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Information professionnelle sur Xadago:Zambon Svizzera SA
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: safinamide (sous forme de mésilate)
Excipients: cellulose microcristalline, crospovidone, stéarate de magnésium, dioxyde de silicium colloïdal, hypromellose, macrogol 6000, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), silicate alumino-potassique (E555).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Chaque comprimé pelliculé à 50 mg contient 50 mg de safinamide (sous forme de mésilate).
Chaque comprimé pelliculé à 100 mg contient 100 mg de safinamide (sous forme de mésilate).
Comprimés pelliculés ronds, biconcaves, de 7 ou 9 mm de diamètre, de couleur orange à cuivrée avec effet brillant métallisé, portant l’inscription du dosage «50» ou «100» gravée sur un côté du comprimé.

Indications/Possibilités d’emploi

Xadago est indiqué pour le traitement de la maladie de Parkinson idiopathique en thérapie additionnelle à une dose stable de lévodopa (L-dopa) administrée seule ou en association avec d’autres médicaments antiparkinsoniens chez des patients adultes à un stade de la maladie allant d’intermédiaire à avancé et présentant des fluctuations.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie
Le traitement avec Xadago doit commencer avec une dose de 50 mg par jour. En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la posologie doit être augmentée dans le but d’atteindre la dose cible de 100 mg/jour.
Si une dose a été oubliée, la dose suivante devrait être prise le lendemain à l’heure habituelle.
Mode d’administration
Voie orale.
Xadago doit être pris avec de l’eau.
Xadago peut être pris durant ou en dehors des repas.
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés.
L’expérience de l’utilisation du safinamide chez des patients âgés de plus de 75 ans est très limitée.
Enfants et adolescents de moins de 18 ans
La sécurité et l’efficacité du safinamide chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Patients atteints d’insuffisance hépatique
L’utilisation de Xadago est contre-indiquée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère. La dose la plus faible, de 50 mg/jour, est recommandée pour les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée. Si l’insuffisance hépatique modérée évolue et devient sévère, le traitement par Xadago doit être arrêté (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients atteints d’insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients (voir «Composition»).
Traitement concomitant par d’autres inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Traitement concomitant par la péthidine (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Utilisation chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Utilisation chez des patients atteints d’albinisme, de dégénérescence rétinienne, d’uvéite, de rétinopathie héréditaire ou de rétinopathie diabétique évolutive sévère (voir «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»).

Mises en garde et précautions

Mise en garde générale
De manière générale, Xadago peut être utilisé avec des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) à la dose efficace la plus faible, dans la mesure où une attention particulière est portée aux symptômes sérotoninergiques. L’utilisation concomitante de Xadago et de fluoxétine ou de fluvoxamine doit notamment être évitée ou, si le traitement concomitant est nécessaire, ces médicaments doivent être utilisés à faibles doses (voir «Interactions»). Une période de sevrage correspondant à cinq demi-vies de l’ISRS utilisé précédemment doit être envisagée avant l’instauration du traitement par Xadago.
Un délai d’au moins sept jours doit être respecté entre l’arrêt de Xadago et l’instauration du traitement par des inhibiteurs de la MAO ou la péthidine (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Insuffisance hépatique
La prudence est recommandée lors de l’instauration du traitement par Xadago chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée. Si l’insuffisance hépatique modérée devient sévère, le traitement par Xadago doit être arrêté (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
Potentiel de dégénérescence rétinienne chez les patients présentant ou ayant présenté une maladie de la rétine.
Xadago ne doit pas être utilisé chez les patients ayant des antécédents d’états les exposant à un risque accru d’effets sur la rétine (par ex. patients présentant un albinisme, des antécédents familiaux de maladie héréditaire de la rétine, une rétinite pigmentaire, toute rétinopathie active ou uvéite) (voir «Contre-indications» et «Données précliniques»). En cas d’apparition de troubles visuels au cours du traitement par Xadago, un contrôle ophtalmologique est à recommander.
Troubles du contrôle des impulsions (TCI)
Des troubles du contrôle des impulsions peuvent se manifester chez les patients traités par des agonistes de la dopamine et/ou des médicaments dopaminergiques. Certains cas de TCI ont également été rapportés lors de l’utilisation d’autres inhibiteurs de la MAO. Le safinamide n’a pas été associé jusqu’ici à une augmentation de la survenue de TCI.
Il convient d’attirer l’attention des patients et des soignants sur les symptômes comportementaux des TCI qui ont été observés chez les patients traités par inhibiteurs de la MAO, notamment des cas d’actes compulsifs, de pensées obsessionnelles, de jeu pathologique, d’augmentation de la libido, d’hypersexualité, de comportement impulsif et de dépenses ou achats compulsifs.
Effets indésirables dopaminergiques
Lorsque le safinamide est utilisé en association avec la lévodopa, les effets indésirables de la lévodopa peuvent s’intensifier et une dyskinésie préexistante peut s’aggraver, nécessitant une réduction de la dose de la lévodopa.

Interactions

Interactions médicamenteuses pharmacodynamiques in vivo et in vitro.
Inhibiteurs de la MAO et péthidine
Xadago ne doit pas être administré avec d’autres inhibiteurs de la MAO (p. ex. moclobémide, linézolide) en raison d’un risque d’inhibition non sélective de la MAO pouvant entraîner une crise hypertensive (voir «Contre-indications»).
Des réactions indésirables sévères ont été rapportées lors de l’utilisation concomitante de péthidine et d’inhibiteurs de la MAO. Comme il peut s’agir d’un effet de classe, l’administration concomitante de Xadago et de péthidine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Des interactions médicamenteuses ont été rapportées lors de l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la MAO et de médicaments sympathomimétiques. En raison de l’activité inhibitrice de la MAO du safinamide, la prudence est recommandée lors de l’administration concomitante de Xadago et de sympathomimétiques, tels que ceux présents dans les décongestionnants nasaux et oraux ou les médicaments contre le refroidissement contenant de l’éphédrine ou de la pseudoéphédrine (voir «Mises en garde et précautions»).
Dextrométhorphane
Des interactions médicamenteuses ont été rapportées lors de l’utilisation concomitante de dextrométhorphane et d’inhibiteurs non sélectifs de la MAO. En raison de l’activité inhibitrice de la MAO du safinamide, l’utilisation concomitante de Xadago et de dextrométhorphane n’est pas recommandée. Si un traitement concomitant s’avère nécessaire, l’administration doit être prudente (voir «Mises en garde et précautions»).
Antidépresseurs
L’utilisation concomitante de Xadago et de fluoxétine ou de fluvoxamine doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»). Cette précaution s’appuie sur la survenue, bien que rare, d’effets indésirables sévères (par ex. syndrome sérotoninergique) qui se sont produits lors de l’administration concomitante d’ISRS et de dextrométhorphane avec des inhibiteurs de la MAO. Le cas échéant, la dose efficace la plus faible doit être utilisée lors de l’administration concomitante de ces médicaments. Une période de sevrage correspondant à cinq demi-vies de l’ISRS utilisé précédemment doit être envisagée avant l’instauration du traitement avec Xadago.
Des effets indésirables sévères ont été rapportés lors de l’utilisation concomitante d’inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), d’inhibiteurs de la recapture de sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), d’antidépresseurs tricycliques/tétracycliques et d’inhibiteurs de la MAO (voir «Mises en garde et précautions»). En raison de l’activité inhibitrice sélective et réversible de la MAO-B du safinamide, les antidépresseurs peuvent certes être administrés, mais ne doivent l’être qu’aux doses les plus faibles nécessaires.
Interaction entre la tyramine et le safinamide
Les résultats d’une étude d’interactions n’ont pas montré d’augmentation cliniquement significative de la pression artérielle. Xadago peut donc être utilisé de façon sûre sans restriction alimentaire de tyramine.
Interactions pharmacocinétiques avec d’autres médicaments in vivo et in vitro.
Une étude d’interactions médicamenteuses in vivo avec le kétoconazole n’a révélé aucun effet cliniquement pertinent sur l’exposition au safinamide. Ceci concorde avec les résultats des études in vitro montrant que les enzymes du CYP jouent un rôle mineur dans la biotransformation du safinamide (voir «Pharmacocinétique»).
In vitro, le safinamide a inhibé le CYP1A2 et a entraîné une augmentation de l’activité concentration-dépendante du CYP3A4, mais n’a pas eu d’influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du midazolam (substrat du CYP3A4) ou de la caféine (substrat du CYP1A2) dans les études cliniques d’interactions. Les données in vitro ne permettent cependant pas d’exclure une perte d’efficacité des contraceptifs oraux faiblement dosés.
Des études in vitro préliminaires ont montré que le safinamide n’est pas un substrat des transporteurs suivants: P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 ou OAT2P1. Le métabolite NW-1153 n’est pas un substrat d’OCT2 ou d’OAT1, mais est un substrat d’OAT3. Cette interaction est susceptible de réduire la clairance du NW-1153 et d’augmenter l’exposition à celui-ci; mais l’exposition systémique au NW-1153 est faible (1/10 du safinamide initial) et n’est très vraisemblablement pas cliniquement pertinente, car il est transformé en métabolites secondaires et tertiaires.
In vitro, le safinamide inhibe la BCRP à des concentrations cliniquement significatives. C’est pourquoi la prudence est de mise lorsque des médicaments qui sont des substrats de la BCRP sont administrés avec le safinamide.
Les médicaments qui sont substrats de la BCRP avec une fenêtre thérapeutique étroite (p. ex. rosuvastatine, pitavastatine, pravastatine, ciprofloxacine, méthotrexate, topotécan, diclofénac ou glyburide) ne doivent pas être administrés avec le safinamide.
À des concentrations de 50 µM, le safinamide a inhibé l’OATP1A2 et l’OATP2P1. Les concentrations plasmatiques significatives de safinamide étant beaucoup plus faibles, une interaction cliniquement pertinente avec des substrats de ces transporteurs co-administrés est peu probable. Le NW-1153 à des concentrations allant jusqu’à 5 µM n’est pas un inhibiteur d’OCT2, de MATE1 ou de MATE2-K.
L’administration de safinamide à des sujets sains n’a pas modifié le profil pharmacocinétique de la L-dopa co-administrée.
Le safinamide est pratiquement exclusivement éliminé par métabolisation et ce, principalement par des amidases à capacité élevée qui n’ont pas encore été caractérisées jusqu’à maintenant de façon précise. Il n’existe actuellement sur le marché aucun médicament connu pour provoquer des interactions médicamenteuses cliniquement significatives par inhibition ou induction des enzymes amidases.
Enfants et adolescents: les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer
Xadago ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer, sauf en cas d’utilisation d’une méthode de contraception fiable. Lors du choix de la méthode contraceptive, il faut tenir compte du fait qu’une perte d’efficacité des contraceptifs oraux co-administrés avec Xadago ne peut pas être exclue. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’éviter toute grossesse durant le traitement avec le safinamide.
Grossesse
Il n’existe pas de données cliniques concernant l’exposition au safinamide chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont montré des effets indésirables lors de l’utilisation de safinamide pendant la grossesse ou l’allaitement (voir «Données précliniques»). Xadago ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
Il faut s’attendre à ce que le safinamide soit excrété dans le lait maternel, car des effets indésirables ont été observés chez les rats nouveau-nés (voir «Données précliniques»). Un risque pour le nourrisson allaité ne peut pas être exclu. L’utilisation de Xadago pendant l’allaitement n’est donc pas recommandée.
Fertilité
Les expérimentations animales indiquent que le traitement par le safinamide est associé à des effets indésirables sur la capacité reproductive des rats femelles et sur la qualité des spermatozoïdes. La fertilité des rats mâles n’est pas altérée (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n’a été effectuée sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines.
Il faut indiquer aux patients de s’abstenir d’utiliser des machines dangereuses, y compris des véhicules à moteur, jusqu’à ce qu’ils soient vraiment certains que Xadago n’a pas d’effets négatifs chez eux.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité général de Xadago repose sur le programme de développement clinique mené chez plus de 3000 volontaires et patients dont plus de 500 ont été traités pendant plus de deux ans.
On sait que l’utilisation concomitante d’ISRS, d’IRSN, d’antidépresseurs tricycliques / tétracycliques et d’inhibiteurs de la MAO peut provoquer des effets indésirables sévères, tels que crise hypertensive (tension artérielle élevée, collapsus), syndrome malin des neuroleptiques (confusion, sudation, rigidité musculaire, hyperthermie, augmentation du taux de CPK), syndrome sérotoninergique (confusion, hypertension, raideur musculaire, hallucinations) et hypotension. Des interactions ont été rapportées lors de l’utilisation concomitante d’inhibiteurs non sélectifs de la MAO et de sympathomimétiques.
Des troubles du contrôle des impulsions, tels que jeu d’argent, augmentation de la libido, hypersexualité, dépenses ou achats compulsifs, de consommation excessive de nourriture (binge eating) et alimentation compulsive peuvent survenir chez les patients traités par des agonistes de la dopamine et/ou d’autres médicaments dopaminergiques.
Tableau synoptique des effets indésirables
La liste ci-dessous recense tous les effets indésirables observés dans les études cliniques pour lesquels un lien de causalité avec le médicament a été envisagé.
Les indications de fréquence des effets indésirables reposent sur les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000) et cas isolée (fréquence qui ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de système d’organes

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Infections et infestations

 

 

Infection des voies urinaires

Bronchopneumonie,
furoncle,
rhinopharyngite,
pyodermite,
rhinite,
infection dentaire,
infection virale

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

 

 

Carcinome basocellulaire

Acrochordon,
nævus mélanocytique,
kératose séborrhéique,
papillome cutané

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

 

Anémie,
leucopénie,
anomalies des globules rouges

Éosinophilie,
lymphopénie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

 

Diminution de l’appétit,
hypertriglycéridémie,
augmentation de l’appétit,
hypercholestérolémie,
hyperglycémie,

Cachexie,
hyperkaliémie

Affections psychiatriques

 

Insomnie

Hallucination,
dépression,
rêves anormaux,
anxiété,
état confusionnel,
labilité affective,
augmentation de la libido,
trouble psychotique,
impatiences,
troubles du sommeil

Compulsions,
délire,
désorientation,
illusion,
comportement impulsif,
perte de la libido,
pensées obsessionnelles,
paranoïa,
éjaculation précoce,
attaques de sommeil d’apparition soudaine,
phobie sociale,
idées suicidaires

Affections du système nerveux

 

Dyskinésie
somnolence,
étourdissements,
céphalée,
Maladie de Parkinson

Paresthésie,
trouble de l’équilibre,
hypo-esthésie,
dystonie,
gêne de la tête,
dysarthrie,
syncope,
trouble cognitif

Coordination anormale,
perturbation de l’attention,
dysgueusie,
hyporéflexie,
douleur radiculaire,
syndrome des jambes sans repos,
sédation

Affections oculaires

 

Cataracte

Vision trouble,
scotome,
diplopie,
photophobie,
trouble rétinien,
conjonctivite,
glaucome

Amblyopie,
chromatopsie,
rétinopathie diabétique,
érythropsie,
hémorragie de l’oeil,
douleur oculaire,
œdème palpébrae,
hypermétropie,
kératite,
augmentation de la sécrétion lacrymale,
cécité nocturne,
œdème papillaire,
presbytie,
strabisme

Affections de l’oreille et du labyrinthe

 

 

Vertige

 

Affections cardiaques

 

 

Palpitations,
tachycardie,
bradycardie sinusale,
arythmie

Infarctus du myocarde

Affections vasculaires

 

Hypotension orthostatique

Hypertension,
hypotension,
varice

Spasme artériel
artériosclérose,
crise aiguë d’hypertension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinale

 

 

Toux,
dyspnée,
rhinorrhée

Bronchospasme,
dysphonie,
douleur oro-pharyngée,
spasme oro-pharyngé

Affections gastro-intestinales

 

Nausées

Constipation,
dyspepsie,
vomissement,
bouche sèche,
diarrhée,
douleur abdominale,
gastrite,
flatulence,
distension abdominale,
sécrétion salivaire augmentée,
reflux gastro-œsophagien,
stomatite aphteuse

Ulcère peptique,
efforts de vomissement,
hémorragie gastro-intestinale haute

 

 

Affections hépatobiliaires

 

 

 

Hyperbilirubinémie

Affections de la peau et du tissus sous-cutané

 

 

Hyperhidrose,
prurit généralisé,
réaction de photosensibilité,
érythème

Alopécie,
bulle,
dermite de contact,
dermatose,
ecchymoses,
kératose lichénoïde,
sueurs nocturnes,
douleur de peau,
trouble pigmentaire,
psoriasis,
dermite séborrhéique

Affections musculo-squelettiques et systémiques

 

 

Dorsalgie,
arthralgie,
contractures musculaires,
rigidité musculaire,
douleurs dans les membres,
faiblesse musculaire,
sensation de lourdeur

Spondylarthrite ankylosante,
douleur du flanc,
tuméfaction articulaire,
douleur musculo-squelettique,
myalgie,
cervicalgie,
ostéoarthrite,
kyste synovial

Affections du rein et des voies urinaires

 

 

Nycturie,
dysurie

Impériosité mictionnelle,
polyurie, pyurie,
hésitation urinaire

Affections des organes de reproduction et du sein

 

 

Trouble érectile

Hypertrophie bénigne de la prostate,
affection mammaire,
douleur mammaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

 

 

Fatigue,
asthénie,
trouble de la démarche,
œdème périphérique,
douleur,
sensation de chaud

Effet médicamenteux diminué,
intolérance au médicament,
sensation de froid,
malaise,
fièvre,
xérose

Investigations

 

 

Gain pondéral,
perte de poids,
créatine phosphokinase sanguine augmentée, tryglycéridémie augmentée,
taux glycémique augmenté,
uricémie augmentée,
phosphatase alcaline sanguine augmentée,
bicarbonate sanguin augmenté,
créatinémie augmentée, intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme,
test de la fonction hépatique anormal,
analyses d’urine anormale,
pression artérielle augmentée,
pression artérielle diminuée,
anomalies lors des procédures diagnostiques ophtalmiques

Calcium sanguin diminué,
potassium sanguin diminué,
cholestérolémie diminuée,
température augmentée, souffle cardiaque,
Electrocardiogramme d’effort anormal,
hématocrite diminué
hémoglobine diminuée, INR diminué,
numération de lymphocytes diminuée,
numération plaquettaire diminuée,
lipoprotéines de faible densité (LDL) augmentées

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

 

Chute

Fracture du pied

Contusion,
embolie graisseuse,
lésion de la tête,
lésion de la bouche,
blessure au squelette

Caractéristiques socio-environnementales

 

 

 

Jeu d‘argent

Description d’effets indésirables sélectionnés
La dyskinésie a été l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté au cours du traitement par le safinamide, lorsque celui-ci a été utilisé en association avec la L-dopa seule ou associée avec d’autres médicaments antiparkinsoniens. La dyskinésie qui s’est manifestée précocement au cours du traitement et qui a été classée comme «sévère», a entraîné l’interruption du traitement chez très peu de patients (environ 1,5%) et n’a pas nécessité de réduction de la dose chez les patients.

Surdosage

Des symptômes tels que confusion, somnolence, perte de mémoire et dilatation des pupilles ont été rapportés chez un patient suspecté d’avoir pris pendant plus d’un mois une dose quotidienne supérieure à celle prescrite de 100 mg. Ces symptômes ont disparu sans séquelles à l’arrêt du médicament.
Le type d’événements ou de symptômes attendus après un surdosage intentionnel ou accidentel de Xadago devrait correspondre au profil pharmacodynamique du principe actif: inhibition de la MAO-B avec inhibition dépendante de l’activité des canaux Na+. Les symptômes d’une inhibition excessive de la MAO-B (augmentation du taux de dopamine) pourraient inclure: élévation de la pression artérielle, hypotension orthostatique, hallucinations, agitation, nausées, vomissements et dyskinésies.
Il n’existe aucun antidote connu au safinamide ni aucun traitement spécifique du surdosage de safinamide. En cas de surdosage important, le traitement par Xadago doit être interrompu et un traitement de soutien doit être administré en fonction de l’indication clinique.

Propriétés/Effets

Code ATC: N04BD03
Mécanisme d’action
Le safinamide a un mécanisme d’action à la fois dopaminergique et non dopaminergique. Le safinamide est un inhibiteur hautement sélectif et réversible de la MAO-B qui entraîne une augmentation du taux extracellulaire de dopamine dans le striatum. Le safinamide est associé à l’inhibition état-dépendante des canaux sodiques (Na+) voltage-dépendants et de la modulation de la libération stimulée de glutamate. Il n’a pas été établi dans quelle mesure les effets non-dopaminergiques contribuent à l’effet global.
Pharmacodynamique
Les analyses groupées des données relatives aux effets indésirables provenant des études contrôlées contre placebo chez des patients atteints de maladie de Parkinson indiquent que l’administration concomitante de safinamide avec une large gamme de médicaments fréquemment utilisés dans cette population de patients (antihypertenseurs, bêtabloquants, hypocholestérolémiants, anti-inflammatoires non-stéroïdiens, inhibiteurs de la pompe à protons, antidépresseurs, etc.) n’a pas été associée à une augmentation du risque d’effets indésirables. Les études n’étaient pas stratifiées sur les médicaments concomitants et aucune étude d’interactions randomisée n’a été réalisée pour ces médicaments.
Efficacité clinique
Études chez des patients atteints de maladie de Parkinson allant d’un stade intermédiaire à avancé
L’efficacité de Xadago en traitement adjuvant chez les patients atteints de maladie de Parkinson au stade intermédiaire à avancé (LSPD), présentant des fluctuations motrices et recevant actuellement de la L-dopa seule ou en association avec d’autres médicaments antiparkinsoniens a été évaluée dans deux études en double aveugle et contrôlées contre placebo: l’étude SETTLE (étude 27919; dose flexible de 50 à 100 mg/jour; 24 semaines) et l’étude 016/018 (dose fixe de 50 et 100 mg/jour; 2 ans).
Le critère d’efficacité primaire était la variation de la «période ON sans dyskinésies gênantes» entre le début et la fin de l’étude.
Les critères d’efficacité secondaires comprenaient les évaluations de la période OFF, des scores UPDRS II et III (Unified Parkinson's Disease Rating Scale – sections II et III) et du score CGI-C (Clinical Global Impression of Change).
Le tableau ci-dessous présente les principaux résultats pour le critère d’efficacité primaire et des critères d’efficacité secondaires sélectionnés des études SETTLE et 016/018. L’efficacité sur la période ON s’est maintenue comparativement au placebo jusqu’à la fin de la période de traitement en double aveugle de 24 mois pour les deux doses de safinamide.

Étude

016
(24 semaines)

016/018
(2 ans)

27919 (SETTLE)
(24 semaines)

Dose (mg/jour) (a)

Placebo

Safinamide

Placebo

Safinamide

Placebo

Safinamide

50

100

50

100

50-100 (jour)

Randomisés

222

223

224

222

223

224

275

274

Âge (ans) (b)

59,4 (9,5)

60,1 (9,7)

60,1 (9,2)

59,4 (9,5)

60,1 (9,7)

60,1 (9,2)

62,1 (9,0)

61,7 (9,0)

Durée du Parkinson (ans) (b)

8,4 (3,8)

7,9 (3,9)

8,2 (3,8)

8,4 (3,8)

7,9 (3,9)

8,2 (3,8)

9,0 (4,9)

8,9 (4,4)

Période ON sans dyskinésies gênantes (h) (c)

Début de l’étude (b)

9,3 (2,2)

9,4 (2,2)

9,6 (2,5)

9,3 (2,2)

9,4 (2,2)

9,6 (2,5)

9,1 (2,5)

9,3 (2,4)

Variation MMC (ET)

0,5 (0,2)

1,0 (0,2)

1,2 (0,2)

0,8 (0,2)

1,4 (0,2)

1,5 (0,2)

0,6 (0,1)

1,4 (0,1)

Diff MC vs placebo

 

0,5

0,7

 

0,6

0,7

 

0,9

IC à 95 %

 

[0,1, 0,9]

[0,3, 1,0]

 

[0,1, 1,0]

[0,2, 1,1]

 

[0,6, 1,2]

Valeur p

 

0,0054

0,0002

 

0,0110

0,0028

 

<0,0001

Période OFF (h) (c)

Début de l’étude (b)

5,3 (2,1)

5,2 (2,0)

5,2 (2,2)

5,3 (2,1)

5,2 (2,2)

5,2 (2,1)

5,4 (2,0)

5,3 (2,0)

Variation MMC (ET)

-0,8
(0,20)

-1,4 (0,20)

-1,5 (0,20)

-1,0 (0,20)

-1,5 (0,19)

-1,6 (0,19)

-0,5
(0,10)

-1,5
(0,10)

Diff MC vs placebo

 

-0,6

-0,7

 

-0,5

-0,6

 

-1,0

IC à 95 %

 

[-0,9,
-0,3]

[-1,0,
-0,4]

 

[-0,8,
-0,2]

[-0,9,
-0,3]

 

[-1,3,
-0,7]

Valeur p

 

0,0002

<0,0001

 

0,0028

0,0003

 

<0,0001

UPDRS III (c)

Début de l’étude (b)

28,6
(12,0)

27,3 (12,8)

28,4 (13,5)

28,6 (12,0)

27,3 (12,8)

28,4 (13,5)

23,0 (12,8)

22,3
(11,8)

Variation MMC (ET)

-4,5
(0,83)

-6,1 (0,82)

-6,8 (0,82)

-4,4 (0,85)

-5,6 (0,84)

-6,5 (0,84)

-2,6
(0,34)

-3,5
(0,34)

Diff MC vs placebo

 

-1,6

-2,3

 

-1,2

-2,1

 

-0,9

IC à 95 %

 

[-3,0,
-0,2]

[-3,7,
-0,9]

 

[-2,6,
0,2]

[-3,5,
-0,6]

 

[-1,8,
0,0]

Valeur p

 

0,0207

0,0010

 

0,0939

0,0047

 

0,0514

UPDRS II (c)

Début de l’étude (b)

12,2 (5,9)

11,8 (5,7)

12,1 (5,9)

12,2 (5,9)

11,8 (5,7)

12,1 (5,9)

10,4 (6,3)

10,0 (5,6)

Variation MMC (ET)

-1,2 (0,4)

-1,9 (0,4)

-2,3 (0,4)

-1,4 (0,3)

-2,0 (0,3)

-2,5 (0,3)

-0,8 (0,2)

-1,2 (0,2)

Diff MC vs placebo

 

-0,7

-1,1

 

-0,6

-1,1

 

-0,4

IC à 95 %

 

[-1,3, -0,0]

[-1,7, -0,5]

 

[-1,3,
0,0]

[-1,8, -0,4]

 

[-0,9,
0,0]

Valeur p

 

0,0367

0,0007

 

0,0676

0,0010

 

0,0564

Analyse des répondeurs (post-hoc) (e) n(%)

Augmentation de la période ON ≥ 60 minutes

93
(43,9)

119
(54,8)

121
(56,0)

100 (47,2)

125 (57,6)

117 (54,2)

116
(42,5)

152
(56,3)

Valeur de p

 

0,0233

0,0122

 

0,0308

0,1481

 

0,0013

Augmentation de la période ON ≥ 60 minutes et diminution de la période OFF et amélioration du score UPDRS III ≥ 30%

32 (15,1)

52 (24,0)

56 (25,9)

28 (13,2)

43 (19,8)

42 (19,4)

24 (8,8)

49 (18,1)

Valeur p

 

0,0216

0,0061

 

0,0671

0,0827

 

0,0017

CGI-C: patients ayant présenté une grande/très grande amélioration

42 (19,8)

72 (33,2)

78 (36,1)

46 (21,7)

62 (28,6)

64 (29,6)

26 (9,5)

66 (24,4)

Valeur p (f)

 

0.0017

0.0002

 

0.0962

0.0575

 

<0.0001

(a) Dose quotidienne cible, (b) déviation standard moyenne (DS), (c) population analysée (ITTm); le modèle de MMRM pour la variation entre le début et la fin de l’étude comprend le traitement, la région et les visites comme paramètres fixes de l’efficacité et la valeur au début de l’étude comme covariable; (d) dose cible de 100 mg/jour; (e) population analysée ITTm; les données sont présentées sous forme de nombre (pourcentage) de patients de chaque groupe correspondant à la définition des répondeurs (f) test du chi-carré pour le rapport de cotes pour les groupes de traitement comparés au placebo, utilisant un modèle de régression logistique, comportant le traitement et la région comme paramètres fixes d’efficacité. ET écart type (erreur standard), DS déviation standard, MMC moyenne des moindres carrés, Diff. MC différence moyenne vs placebo selon la méthode des moindres carrés
Population ITTm: étude 016/018 - placebo (n=212), safinamide 50 mg/jour (n=217) et 100 mg (n=216) ainsi que SETTLE - placebo (n=270), safinamide 50-100 mg/jour (n=273).

Enfants et adolescents
Les effets pharmacodynamiques du safinamide n’ont pas été évalués chez les enfants et les adolescents.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale unique ou répétée, l’absorption du safinamide est rapide, le Tmax étant compris entre 1,8 et 2,8 heures après administration à jeun. La biodisponibilité absolue est élevée (95%), ce qui montre que le safinamide est pratiquement complètement absorbé après administration orale et que le métabolisme de premier passage est négligeable. En raison de son absorption élevée, le safinamide doit être classé parmi les substances à forte perméabilité.
Distribution
Le volume de distribution (Vss) est d’env. 174 litres, ce qui correspond à 2,5 fois le volume corporel, ce qui indique une forte distribution extravasculaire du safinamide.
La liaison du safinamide aux protéines plasmatiques est de 88-90 % et est indépendante de la concentration.
Métabolisme
Chez l’homme, le safinamide est pratiquement exclusivement éliminé par métabolisation (excrétion urinaire du safinamide inchangé <10%) et ce, principalement par des amidases à capacité élevée qui n’ont pas encore été spécifiquement caractérisées. Les essais in vitro indiquent qu’une inhibition des amidases dans les hépatocytes humains a entraîné une suppression complète de la formation de NW-1153. Les amidases présentes dans le sang, le plasma, le sérum, le suc gastrique simulé et le suc intestinal simulé, ainsi que les carboxylestérases humaines hCE-1 et hCE-2 ne sont pas responsables de la biotransformation du safinamide en NW-1153. L’amidase FAAH n’a pu catalyser la formation du NW-1153 qu’à de faibles taux. Par conséquent, il est probable que d’autres amidases sont impliquées dans la transformation en NW-1153. Le métabolisme du safinamide n’est pas dépendant des enzymes du cytochrome (CYP) P450.
L’analyse de la structure des métabolites a permis d’identifier trois voies de métabolisation du safinamide. La principale voie de métabolisation est l’oxydation hydrolytique du fragment amide qui aboutit au principal métabolite, l’«acide safinamique» (NW-1153). Une autre voie de métabolisation inclut le clivage oxydatif de la liaison éther qui conduit à la formation du «safinamide Odébenzylé» (NW-1199). Enfin, l’«acide Ndésalkylé» (NW-1689) est formé par clivage oxydatif de la liaison amine du safinamide (fraction mineure) ou de l’acide safinamique, le principal métabolite (NW-1153) (fraction majeure). L’«acide Ndésalkylé» (NW-1689) se conjugue avec l’acide glucuronique pour former l’acylglucuronide. Aucun de ces métabolites n’est actif sur le plan pharmacologique.
Le rapport moyen en pourcentage de l’AUC des métabolites sur l’AUC de la substance mère (corrigé en fonction du poids moléculaire) après administration d’une dose unique ou de doses répétées de 100 mg de safinamide a été de 1,6 (160% de la substance mère) pour le NW-1689, de 0,16 (16% de la substance mère) pour l’acylglucuronide de NW-1689 et de 0,1 (10% de la substance mère) pour le NW-1153.
Linéarité/non linéarité
La pharmacocinétique du safinamide est linéaire après administration d’une dose unique ou de doses répétées. Aucune dépendance temporelle de la cinétique n’a été observée. L’état d’équilibre est atteint en une semaine.
Élimination
Le safinamide subit une transformation métabolique presque complète (<10% de la dose administrée a été retrouvée dans l’urine sous forme de substance mère inchangée). La radioactivité liée au principe actif a été excrétée en majorité par l’urine (76%) et seulement dans une faible mesure dans les selles (1,5%) en l’espace de 192 heures. La clairance totale a été de 4,6 l/heure; le safinamide est ainsi un principe actif ayant une faible clairance. La demi-vie d’élimination terminale du safinamide est de 20-26 heures.
Patients atteints d’insuffisance hépatique
L’exposition au safinamide a été faiblement augmentée (30% pour l’AUC) chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère, alors qu’elle a été augmentée d’environ 80% chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Patients atteints d’insuffisance rénale
L’insuffisance rénale modérée ou sévère n’a pas eu d’effets sur l’exposition au safinamide comparativement aux sujets sains (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Données précliniques

Après administration répétée de safinamide, une dégénérescence rétinienne a été observée chez des rongeurs ayant subi une exposition systémique inférieure à celle attendue chez des patients recevant la dose thérapeutique maximale. Aucune dégénérescence rétinienne n’a été observée chez les singes, bien que l’exposition systémique ait été plus élevée que celle chez les rongeurs ou chez les patients ayant reçu la dose humaine maximale. Des études à long terme chez l’animal ont montré des convulsions (de 1,6 à 12,8 fois l’exposition clinique humaine, selon l’AUC plasmatique). Chez les rongeurs, une hypertrophie hépatique et des dépôts graisseux dans le foie ont été observés uniquement en cas d’expositions semblables à celles de l’homme. Une phospholipidose principalement pulmonaire a été observée chez les rats (à des expositions semblables à celles de l’homme) et le singe (à des expositions 12,8 fois plus élevées que celles de l’homme).
Mutagénicité et carcinogénicité
Le safinamide n’a pas présenté de potentiel génotoxique dans des systèmes in vivo ni dans plusieurs systèmes in vitro utilisant des bactéries ou des cellules de mammifères.
Les résultats des études de carcinogénicité réalisées chez la souris et le rat n’ont pas montré de potentiel tumorigène associé au safinamide à une exposition systémique 2,3 à 4,0 fois plus élevée que celle attendue chez des patients recevant la dose thérapeutique maximale.
Toxicité de reproduction
Les études de fertilité chez les rats femelles ont montré une réduction du nombre de nidations et de corps jaunes, à des expositions 3 fois plus élevées que celle attendue chez l’homme. À des expositions 1,4 fois fois plus élevées que celle attendue chez l’homme, les rats mâles ont présenté des anomalies morphologiques mineures et une réduction de la vitesse des spermatozoïdes, lesquelles n’ont cependant pas altérées la fertilité des rats mâles.
Dans les études sur le développement embryo-fœtal réalisées chez le rat et le lapin, des malformations ont été induites à des expositions au safinamide 2 et 3 fois plus élevées que l’exposition clinique humaine. Dans les études sur le développement embryo-fœtal, l’association de safinamide et de lévodopa/carbidopa a provoqué des effets additifs, avec une incidence d’anomalies squelettiques fœtales supérieure à celle observée avec les principes actifs utilisés en monothérapie.
Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal réalisée chez le rat, une mortalité de la progéniture, une absence de lait dans l’estomac et une hépatotoxicité néonatale ont été observées à des doses correspondant à l’exposition clinique attendue. Les effets toxiques sur le foie et les symptômes associés tels qu’une coloration jaune/orange de la peau et du crâne, observés chez les ratons exposés au safinamide pendant l’allaitement sont principalement liés à l’exposition in utero, tandis que l’exposition au travers du lait maternel n’a qu’un effet mineur.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Numéro d’autorisation

65360 (Swissmedic)

Présentation

Comprimés pelliculés à 50 mg: emballages blister avec 30 et 100 comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés à 100 mg: emballages blister avec 30 et 100 comprimés pelliculés

Titulaire de l’autorisation

Zambon Suisse SA, 6814 Cadempino

Mise à jour de l’information

Juin 2016

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