque donc pas d'hypoglycémie en monothérapie.
La metformine peut déployer ses effets par trois mécanismes:
·Réduction de la production hépatique de glucose par une inhibition de la néoglucogenèse et de la glycogénolyse;
·Augmentation modérée de la sensibilité du tissu musculaire à l'insuline, entraînant une amélioration de l'absorption et de l'utilisation du glucose en périphérie;
·Ralentissement de l'absorption intestinale du glucose.
La metformine stimule la synthèse intracellulaire de glycogène par ses effets sur la glycogène synthase. La metformine a augmenté la capacité de transport de certains types de transporteurs membranaires du glucose (GLUT-1 et GLUT-4).
Chez l'être humain, la metformine a des effets bénéfiques sur le métabolisme des lipides, indépendamment de ses effets hypoglycémiants Cet effet a été démontré dans des études cliniques contrôlées de moyenne et de longue durée avec des doses thérapeutiques La metformine réduit les taux de cholestérol total, de LDL cholestérol et de triglycérides.
Effets pharmacodynamiques
Une augmentation de la quantité de glucose excrétée dans l'urine a été observée chez les sujets sains et chez ceux atteints de diabète de type 2 suite à l'administration de la dapagliflozine. Près de 70 g de glucose ont été excrétés dans l'urine chaque jour avec une dose quotidienne de 10 mg de dapagliflozine administrée pendant 12 semaines à des patients atteints de diabète de type 2. Le taux d'excrétion maximale du glucose a été observé à une dose quotidienne de 20 mg de dapagliflozine. Une glycosurie était toujours manifeste chez des patients atteints de diabète de type 2 qui avaient reçu 10 mg/jour de dapagliflozine pendant 2 ans.
Cette glycosurie induite par la dapagliflozine entraîne également une diurèse osmotique ainsi qu'une augmentation du volume urinaire chez les patients présentant un diabète de type 2. L'augmentation du volume urinaire après un traitement par dapagliflozine 10 mg pendant 12 semaines s'élevait à environ 375 ml/jour. L'augmentation du volume urinaire était associée à une augmentation légère et transitoire de l'excrétion urinaire du sodium, elle-même non liée à une modification de la concentration de sodium sérique.
L'excrétion urinaire de l'acide urique a également augmenté de manière transitoire (pendant 3 à 7 jours) et a été accompagnée d'une diminution durable de la concentration sérique d'acide urique. A 24 semaines, la diminution de la concentration sérique d'acide urique était comprise entre -48,3 à -18,3 µmol/l (de -0,87 à -0,33 mg/dl).
Etudes cliniques
Il n'a pas été effectué d'études cliniques avec Xigduo XR. Dans les études cliniques décrites ci-après, la dapagliflozine a été administrée en association libre avec la metformine. La metformine utilisée était sous forme retardée et non retardée. La majorité des patients ont reçu de la metformine non retardée.
L'administration simultanée de dapagliflozine et de metformine a été examinée chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par la metformine seule ou en association à un inhibiteur de la DPP4 (sitagliptine) ou à l'insuline. Le traitement par dapagliflozine plus metformine a entraîné à tous les dosages des améliorations cliniquement pertinentes et statistiquement significatives de l'HbA1c et de la glycémie à jeun par rapport au placebo combiné à la metformine. Les effets cliniquement pertinents sur la glycémie se sont maintenus pendant le prolongement à long terme, jusqu'à 104 semaines. Les diminutions de l'HbA1c ont été observées dans tous les sous-groupes, indépendamment du sexe, de l'âge, de l'appartenance ethnique, de la durée de la maladie et de la valeur initiale de l'indice de masse corporelle (IMC).
Contrôle glycémique
Lors d'une étude de non-infériorité contrôlée versus un comparateur actif sur 52 semaines (avec une période d'extension de 52 semaines), la dapagliflozine a été évaluée en traitement adjuvant à la metformine par rapport à une sulfonylurée (glipizide) en traitement adjuvant à la metformine chez des patients dont le contrôle glycémique était insuffisant (HbA1c >6,5% et ≤10%). Les résultats ont mis en évidence une diminution moyenne de l'HbA1c entre le début de l'étude et la semaine 52 similaire à celle observée avec le glipizide, démontrant ainsi une non-infériorité (Tableau 1). A la semaine 104, la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de l'HbA1c était de -0,32% pour la dapagliflozine et de -0,14% pour le glipizide. Au cours des 52 et 104 semaines de l'étude, le pourcentage de patients ayant développé au moins un événement hypoglycémique était significativement moins élevé dans le groupe traité par la dapagliflozine (3,5% et 4,3% respectivement) que dans le groupe traité par le glipizide (40,8% et 47,0% respectivement). La proportion de patients restés dans l'étude à la semaine 104 était de 56,2% dans le groupe traité par dapagliflozine et de 50,0% dans le groupe traités par glipizide.
Tableau 1. Résultats à la semaine 52 (LOCFa) d'une étude contrôlée versus produit actif comparant la dapagliflozine au glipizide en traitement adjuvant à la metformine

Paramètres

Dapagliflozine
+ metformine

Glipizide
+ metformine

Nb

400

401

HbA1c (%)

Valeur initiale moyenne

7,69

7,74

Variation par rapport à la valeur initialec

-0,52

-0,52

Différence par rapport à glipizide + metforminec
(IC 95%)

0,00d
(-0,11; 0,11)

 

Poids corporel (kg)

Valeur initiale moyenne

88,44

87,60

Variation par rapport à la valeur initialec

-3,22

1,44

Différence par rapport à glipizide + metforminec
(IC 95%)

-4,65*
(-5,14; -4,17)

 

a LOCF: dernière observation reportée pour chaque patient
b Patients randomisés et traités, avec valeur initiale et au moins 1 mesure de l'efficacité en cours d'étude
c Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
d Non infériorité versus l'association glipizide + metformine
* Valeur p <0,0001
La dapagliflozine en traitement adjuvant soit avec la metformine seule, soit avec la metformine associée à la sitagliptine ou à l'insuline (en complément ou non d'un hypoglycémiant oral, incluant la metformine) a entraîné des diminutions statistiquement significatives de l'HbA1c à 24 semaines par rapport aux patients recevant le placebo (p <0,0001; tableaux 2 et 3).
Les diminutions de l'HbA1c constatées à la semaine 24 se sont maintenues dans les études en traitement adjuvant associé. Pour l'étude en traitement adjuvant à la metformine, les diminutions de l'HbA1c se sont maintenues jusqu'à la semaine 102 (la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de -0,58%, -0,78% et 0,02% pour la dapagliflozine 5 mg, la dapagliflozine 10 mg et le placebo, respectivement). Pour la metformine associée à la sitagliptine, la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale pour la dapagliflozine 10 mg et le placebo étaient de -0,44% et 0,15% respectivement, à la semaine 48. A la semaine 104 pour l'étude avec l'insuline (associée ou non à un hypoglycémiant oral supplémentaire, y compris la metformine), les variations moyennes ajustées de l'Hb1Ac par rapport à la valeur initiale avaient diminué de -0,71% pour la dapagliflozine 5 mg, de -0,71% pour la dapagliflozine 10 mg et de -0,06% pour le placebo. Aux semaines 48 et 104, la dose d'insuline est restée stable par rapport à la valeur initiale chez les patients traités par dapagliflozine 5 mg ou 10 mg à une dose moyenne de 75 à 79 UI/jour. Dans le groupe placebo, l'augmentation était de 10,5 UI/jour et 18,3 UI/jour par rapport à la valeur initiale (dose moyenne de 84 UI/jour et 92 UI/jour), respectivement aux semaines 48 et 104. La proportion de patients restés dans l'étude à la semaine 104 était de 72,4% pour le groupe traité par dapagliflozine 10 mg, de 60,8% dans le groupe traité par dapagliflozine 5 mg et de 54,8% pour le groupe placebo.
Tableau 2: Résultats d'études contrôlées versus placebo de 24 semaines (LOCFa) portant sur la dapagliflozine en traitement adjuvant associé à la metformine

 

Traitement adjuvant associé

Metformine1

Dapagliflozine
10 mg

Dapagliflozine
5 mg

Placebo

Nb

135

137

137

HbA1c (%)

Valeur initiale moyenne

7,92

8,17

8,11

Variation par rapport à la valeur initialec

-0,84

-0,70

-0,30

Différence par rapport au placeboc
(IC 95%)

-0,54*
(-0,74; -0,34)

-0,41*
(-0,61; -0,21)

 

Patients (%) atteignant une HbA1c <7%

Données ajustées sur la valeur initiale

40,6**

37,5**

25,9

Poids corporel (kg)

Valeur initiale moyenne

86,28

84,73

87,74

Variation par rapport à la valeur initialec

-2,86

-3,04

-0,89

Différence par rapport au placeboc
(IC 95%)

-1,97*
(-2,63; -1,31)

-2,16*
(-2,81; -1,50)

 

1 Metformine ≥1500 mg/jour
a LOCF: dernière observation reportée pour chaque patient (avant intervention de secours, le cas échéant)
b Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l'étude en double aveugle à court terme
c Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
* Valeur p <0,0001 versus placebo + hypoglycémiant oral
** Valeur p <0,05 versus placebo + hypoglycémiant oral
Tableau 3: Résultats d'études contrôlées versus placebo de 24 semaines (LOCFa) portant sur la dapagliflozine en traitement adjuvant associé à la sitagliptine (avec ou sans metformine)

 

Traitement adjuvant associé

Inhibiteur de la DPP-4 (sitagliptine2) ± metformine1

Dapagliflozine
10 mg

Placebo

Nb

223

224

HbA1c (%)

Valeur initiale moyenne

7,90

7,97

Variation par rapport à la valeur initialec

-0,45

0,04

Différence par rapport au placeboc
(IC 95%)

-0,48*
(-0,62; -0,34)

 

Poids corporel (kg)

Valeur initiale moyenne

91,02

89,23

Variation par rapport à la valeur initialec

-2,14

-0,26

Différence par rapport au placeboc
(IC 95%)

-1,89*
(-2,37; -1,40)

 

1 Metformine ≥1500 mg/jour
2 Sitagliptine 100 mg/jour
a LOCF: dernière observation reportée pour chaque patient (avant intervention de secours, le cas échéant)
b Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l'étude en double aveugle à court terme
c Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
* Valeur p <0,0001 versus placebo + hypoglycémiant oral
Tableau 4: Résultats à la semaine 24 (LOCFa) d'une étude contrôlée versus placebo portant sur la dapagliflozine associée à l'insuline (seule ou avec un hypoglycémiant oral)

Paramètres

Dapagliflozine 10 mg
+ insuline
± hypoglycémiants oraux2

Dapagliflozine 5 mg
+ insuline
± hypoglycémiants oraux2

Placebo
+ insuline
± hypoglycémiants oraux2

Nb

194

211

193

HbA1c (%)

Valeur initiale moyenne

8,58

8,61

8,46

Variation par rapport à la valeur initialec

-0,90

-0,82

-0,30

Différence par rapport au placeboc(IC 95%)

-0,60*
(-0,74; -0,45)

-0,52*
(-0,66; -0,38)

 

Poids corporel (kg)

Valeur initiale moyenne

94,63

93,20

94,21

Variation par rapport à la valeur initialec

-1,67

-0,98

0,02

Différence par rapport au placeboc (IC 95%)

-1,68*
(-2,19; -1,18)

-1,00*
(-1,50; -0,50)

 

Dose quotidienne moyenne d'insuline (UI)1

Valeur initiale moyenne

77,96

77,10

73,96

Variation par rapport à la valeur initialec

-1,16

-0,61

5,08

Différence par rapport au placeboc IC 95%)

-6,23*
(-8,84; -3,63)

-5,69*
(-8,25; -3,13)

 

a LOCF: dernière observation reportée pour chaque patient (avant ou le jour de la première augmentation de la dose d'insuline, le cas échéant)
b Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l'étude en double aveugle à court terme
c Moyenne des moindres carrés ajustée sur la valeur initiale et présence d'un hypoglycémiant oral
* Valeur p <0,0001 versus placebo + insuline ± hypoglycémiant oral
1 Augmentation de la dose d'insuline (dont insuline à action rapide, à action intermédiaire et basale) autorisée uniquement chez les patients répondant à des critères de glycémie à jeun (GAJ) prédéfinis
2 Cinquante pour cent des patients étaient traités exclusivement par de l'insuline au début de l'étude; 50% prenaient 1 ou 2 hypoglycémiants oraux en plus de l'insuline: dans ce dernier groupe, 80% étaient sous metformine seule, 12% recevaient une thérapie associant la metformine et une sulfonylurée, et le reste des patients étaient traités par d'autres hypoglycémiants oraux.
Glycémie à jeun (fasting plasma glucose, FPG)
Le traitement par dapagliflozine 5 mg ou 10 mg en traitement adjuvant soit à la metformine seule, soit à la metformine plus sitagliptine ou insuline a entraîné une réduction statistiquement significative de la glycémie à jeun (-1,90 à -1,18 mmol/l) par rapport au placebo (-0,33 à 0,21 mmol/l) à la semaine 24. Cet effet a été observé à la semaine 1 du traitement et s'est maintenu dans les études prolongées jusqu'à la semaine 102.
Glycémie postprandiale
Le traitement par dapagliflozine 10 mg en traitement adjuvant à la sitagliptine plus metformine a entraîné une réduction de la glycémie postprandiale à 2 heures à la semaine 24. Cet effet s'est maintenu jusqu'à la semaine 48.
Pression artérielle
Dans une analyse groupée de 13 études contrôlées versus placebo, le traitement par dapagliflozine 10 mg a entraîné une variation de la pression artérielle systolique de -3,7 mmHg et de la pression artérielle diastolique de -1,8 mmHg par rapport aux valeurs initiales, versus -0,5 mmHg pour la pression systolique et -0,5 mmHg pour la pression diastolique dans le groupe placebo à la semaine 24. Cet effet s'est maintenu jusqu'à la semaine 104. Dans le pool comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, le traitement par dapagliflozine 5 mg a entraîné une variation de la pression artérielle systolique de -3,5 mmHg par rapport à la valeur initiale et de -2,1 mmHg pour la pression diastolique.
Sécurité cardiovasculaire
Une méta-analyse des événements cardiovasculaires dans le programme de développement clinique a été réalisée. Dans le cadre du programme d'études cliniques, 34,4% des patients présentaient des antécédents de maladies cardiovasculaires (sans hypertension) en début d'étude et 67,9% avaient une hypertension. Les événements cardiovasculaires ont été évalués par un comité indépendant. Le critère d'évaluation principal était le délai d'apparition du premier des événements suivants: décès cardiovasculaire, AVC, infarctus du myocarde (IM) ou hospitalisation pour angor instable. Les premiers épisodes de ces événements sont survenus à un taux de 1,62% par patient-année chez les patients traités par la dapagliflozine et de 2,06% par patient-année chez les patients ayant reçu le comparateur. Le risque relatif entre la dapagliflozine et le comparateur était de 0,79 (intervalle de confiance [IC] 95%: 0,58; 1,07), indiquant que dans cette analyse la dapagliflozine n'est pas associée à une augmentation du risque cardiovasculaire chez les patients atteints de diabète de type 2. Les décès cardiovasculaires, IM et AVC ont été observés avec un risque relatif de 0,77 (95% IC: 0,54, 1,10).
Patients avec une valeur initiale d'Hb1Ac ≥9%
Chez des patients avec une valeur initiale d'Hb1Ac ≥9,0%, le traitement par dapagliflozine 10 mg a entraîné des baisses statistiquement significatives de l'Hb1Ac à 24 semaines lors du traitement adjuvant à la metformine (variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale, respectivement: -1,32% et -0,53% pour la dapagliflozine et le placebo).

Pharmacocinétique

Les comprimés combinés de Xigduo XR sont bioéquivalents à la co-administration de doses correspondantes de dapagliflozine et de chlorhydrate de metformine (XR) sous forme de comprimés séparés.
Absorption
Par rapport à l'administration à jeun, l'administration de Xigduo XR avec un repas à forte teneur en graisses a entraîné une même exposition (ASC), autant pour la dapagliflozine que pour la metformine. L'administration avec un repas riche en graisses réduisait la concentration plasmatique maximale de la dapagliflozine de 35% et allongeait la valeur Tmax de 1 à 2 heures. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs.
Dapagliflozine
La dapagliflozine était bien et rapidement absorbée après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales de dapagliflozine (Cmax) sont généralement atteintes dans les 2 heures suivant la prise à jeun. Les moyennes géométriques des valeurs Cmax et ASCτ- à l'état d'équilibre avec une dose quotidienne de 10 mg de dapagliflozine étaient respectivement de 158 ng/ml et 628 ng/ml. La bioéquivalence orale absolue de la dapagliflozine après administration d'une dose de 10 mg est de 78%. L'administration avec un repas à forte teneur en graisses réduisait la valeur Cmax de la dapagliflozine jusqu'à 50% et allongeait la valeur Tmax d'environ 1 heure, sans toutefois modifier l'ASC par rapport à la prise à jeun. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs.
Metformine
Après administration d'une dose orale unique de metformine à libération retardée, la Cmax est atteinte en l'espace de 7 heures (médiane), avec une fourchette allant de 4 à 8 heures. Après l'administration 1× par jour de doses situées entre 500 et 2000 mg de metformine à libération retardée, l'ASC et la Cmax à l'état d'équilibre étaient moins que proportionnelles à la dose. Les valeurs de la Cmax étaient respectivement d'env. 0.6, 1.1, 1.4 et r1,8 µg/ml pour les doses de 500, 1000, 1500 et 2000 mg 1× par jour. Bien que l'importance de l'absorption (sur la base de l'ASC) de la metformine à partir de comprimés de metformine à libération retardée ait augmenté d'env. 50% lors d'une ingestion simultanée de nourriture, la prise de nourriture n'a pas eu de répercussions sur la Cmax ou la Tmax de la metformine.
Distribution
Dapagliflozine
La dapagliflozine est liée à environ 91% aux protéines. La liaison protéique n'a pas été modifiée par la présence de diverses pathologies (p.ex. insuffisance rénale ou hépatique). Le volume moyen de distribution de la dapagliflozine à l'état d'équilibre était de 118 l.
Metformine
Aucune étude n'a été réalisée sur la distribution de la metformine à libération retardée; le volume de distribution apparent (V/F) de la metformine après une administration orale unique de 850 mg de metformine à libération non retardée s'est élevé en moyenne à 654 ± 358 l. La metformine se lie en quantité négligeable aux protéines plasmatiques, contrairement aux sulfonylurées, dont la liaison aux protéines dépasse 90%. La metformine se distribue probablement, en fonction du temps, dans les érythrocytes.
Métabolisme
Dapagliflozine
La dapagliflozine est largement métabolisée, principalement sous forme de 3-O-glucuronide de dapagliflozine, un métabolite inactif. Le 3-O-glucuronide de dapagliflozine ou les autres métabolites ne contribuent pas à l'effet hypoglycémiant. La formation du 3-O-glucuronide de dapagliflozine est médiée par l'UGT1A9, une enzyme présente dans le foie et les reins. Le métabolisme médié par le CYP était considéré comme une voie de dégradation mineure chez l'être humain.
Metformine
Des études portant sur une administration intraveineuse unique à des sujets en bonne santé montrent que la metformine est éliminée sous forme inchangée dans l'urine et ne subit ni un métabolisme hépatique (aucun métabolite n'a été trouvé chez l'être humain) ni une excrétion biliaire.
Aucune étude sur le métabolisme de la metformine à libération retardée n'a été réalisée.
Elimination
Dapagliflozine
La demi-vie plasmatique terminale moyenne (t½) de la dapagliflozine est de 12,9 heures après la prise par voie orale d'une dose unique de 10 mg de dapagliflozine chez les sujets sains. La dapagliflozine et les métabolites associés sont principalement éliminés par excrétion urinaire, avec moins de 2% de dapagliflozine sous sa forme inchangée. Après administration d'une dose de 50 mg de [14C]-dapagliflozine, 96% ont été retrouvés: 75% dans l'urine et 21% dans les selles. Dans les selles, 15% environ de la dose est éliminée sous forme inchangée.
Metformine
La clairance rénale est environ 3,5 fois plus élevée que la clairance de la créatinine, ce qui suggère que la sécrétion tubulaire représente la voie principale d'élimination de la metformine. Après administration orale, environ 90% du principe actif absorbé sont éliminés par voie rénale en l'espace des 24 premières heures, avec une demi-vie d'élimination plasmatique de 6,2 heures environ. Dans le sang, la demi-vie d'élimination est d'environ 17,6 heures, ce qui laisse supposer que la masse des érythrocytes constitue probablement un compartiment de distribution.
Linéarité
Dapagliflozine
L'exposition à la dapagliflozine augmente proportionnellement à la dose allant de 0,1 à 500 mg. Des administrations quotidiennes répétées jusqu'à 24 semaines n'ont pas modifié sa pharmacocinétique dans le temps.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (ClCr <60 ml/min) (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Dapagliflozine
A l'état d'équilibre (dose quotidienne unique de 20 mg de dapagliflozine pendant 7 jours), les patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (déterminée par la clairance plasmatique du iohexol) présentaient une exposition systémique moyenne à la dapagliflozine supérieure de 32%, 60% et 87%, respectivement, à celle des diabétiques de type 2 ayant une fonction rénale normale. L'excrétion urinaire de glucose à 24 heures à l'état d'équilibre dépendait fortement de la fonction rénale. Les patients atteints d'un diabète de type 2 et présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ont ainsi respectivement éliminé 85, 52, 18 et 11 g de glucose/jour. L'impact de l'hémodialyse sur l'exposition à la dapagliflozine n'est pas connu.
Metformine
Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale (sur la base de la mesure de la clairance de la créatinine), la demi-vie de la metformine dans le plasma et le sang est prolongée et la clairance rénale est réduite proportionnellement à la diminution de la clairance de la créatinine. L'utilisation de metformine chez des patients atteints d'insuffisance rénale augmente le risque d'acidose lactique. Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (ClCr <60 ml/min) (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance hépatique
Dapagliflozine
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (classe Child-Pugh A et B), les valeurs Cmax et ASC moyennes de la dapagliflozine étaient supérieures de 12% et 36%, respectivement, à celles des témoins appariés sains. Ces différences n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C), les valeurs Cmax et ASC moyennes de la dapagliflozine étaient supérieures de 40% et 67%, respectivement, à celles des témoins appariés sains.
Metformine
Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec la metformine chez des patients atteints d'insuffisance hépatique. L'utilisation de metformine chez des patients atteints d'insuffisance hépatique a été associée dans quelques cas à une acidose lactique. C'est pourquoi Xigduo XR est contre-indiqué chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique (voir «Contre-indications»).
Patients âgés (≥65 ans)
Dapagliflozine
Aucune augmentation cliniquement significative de l'exposition en fonction de l'âge seul n'a été mise en évidence chez les patients jusqu'à 70 ans. Toutefois, une exposition accrue due à la détérioration de la fonction rénale liée à l'âge peut être attendue. Il n'existe pas de données suffisantes permettant de tirer des conclusions sur l'exposition des patients de plus de 70 ans.
Metformine
Des données limitées issues d'études pharmacocinétiques réalisées avec la metformine chez des sujets âgés en bonne santé suggèrent que la clairance plasmatique globale de la metformine est diminuée par rapport à celle de sujets jeunes en bonne santé, que la demi-vie est allongée et que la Cmax est augmentée. Ces données laissent supposer que la variation de la pharmacocinétique de la metformine avec l'âge est imputable avant tout à une modification de la fonction rénale.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de la dapagliflozine et de la metformine XR n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents.
Sexe
Dapagliflozine
Dans un modèle pharmacocinétique de population se basant sur des données issues d'études réalisées avec des sujets sains et des patients diabétiques, l'ASCee moyenne de la dapagliflozine chez les femmes (n=619) est estimée supérieure de 22% environ à celle des hommes (n=634; CI 90%: 117, 124%).
Metformine
Chez des sujets sains et chez des patients atteints de diabète de type 2, les paramètres pharmacocinétiques de la metformine n'ont pas présenté de différences significatives liées au sexe (hommes = 19, femmes = 16). De même, l'effet antihyperglycémiant de la metformine a été comparable entre les hommes et les femmes dans des études cliniques contrôlées menées auprès de patients atteints de diabète de type 2.
Origine ethnique
Dapagliflozine
Aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre les patients d'origine caucasienne, d'origine afro-américaine et d'origine asiatique concernant l'exposition systémique.
Metformine
Aucune étude pharmacocinétique avec la metformine n'a été réalisée à ce sujet. Dans des études cliniques contrôlées effectuées avec la metformine chez des patients atteints de diabète de type 2, l'effet antihyperglycémiant a été comparable chez des patients caucasiens (n=249) et afro-américains (n=51) ainsi que chez des patients d'origine hispanique (n=24).
Poids corporel
Dapagliflozine
L'exposition à la dapagliflozine est inversement proportionnelle au poids. En conséquence, les patients de faible poids peuvent avoir une exposition légèrement augmentée et les patients avec un poids élevé peuvent avoir une exposition légèrement diminuée. Toutefois, les différences d'exposition n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.

Données précliniques

Une étude de 3 mois sur des rats a examiné les effets de la dapagliflozine et de la metformine à des expositions (ASC) 52 et 1,4 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'être humain (MRHD). Aucune toxicité n'a été constatée.
Dapagliflozine
Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, de potentiel cancérogène et de fertilité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.
Mutagénicité et carcinogénicité
La dapagliflozine n'a pas induit de tumeurs chez les souris ou les rats à chacune des doses évaluées lors des études de carcinogénicité d'une durée de deux ans.
Pour la dapagliflozine, les résultats étaient négatifs dans les tests de mutagénicité d'Ames et positifs dans une série de tests in vitro de clastogénicité en présence d'activation métabolique (S9 mix) et à des concentrations ≥100 µg/ml. S'agissant de la clastogénicité, la dapagliflozine a donné des résultats négatifs dans une série d'études in vivo, dans lesquelles la réparation du micronoyau ou de l'ADN chez les rats était évaluée lors d'expositions >2100 fois supérieures à la dose clinique.
Toxicité pour les fonctions de reproduction et de développement
L'administration directe de dapagliflozine à de jeunes rats sevrés et l'exposition indirecte en fin de gestation (périodes correspondant aux deuxième et troisième trimestres de grossesse en matière de maturation rénale humaine) et pendant l'allaitement sont chacune associées à une incidence et/ou une sévérité accrue des dilatations du bassinet et des tubules rénaux chez la descendance.
Ces périodes d'exposition coïncident avec la phase critique de la maturation rénale chez les rats. La maturation fonctionnelle du rein se poursuivant chez l'être humain durant les 2 premières années de vie, les dilatations du bassinet et des tubules rénaux associées à la dapagliflozine et observées chez les jeunes rats pourraient représenter un risque potentiel pour la maturation du rein chez l'être humain au cours des 2 premières années de vie. De plus, les effets défavorables observés sur la prise de poids des jeunes rats sevrés et ayant été exposés pendant l'allaitement sont autant d'arguments parlant en défaveur de l'utilisation de Xigduo XR durant les 2 premières années de vie.
Dans une étude de toxicité juvénile, de jeunes rats ont reçu de la dapagliflozine en administration directe entre le jour postnatal 21 et le jour postnatal 90. Des dilatations du bassinet et des tubules rénaux ont été rapportées pour toutes les doses. L'exposition des petits à la plus faible dose testée était ≥15 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l'être humain. Ces résultats étaient associés à une augmentation dose-dépendante du poids des reins et à une hypertrophie macroscopique des reins observée à toutes les doses. Les dilatations rénales du bassinet et des tubules rénaux observées chez les jeunes animaux n'ont pas été totalement réversibles au cours de la période de récupération d'environ 1 mois.
Lors d'une étude distincte du développement pré- et postnatal, des rates ont été traitées à compter du jour 6 de gestation jusqu'au jour postnatal 21. Il en résulte que les petits ont été exposés indirectement in utero et tout au long de l'allaitement. (Une étude satellite a été menée pour évaluer l'exposition à la dapagliflozine dans le lait et chez les petits). Une incidence ou une sévérité accrue des dilatations du bassinet chez les descendants adultes des mères traitées a été observée, mais uniquement à la plus forte dose testée (les expositions correspondantes des mères et des petits à la dapagliflozine étaient, respectivement, 1415 fois et 137 fois supérieures aux valeurs observées à la dose maximale recommandée chez l'être humain). La toxicité additionnelle sur le développement était limitée à une perte de poids dose-dépendante chez les petits et n'a été observée qu'à des doses ≥15 mg/kg/jour (associée à une exposition ≥29 fois supérieure aux valeurs obtenues à la dose maximale recommandée chez l'être humain). La toxicité maternelle était uniquement évidente à la plus forte dose testée et se limitait à une perte de poids et une baisse de la prise de nourriture temporaire. La dose sans effet nocif observé (no observed adverse effect level, NOAEL) concernant la toxicité sur le développement, autrement dit la plus faible dose testée, était associée à une exposition maternelle systémique environ 19 fois supérieure aux valeurs observées à la dose maximale recommandée chez l'être humain.
Fertilité
L'effet de la dapagliflozine sur la fertilité n'a pas été étudié chez l'être humain. Aucune des doses testées de dapagliflozine n'a entraîné d'effet sur la fertilité des rats mâles et femelles.
Metformine
Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, de potentiel cancérogène et de fertilité menées avec la metformine n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Numéro d’autorisation

65377 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés pelliculés à 5 mg/500 mg: boîte de 28 et 98 comprimés. [B]
Comprimés pelliculés à 5 mg/1000 mg: boîte de 28 et 98 comprimés. [B]
Comprimés pelliculés à 10 mg/500 mg: boîte de 28 et 98 comprimés. [B]
Comprimés pelliculés à 10 mg/1000 mg: boîte de 28 et 98 comprimés. [B]

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6301 Zug.

Mise à jour de l’information

Janvier 2017.

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