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Information professionnelle sur IMBRUVICA®:Janssen-Cilag AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour

Composition

Principe actif: ibrutinib.
Excipients: Excipiens pro capsula.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 gélule contient 140 mg d'ibrutinib (gélule de gélatine dure, blanche, opaque, de taille 0, portant l'inscription «ibr 140 mg» à l'encre noire).

Indications/Possibilités d’emploi

Lymphome à cellules du manteau (LCM)
Traitement de patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau caractérisé par une translocation t(11;14) et/ou une expression de la cycline D1, et n'ayant pas obtenu de réponse partielle avec un traitement antérieur ou ayant présenté une progression après le traitement antérieur.
Leucémie lymphoïde chronique (LLC)
Traitement de patients adultes atteints d'une leucémie lymphoïde chronique (LLC):
·naïfs de traitement et pour lesquels une immuno-chimiothérapie à base de fludarabine à dose complète n'est pas envisageable ou
·ayant reçu au moins un traitement antérieur ou
·présentant une délétion 17p ou une mutation TP53
voir Efficacité clinique LLC
Maladie de Waldenström (MW)
Traitement de patients adultes atteints de la maladie de Waldenström ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou pour le traitement de première ligne des patients pour lesquels une immuno-chimiothérapie n'est pas envisageable.

Posologie/Mode d’emploi

Généralités
IMBRUVICA doit être pris par voie orale avec un verre d'eau, une fois par jour. La prise doit avoir lieu à peu près toujours à la même heure, mais pas sur un estomac complètement vide. Les gélules doivent être avalées entières avec de l'eau et ne doivent pas être ouvertes, partagées ou mâchées. IMBRUVICA ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse (voir «Interactions»).
Le traitement par IMBRUVICA doit être prescrit et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer.
Lors des études cliniques menées avec Imbruvica, les patients étaient traités jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou jusqu'à ce que la toxicité soit inacceptable (voir «Propriétés/Effets – Efficacité clinique»).
Posologie
Lymphome à cellules du manteau (LCM)
La posologie recommandée d'IMBRUVICA est de 560 mg une fois par jour (quatre gélules à 140 mg).
Leucémie lymphoïde chronique (LLC) et maladie de Waldenström (MW)
La posologie recommandée d'IMBRUVICA en cas de LLC et de MW est de 420 mg une fois par jour (trois gélules à 140 mg).
Lignes directrices sur l'ajustement posologique
Des ajustements posologiques sont nécessaires lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs modérés et puissants du CYP3A, car de telles substances peuvent augmenter l'exposition à l'ibrutinib (voir «Interactions»).
Le traitement par IMBRUVICA doit être interrompu en cas de survenue ou d'aggravation de toxicités non hématologiques de grade ≥3, d'une neutropénie de grade ≥3 s'accompagnant d'une infection ou d'une fièvre, ou de toxicités hématologiques de grade 4. Une fois que les symptômes sont revenus au grade 1 ou à l'état initial (résolution), le traitement par IMBRUVICA peut être repris à la dose initiale. En cas de réapparition de la toxicité, la dose doit être réduite d'une gélule (140 mg) par jour. Une seconde réduction de la dose de 140 mg peut être envisagée si nécessaire. Le traitement par IMBRUVICA doit être arrêté si les toxicités persistent ou réapparaissent après deux réductions de la dose.
Les ajustements posologiques recommandés sont décrits ci-dessous:

Survenue de la toxicité

Ajustement posologique en cas de LCM après résolution de la toxicité

Ajustement posologique en cas de LLC/MW après résolution de la toxicité

pour la première fois

Reprise avec 560 mg par jour

Reprise avec 420 mg par jour

pour la deuxième fois

Reprise avec 420 mg par jour

Reprise avec 280 mg par jour

pour la troisième fois

Reprise avec 280 mg par jour

Reprise avec 140 mg par jour

pour la quatrième fois

Arrêt du traitement par IMBRUVICA

Oubli de la dose
Si le patient oublie une dose, il doit prendre celle-ci dès que possible le jour même. Il peut revenir au schéma de prise normal le jour suivant. Le patient ne doit pas prendre de gélule supplémentaire pour compenser l'oubli d'une dose.
Instructions spéciales pour la posologie
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA n'ont pas été évaluées chez les enfants et les adolescents.
Patients atteints d'insuffisance rénale
L'élimination rénale de l'ibrutinib est minime. Aucune étude clinique formelle n'a été réalisée chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Des patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée ont été traités au cours des études cliniques menées avec IMBRUVICA. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine >30 ml/min). Veiller à un apport liquidien suffisant et contrôler régulièrement le taux de créatinine sérique. Aucune donnée n'est disponible chez des patients insuffisants rénaux sévères ou dialysés (voir «Pharmacocinétique»).
Patients atteints d'insuffisance hépatique
L'ibrutinib est métabolisé dans le foie. Les données d'une étude sur des patients atteints d'insuffisance hépatique ont montré une augmentation de l'exposition à l'ibrutinib (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), la posologie recommandée est de 280 mg par jour (deux gélules). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), la posologie recommandée est de 140 mg par jour (une gélule). Il convient de surveiller les patients à la recherche de tout signe de toxicité d'IMBRUVICA et de suivre si nécessaire les recommandations relatives aux ajustements posologiques. L'utilisation d'IMBRUVICA n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh)

Contre-indications

IMBRUVICA est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue (p.ex. réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes) à l'ibrutinib ou à l'un des excipients conformément à la composition.

Mises en garde et précautions

Événements hémorragiques
Des événements hémorragiques, avec et sans thrombopénie, ont été rapportés chez des patients traités par IMBRUVICA. Ils comprennent des événements hémorragiques mineurs tels qu'hématomes, épistaxis et pétéchies et des événements hémorragiques majeurs, tels qu'hémorragie gastro-intestinale, hémorragie intracrânienne et hématurie, aux issues occasionnellement fatales.
Les patients nécessitant de la warfarine ou d'autres anti-vitamines K ont été exclus de la participation aux études de phase 2 et 3 menées avec IMBRUVICA. La warfarine et d'autres anti-vitamines K ne devraient pas être administrés en même temps qu'IMBRUVICA. Les compléments alimentaires tels que l'huile de poisson ou les préparations à base de vitamine E doivent être évités.
Au cours d'une étude in vitro sur la fonction plaquettaire, il a été observé que l'ibrutinib exerce un effet inhibiteur sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène. IMBRUVICA peut augmenter le risque hémorragique chez les patients nécessitant d'autres anticoagulants ou des médicaments inhibant la fonction plaquettaire. IMBRUVICA doit être interrompu au moins 3 à 7 jours avant et après une intervention chirurgicale, selon le type d'intervention et le risque hémorragique.
Les patients atteints de diathèse hémorragique congénitale n'ont pas été évalués.
Leucostase
Des cas isolés de leucostase ont été rapportés sous traitement par IMBRUVICA. Un nombre élevé de cellules malignes circulantes (>400'000/µl) peut constituer un risque accru. Les patients doivent être étroitement surveillés et une suspension du traitement par IMBRUVICA doit être envisagée. Le cas échéant, un traitement de soutien accompagné d'une hydratation et/ou d'une cytoréduction est indiqué.
Syndrome de lyse tumorale
Le syndrome de lyse tumorale a été rapporté sous traitement par IMBRUVICA. Le risque de syndrome de lyse tumorale existe surtout chez les patients présentant une charge tumorale élevée avant le traitement. Les patients doivent être étroitement surveillés et des mesures de précaution adéquates doivent être prises.
Infections
Des infections (incluant septicémie, infections bactériennes, virales et fongiques) ont été observées chez des patients traités par IMBRUVICA. Certaines de ces infections ont nécessité une hospitalisation ou ont eu une issue fatale. Une prophylaxie selon les standards thérapeutiques en vigueur doit être envisagée chez les patients présentant un risque accru d'infections opportunistes. Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) et de réactivation d'une hépatite B sont survenus chez des patients traités par IMBRUVICA, sans qu'une relation de causalité n'ait pu être établie. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes (fièvre, frissons, faiblesse, confusion, vomissements et ictère). Un traitement approprié doit être instauré si nécessaire.
Cytopénies
Des cytopénies de grade 3 ou 4 (neutropénie, thrombopénie et anémie), liées au traitement, ont été observées au cours de la prise d'IMBRUVICA. La numération formule sanguine doit être contrôlée tous les mois.
Pneumopathie interstitielle (PI)
Des cas de PI sont survenus au cours du traitement par IMBRUVICA. Les patients doivent être surveillés afin de déceler tout symptôme pulmonaire évoquant une PI. En cas de survenue de tels symptômes, il convient d'interrompre l'administration d'IMBRUVICA et de traiter la PI de manière appropriée. En cas de persistance des symptômes, il convient d'évaluer le rapport bénéfice-risque du traitement par IMBRUVICA et de suivre les directives relatives à l'ajustement posologique.
Fibrillation auriculaire
Une fibrillation auriculaire et un flutter auriculaire ont été décrits chez des patients traités par IMBRUVICA, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque cardiaques, une hypertension artérielle, des infections aiguës et des antécédents de fibrillation auriculaire. Une surveillance clinique des patients à la recherche d'une fibrillation auriculaire est nécessaire à intervalles réguliers. Les patients développant des symptômes d'arythmie (p.ex. palpitations, vertiges et étourdissements) ou une dyspnée récente, doivent subir un examen clinique et, en cas d'indication, un ECG. En cas de fibrillation auriculaire persistante, il convient d'évaluer les risques et le bénéfice du traitement par IMBRUVICA et de suivre les directives relatives à l'ajustement posologique.
Cancer cutané non mélanomateux
Des formes non mélanomateuses de cancer cutané sont survenues au cours du traitement par IMBRUVICA. Les patients doivent être surveillés afin de déceler la survenue d'un cancer cutané non mélanomateux.
Utilisation pendant la grossesse et la période d'allaitement
Les femmes en âge de procréer ou les patients dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive très fiable (voir «Grossesse/Allaitement»).

Interactions

L'ibrutinib est principalement métabolisé par l'enzyme 3A du cytochrome P450 (CYP3A).
Substances pouvant augmenter la concentration plasmatique d'ibrutinib (inhibiteurs du CYP3A)
L'administration concomitante d'IMBRUVICA et d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A peut augmenter l'exposition à l'ibrutinib. L'administration d'inhibiteurs puissants du CYP3A doit donc être évitée.
Inhibiteurs puissants du CYP3A
L'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, chez 18 sujets sains a augmenté l'exposition (Cmax et AUC0-last) à l'ibrutinib d'un facteur 29 et 24. C'est pourquoi il convient d'éviter l'administration concomitante d'IMBRUVICA et d'inhibiteurs puissants du CYP3A (p.ex. kétoconazole, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, clarithromycine, télithromycine, itraconazole, néfazodone, cobicistat et posaconazole). Si un inhibiteur puissant du CYP3A doit être utilisé, le traitement par IMBRUVICA doit être interrompu (pendant 7 jours ou moins). Dans les cas où le bénéfice est supérieur au risque encouru uniquement, la dose d'IMBRUVICA doit être réduite à 140 mg pendant la durée de l'utilisation de l'inhibiteur.
Inhibiteurs faibles à modérés du CYP3A
Chez les patients présentant une affection maligne à cellules B, l'administration simultanée des inhibiteurs du CYP3A érythromycine ou voriconazole a augmenté la Cmax resp. d'un facteur 3,4, et 6,7, et l'AUC resp. d'un facteur 3,0 et 5,7. Si l'utilisation d'un inhibiteur modéré du CYP3A (p.ex. fluconazole, voriconazole, érythromycine, amprénavir, aprépitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, diltiazem, fosamprénavir, imatinib, vérapamil, amiodarone, dronédarone) est indiquée, la dose d'IMBRUVICA doit être réduite à 140 mg pendant la durée d'utilisation de l'inhibiteur. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'association avec des inhibiteurs faibles. Éviter le jus de pamplemousse et les oranges amères pendant le traitement par IMBRUVICA, car ils contiennent des inhibiteurs modérés du CYP3A (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Substances pouvant diminuer la concentration plasmatique d'ibrutinib (inducteurs du CYP3A)
Chez 18 sujets sains et à jeun, l'utilisation concomitante de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, a diminué l'exposition (Cmax et AUC) à l'ibrutinib de 92 et respectivement de 90%.
Les inducteurs puissants du CYP3A (p.ex. carbamazépine, rifampicine, phénytoïne et millepertuis) doivent donc être évités. Envisager l'utilisation d'autres principes actifs entraînant une plus faible induction du CYP3A.
Effet de l'ibrutinib sur le métabolisme d'autres substances
Des études in vitro ont montré que l'ibrutinib est un inhibiteur faible réversible des CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5, mais que celui-ci ne développe pas d'effet inhibiteur du CYP450 en fonction du temps. Sur la base d'un essai de simulation, on ne s'attend pas à des interactions médicamenteuses cliniquement significatives. Le métabolite dihydrodiol de l'ibrutinib est un faible inhibiteur des CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, et CYP2D6. L'ibrutinib et le métabolite dihydrodiol sont tous les deux des inducteurs faibles des CYP1A2, CYP2B6 et/ou du CYP3A4 in vitro; il est cependant peu probable qu'IMBRUVICA entraîne une interaction médicamenteuse cliniquement significative avec des médicaments métabolisés par les enzymes du CYP450.
Des études in vitro ont indiqué qu'ibrutinib n'est pas un substrat de la Pgp, ni d'autres systèmes de transport importants à l'exception de l'OCT2. Le métabolite dihydrodiol et d'autres métabolites sont des substrats de la P-gp. L'ibrutinib est un inhibiteur faible de la Pgp et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). L'ibrutinib ne devrait pas provoquer d'interactions médicamenteuses systémiques avec des substrats de la Pgp. En l'absence de données cliniques, on ne peut toutefois exclure que l'ibrutinib puisse inhiber la Pgp intestinale et la BCRP après administration à doses thérapeutiques. Pour minimiser une interaction potentielle dans le tractus gastro-intestinal, les substrats de la P-gp ou de la BCRP ayant une marge thérapeutique étroite, comme la digoxine ou le méthotrexate, doivent être pris au moins 6 heures avant ou après la prise d'IMBRUVICA. Il est aussi possible que l'ibrutinib exerce un effet inhibiteur systémique sur la BCRP et augmente ainsi l'exposition à des médicaments à efflux hépatique sous l'influence de la BCRP, comme par exemple la rosuvastatine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'existe pas d'études cliniques adéquates et suffisamment contrôlées avec IMBRUVICA chez la femme enceinte. Des observations issues d'expérimentations animales indiquent qu'IMBRUVICA peut porter atteinte au fœtus en cas d'administration chez la femme enceinte (voir «Données précliniques»).
IMBRUVICA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer ou les patients dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive très fiable pendant la prise d'IMBRUVICA. En cas d'utilisation d'une méthode contraceptive hormonale, une méthode barrière doit être utilisée en plus. Une grossesse doit être évitée pendant le traitement par IMBRUVICA et jusqu'à 1 mois après celui-ci (voir «Mises en garde et précautions»). On ignore quel délai doit être respecté après la fin du traitement par IMBRUVICA avant de pouvoir débuter une grossesse en toute sécurité.
Si la patiente débute une grossesse pendant la prise, il convient d'informer celle-ci des risques éventuels encourus par le fœtus.
Il faut déconseiller aux hommes de procréer ou de donner leur sperme pendant le traitement par IMBRUVICA et jusqu'à 3 mois après la fin de celui-ci (voir «Données précliniques – Fertilité»).
Allaitement
On ignore si l'ibrutinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez l'être humain. Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel chez l'être humain et que l'ibrutinib est associé à un risque éventuel d'événements indésirables sévères chez les nourrissons allaités, l'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par IMBRUVICA.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Une fatigue, des vertiges et une asthénie ayant été rapportés chez certains patients ayant pris IMBRUVICA, ces effets doivent être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi:
Le profil de sécurité d'emploi est basé sur les données poolées de 981 patients traités par IMBRUVICA dans trois études cliniques de phase II et dans quatre études de phase III randomisées, ainsi que dans le cadre de l'expérience post-commercialisation. Les patients traités pour un LCM ont reçu 560 mg d'IMBRUVICA une fois par jour et les patients traités pour une LLC ou une MW ont reçu 420 mg d'IMBRUVICA une fois par jour. Tous les patients ont reçu IMBRUVICA jusqu'à progression de la maladie ou l'apparition d'une intolérance.
Les effets indésirables survenus le plus fréquemment (≥20%) ont été diarrhée, neutropénie, saignements, ecchymoses, douleurs musculo-squelettiques, éruptions cutanées, nausée et pyrexie. Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (≥5%) ont été neutropénie, pneumonie, thrombopénie et neutropénie fébrile.
Liste des effets indésirables:
Les effets indésirables apparus chez les patients traités par ibrutinib pour des tumeurs malignes des cellules B et les effets indésirables provenant de l'expérience post- commercialisation sont listés ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.
Les effets indésirables apparus chez les patients présentant des tumeurs malignes des cellules B notifiés au cours d'études cliniques ou après la commercialisation étaient:
Infections et infestations
Très fréquents: pneumonie (16%)*†, infections des voies respiratoires supérieures (19%), sinusite (11%)*, infection cutanée (10%)*.
Fréquents: septicémie*†, infection urinaire.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes).
Fréquents: cancer cutané non mélanomateux*, carcinome basocellulaire, carcinome spinocellulaire.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: neutropénie (30%), thrombopénie (20%).
Fréquents: neutropénie fébrile, leucocytose, lymphocytose.
Occasionnels: syndrome de leucostase.
Affections du système immunitaire
Fréquents: pneumopathie interstitielle*b†.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: syndrome de lyse tumoraleb, hyperuricémie.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalée (13%).
Fréquents: sensation de vertiges.
Affections oculaires
Fréquents: vision trouble.
Affections cardiaques
Fréquents: fibrillation auriculaire.
Affections vasculaires
Très fréquents: hémorragie (30%)*†, ecchymose (22%)*.
Fréquents: hématome sous-dural†, épistaxis, pétéchies, hypertension*.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée (41%), vomissement (14%), stomatite (13%)*, nausée (27%), constipation (16%).
Affections hépatobiliaires
Cas isolés: insuffisance hépatique* a.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: éruptions cutanées (22%)*.
Fréquents: urticaireb, érythèmeb, onychoclasieb.
Occasionnel: angio-œdèmeb.
Rares: syndrome de Stevens-Johnsona.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquents: arthralgie (12%), crampes musculaires (14%), douleurs musculo-squelettiques (28%)*.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: pyrexie (20%), œdème périphérique (14%).
* Inclut plusieurs termes pour ces effets indésirables.
a Annonces spontanées après la mise sur le marché.
b Effets indésirables identifiés pour la première fois par des annonces spontanées après la mise sur le marché. La fréquence indiquée repose cependant sur la fréquence observée au cours des études cliniques.
† incluant les événements avec issue fatale.
Arrêt du traitement et réduction de dose liés à des effets indésirables
Sur les 981 patients traités par IMBRUVICA pour des tumeurs malignes des cellules B, 5% ont arrêté le traitement principalement du fait d'effets indésirables. Ces effets incluaient pneumonie, fibrillation auriculaire et hémorragie. Des effets indésirables ayant conduit à une réduction de dose sont survenus chez environ 5% des patients.
Patients âgés
Sur les 981 patients traités par IMBRUVICA, 62% étaient âgés 65 ans ou plus.
Des pneumonies de grade 3 ou plus sont survenues plus fréquemment chez les patients âgés traités par IMBRUVICA (13% des patients ≥65 ans contre 7% des patients <65 ans).
Lymphocytose
Après l'instauration du traitement, une phase transitoire d'augmentation du nombre de lymphocytes (c.-à-d. une augmentation ≥50% par rapport au taux initial et une valeur absolue du nombre de lymphocytes >5000/µl), fréquemment associée à une diminution des lymphadénopathies a été observée chez la plupart des patients atteints d'une LLC/d'un SLL et traités par IMBRUVICA en principe actif unique (66%). Cet effet a aussi été observé chez certains patients (35%) traités par IMBRUVICA pour un LCM. La lymphocytose observée est un effet pharmacodynamique et ne doit pas être considérée, en l'absence d'autres symptômes cliniques, comme une progression de la maladie. Dans ces deux maladies, la lymphocytose survient généralement pendant le premier mois de traitement par IMBRUVICA et se résout habituellement dans un délai médian de 8,0 semaines chez les patients atteints d'un LCM et de 14 semaines chez les patients atteints d'une LLC/d'un SLL (intervalle 0,1 à 104 semaines).
Une augmentation importante du nombre de cellules malignes circulantes (par exemple >400'000/µl) a été observée chez certains patients.
Aucune lymphocytose n'a été observée chez les patients atteints de MW traités par IMBRUVICA.
La survenue de lymphocytoses était rare (7% sous IMBRUVICA + BR versus 6% sous placebo + BR) en cas d'administration concomitante d'IMBRUVICA et d'une chimio-immunothérapie.

Surdosage

Les données disponibles sur les effets d'un surdosage d'IMBRUVICA sont limitées. La dose maximale tolérée n'a pas été atteinte au cours de l'étude de phase 1 dans laquelle les patients ont reçu jusqu'à 12,5 mg/kg/jour (1400 mg/jour). Dans une étude séparée, des augmentations réversibles des enzymes hépatiques [aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT)] de degré 4 sont survenues chez l'un des sujets sains ayant reçu une dose de 1680 mg. Il n'existe aucun antidote spécifique à IMBRUVICA. Les patients ayant pris une dose supérieure à celle recommandée doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement de soutien approprié.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01XE27
Mécanisme d'action/pharmacodynamique
L'ibrutinib est une petite molécule inhibant puissamment la tyrosine kinase de Bruton (BTK). L'ibrutinib forme une liaison covalente stable avec un résidu cystéine (Cys-481) au niveau du centre actif de la BTK, ce qui entraîne une inhibition prolongée de l'activité enzymatique de la BTK. La BTK, membre de la famille des Tec kinases, est une molécule importante des voies de signalisation du récepteur antigénique des cellules B (BCR) et des récepteurs des cytokines. La voie de signalisation du BCR est impliquée dans la pathogénèse de plusieurs hémopathies malignes à cellules B, incluant le LCM, le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB), le lymphome folliculaire et la LLC à cellules B. La fonction essentielle de la BTK dans la transmission du signal via les récepteurs de surface des cellules B résulte en une activation des voies de signalisation nécessaires au transport, au chimiotactisme et à l'adhésion des cellules B. Les études précliniques ont montré que l'ibrutinib inhibe efficacement la prolifération et la survie des cellules B malignes in vivo, ainsi que la migration cellulaire et l'adhésion au substrat des cellules B malignes in vitro.
Effets sur l'intervalle QT/QTc et électrophysiologie cardiaque
L'effet de l'ibrutinib sur l'intervalle QTc a été évalué dans le cadre d'une étude du QT détaillée, randomisée en double aveugle chez 20 sujets en bonne santé de sexe masculin et féminin versus placebo et contrôles positifs. À une dose suprathérapeutique de 1680 mg, l'ibrutinib n'a pas induit de prolongation cliniquement pertinente de l'intervalle QTc. La limite supérieure maximale de l'IC à 90% bilatéral des différences moyennes entre l'ibrutinib et le placebo, ajustées aux valeurs initiales au début de l'étude, était inférieure à 10 ms. Dans la même étude, un raccourcissement de l'intervalle QTc dépendant de la concentration a été observé (-5,3 ms [IC à 90%: -9,4, -1,1] avec une Cmax de 719 ng/ml après une dose suprathérapeutique de 1680 mg). La signification clinique de ce raccourcissement de l'intervalle QTc n'est pas connue.
Efficacité clinique
Lymphome à cellules du manteau (LCM)
La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA dans le LCM récidivant ou réfractaire ont été évaluées dans une seule étude ouverte, multicentrique, de phase 2 (PCYC-1104-CA), menée chez 111 patients traités, n'ayant encore jamais reçu de bortézomib (n=63) ou prétraités par le bortézomib (n=48, traitement préalable comportant au moins deux cycles de bortézomib). L'âge moyen était de 68 ans (intervalle de 40 à 84 ans), le temps médian depuis le diagnostic était de 42 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 3 (intervalle de 1 à 5 traitements), dont 35% ayant reçu précédemment une chimiothérapie à forte dose, 43% un traitement préalable par le bortézomib, 24% un traitement préalable par le lénalidomide et 11% une transplantation de cellules souches. Au moment de la visite de sélection, 39% des patients avaient des tumeurs ≥5 cm (Bulky Disease), 49% un score de risque élevé selon l'index pronostique international simplifié des LCM (MIPI = MCL International Prognostic Index) et 72% une maladie à un stade avancé (atteinte extra-ganglionnaire et/ou médullaire).
IMBRUVICA a été administré à la dose de 560 mg une fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. La réponse tumorale a été évaluée selon les critères révisés de l'International Working Group (IWG) pour les lymphomes non hodgkiniens (LNH). Le principal critère d'évaluation de cette étude était le taux de réponse globale (ORR = overall response rate). L'estimation par un comité d'experts indépendants (IRC) a montré un ORR de 69% (avec un taux de réponse complète [CR] de 21% et un taux de réponse partielle [PR] de 48%). La DOR médiane estimée par l'IRC a été de 19,6 mois. La réponse à IMBRUVICA est présentée dans le tableau suivant.
La réponse globale à IMBRUVICA a été indépendante d'un traitement antérieur par le bortézomib et le lénalidomide, du risque/du pronostic sous-jacents, de la présence d'une masse tumorale (Bulky Disease), du sexe ou de l'âge.
La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA dans le LCM récidivant ou réfractaire ont été démontrées également dans une étude ouverte, multicentrique de phase 2 (MCL2001) incluant 120 patients traités, ayant reçu au moins un traitement antérieur par le rituximab et pour lesquels une progression de la maladie avait été documentée après avoir reçu au moins deux cycles de traitement par le bortézomib. L'âge médian était de 68 ans (intervalle 35 à 85 ans) et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle 1 à 8 traitements). Tous les patients avaient reçu un traitement par le rituximab et le bortézomib auparavant. A l'inclusion, 78% des participants avaient une maladie de stade IV.
Une dose unique quotidienne de 560 mg d'IMBRUVICA a été administrée jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. La réponse tumorale était évaluée selon des critères révisés du groupe de travail international (IWG) pour les lymphomes non-hodgkiniens (LNH). Le critère de jugement principal de cette étude était le taux de réponse globale (ORR). L'estimation par un comité d'experts indépendants (IRC) a montré un ORR de 63% (avec un taux de CR de 21% et un taux de PR de 42%). La DOR médiane estimée par l'IRC était de 14,9 mois.
La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA dans le LCM récidivant ou réfractaire ont été démontrées dans une étude randomisée ouverte, multicentrique de phase 3, incluant 280 patients atteints d'un LCM ayant reçu au moins un traitement antérieur (étude MCL3001). Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit une dose unique quotidienne de 560 mg d'IMBRUVICA par voie orale au cours d'un cycle de 21 jours, soit du temsirolimus par voie intraveineuse. Le traitement dans les deux bras était poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. L'âge médian était de 68 ans (intervalle 34 à 88 ans), 74% étaient des hommes et 87% étaient caucasiens. Le délai médian depuis le diagnostic était de 43 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle 1 à 9 traitements), dont chimiothérapie à forte dose dans 51% des cas, bortézomib dans 18% des cas, lénalidomide dans 5% des cas et greffe de cellules souches dans 24% des cas. À l'inclusion, 53% des patients présentaient une tumeur ≥5 cm (Bulky disease, maladie à forte masse tumorale), 21% présentaient un score de risque élevé selon le Simplified MIPI, 60% avaient une atteinte extra-ganglionnaire et 54% avaient une atteinte médullaire.
La survie sans progression (PFS) évaluée par le comité d'experts indépendants selon les critères révisés du groupe de travail international (IWG) pour les lymphomes non-hodgkiniens (LNH) montrait une réduction statistiquement significative du risque de décès ou de progression de 57% chez les patients du bras IMBRUVICA par rapport au bras temsirolimus. Les résultats d'efficacité de l'étude MCL3001 sont décrits dans le Tableau ci-dessous.
Principaux critères d'efficacité – Étude MCL3001, étude MCL2001 et étude PCYC-1104-CA

 

Étude MCL3001

Étude MCL2001

Étude PCYC-1104-CA

 

ibrutinib

ibrutinib

ibrutinib

Survie sans progression selon l'IRCa

Groupe d'analyse: ITT/Tous les participants traités

139

120

111

- Évènements

73 (52.5%)

68 (56.7%)

57 (51.4%)

- Médiane (IC 95%), mois

14.59 (10.41, n.a.)

10.48 (4.37, 14.98)

13.90 (7.00, n.a.)

Taux de réponse globale selon l'IRC

Groupe d'analyse: ITT/Tous les participants traités et ceux dont la réponse pouvait être évaluée

139

110

111

- ORR selon l'IRC (CR, PR)

100 (71.9%)

69 (62.7%)

76 (68.5%)

Survie globale

Groupe d'analyse: ITT/Tous les participants traités

139

120

111

- Cas de décès

59 (42.4%)

44 (36.7%)

41 (36.9%)

- Médiane (IC 95%), mois

n. a. (18.63, n.a.)

n. a. (18.53, n.a.)

n.a. (13.24, n.a.)

IC = intervalle de confiance,
CR = complete response (réponse complète),
IRC = Independent Review Committee (comité d'experts indépendants),
ITT = Intent-to-Treat, n.a.=ne peut être estimé, PR= partial response (réponse partielle).
a Le résultat de l'étude 1104 est basé sur les estimations du médecin investigateur

Leucémie lymphoïde chronique LLC/lymphome lymphocytaire à petits lymphocytes (SLL)
Principe actif unique
Patients présentant une LLC/un SLL non traités antérieurement
Une étude randomisée, multicentrique, en ouvert de phase 3 (PCYC-1115-CA) évaluant IMBRUVICA versus chlorambucil a été conduite chez des patients atteints d'une LLC/d'un SLL, naïfs de traitement et âgés de 65 ans ou plus. Les patients (n = 269) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit un traitement par 420 mg/jour d'IMBRUVICA jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, soit un traitement par le chlorambucil à une dose initiale de 0,5 mg/kg les Jours 1 et 15 de chaque cycle de traitement de 28 jours pendant douze cycles au maximum, avec la possibilité d'augmenter individuellement les doses jusqu'à 0,8 mg/kg en fonction de la tolérance. Après confirmation de la progression de la maladie, les patients traités par le chlorambucil pouvaient passer à l'ibrutinib.
L'âge médian était de 73 ans (intervalle de 65 à 90 ans), 63% étaient des hommes et 91% étaient caucasiens. 91% des patients avaient un indice de performance ECOG au début de l'étude de 0 ou 1, et 9% avaient un indice de performance ECOG de 2. L'étude incluait 269 patients présentant une LLC (n=249) ou un SLL (n=20). Au début de l'étude, 45% des patients étaient à un stade clinique avancé (stade III ou IV de Rai), 35% des patients avaient au moins une tumeur ≥5 cm, 39% avaient une anémie à l'inclusion, 23% avaient une thrombopénie à l'inclusion, 65% avaient un taux de β2-microglobuline >3500 µg/L, 47% avaient une ClCr<60 ml/min et 20% des patients présentaient une délétion 11q.
La survie sans progression, évaluée par un comité d'experts indépendants (IRC) selon les critères de IWCLL a montré une diminution statistiquement significative de 84% du risque de décès ou de progression chez les patients du bras IMBRUVICA. La PFS médiane n'a pas été atteinte dans le bras ibrutinib, pendant une durée d'observation moyenne de 18 mois; elle était de 19 mois dans le bras chlorambucil. Dans le bras ibrutinib, des améliorations statistiquement significatives de l'ORR (82%) ont été rapportées par rapport au bras chlorambucil (35%). L'analyse de la survie globale (OS) a montré en outre une diminution statistiquement significative du risque de décès de 84% dans le bras Imbruvica. Les résultats d'efficacité issus de l'étude PCYC-1115-CA sont présentés dans le tableau suivant.
Dans la population en intention de traiter (ITT), une amélioration durable statistiquement significative du taux de plaquettes ou d'hémoglobine a été observée en faveur de l'ibrutinib versus chlorambucil. Chez les patients présentant une cytopénie à l'inclusion, les améliorations hématologiques suivantes ont été observées sous l'ibrutinib versus chlorambucil: plaquettes 77% versus 43%, hémoglobine 84% versus 45%.
Résultats d'efficacité issus de l'étude PCYC-1115-CA

Critère d'efficacité

IMBRUVICA
N=136

chlorambucil
N=133

Survie sans progressiona

- Nombre d'évènements (%)

15 (11,0)

64 (48,1)

- Médiane (IC 95%), mois

Non atteint

18,9 (14,1; 22,0)

- HRb (IC 95%)

0,161 (0.091; 0,283)

Taux de réponse globalea (CR +PR)

82,4%

35,3%

- Valeur de p

<0,0001

Survie globalec

- Nombre de cas de décès (%)

3 (2,2)

17 (12,8)

- HR (IC 95%)

0,163 (0,048; 0,558)

- Valeur de p

<0.005

a évalué par un IRC;
b HR = Hazard-Ratio;
c la médiane de survie globale n'a été atteinte dans aucun des deux bras.

Patients présentant une LLC/un SLL, ayant reçu au moins un traitement antérieur
Une étude de phase III randomisée, multicentrique, ouverte comparant IMBRUVICA à l'ofatumumab (PCYC-1112-CA) a été menée chez des patients atteints de LLC/SLL. Les patients (n=391) ont été randomisés selon un ratio 1:1, afin de recevoir soit 420 mg d'IMBRUVICA par jour jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable, soit de l'ofatumumab jusqu'à la prise de 12 doses (300/2000 mg). L'âge moyen était de 67 ans (intervalle de 30 à 88 ans), 68% étaient des hommes et 90% d'origine caucasienne. Tous les patients avaient à l'inclusion un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Le temps médian écoulé depuis le diagnostic était de 91 mois et le nombre moyen de traitements antérieurs était de 2 (intervalle de 1 à 13 traitements). Au début du traitement, 58% des patients avaient au moins une tumeur de taille ≥5 cm. 32% des patients avaient une délétion 17p et 31% une délétion 11q.
Un comité d'examen indépendant (IRC) a analysé la survie sans progression (progression free survival, PFS) selon les critères IWCLL et a montré une réduction statistiquement significative du risque de mortalité ou de progression, de 78%, chez les patients du bras IMBRUVICA. L'analyse de la survie globale (overall survival, OS) a montré, chez les patients du bras IMBRUVICA, une réduction statistiquement significative du risque de mortalité, de 57%. Les données d'efficacité de l'étude PCYC-1112-CA sont résumées dans le tableau suivant.
La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA chez les patients traités préalablement et présentant une LLC/un SLL ont été en outre examinées dans une étude randomisée, multicentrique en double aveugle de phase 3, avec IMBRUVICA en association avec BR par rapport à un placebo + BR (étude CLL3001). Les patients (n=578) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir un traitement par 420 mg/jour d'IMBRUVICA ou un placebo, en association avec BR jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Tous les patients recevaient BR pendant six cycles de 28 jours au maximum. La bendamustine était administrée en perfusion intraveineuse sur 30 minutes à une posologie de 70 mg/m2 aux jours 2 et 3 du premier cycle et aux jours 1 et 2 des cycles 2 à 6, jusqu'à 6 cycles. Le rituximab était administré à une posologie de 375 mg/m2 au jour 1 du premier cycle et à une posologie de 500 mg/m2 au jour 1 des cycles 2 à 6. Nonante patients issus du bras recevant le placebo et BR passèrent à un traitement par IMBRUVICA après l'estimation de la progression de la maladie faite par l'IRC. L'âge médian était de 64 ans (intervalle 31 à 86 ans), 66% étaient des hommes et 91% caucasiens. Tous les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1 au début de l'étude. L'intervalle médian écoulé depuis le diagnostic était de 5,9 ans et le nombre médian de traitements préalables était de 2 (intervalle 1 à 11 traitements). Au début de l'étude, 56% des patients présentaient au moins une tumeur > 5 cm et 26% une délétion 11q.
La survie sans progression (PFS) estimée par l'IRC sur les critères IWCLL a montré une réduction statistiquement significative du risque de décès ou de progression de 80%. Les résultats d'efficacité issus de l'étude CLL3001 sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Principales évaluations de l'efficacité – Étude CLL3001 et étude PCYC-1112-CA

 

Étude CLL3001

Étude PCYC-1112-CA

 

ibrutinib + BR

Placebo + BR

ibrutinib

ofatumumab

Survie sans progression selon l'IRC

Groupe d'analyse: ITT

289

289

195

196

- Évènements

56 (19.4%)

183 (63.3%)

35 (17.9%)

111 (56.6%)

- Médiane (IC 95%), mois

n.a. (24.90, n.a.)

13.34 (11.30, 13.90)

n.a. (n.a., n.a.)

8.08 (7.23, 8.28)

- Valeur de p

<0.0001

<0.0001

- Hazard-Ratio (IC 95%)

0.203 (0.150, 0.276)

0.215 (0.146, 0.317)

Taux de réponse globale selon l'IRC

Groupe d'analyse: ITT

289

289

195

196

Taux de réponse globale (CR, CRi, nPR, PR)

239 (82.7%)

196 (67.8%)

83 (42.6%)

8 (4.1%)

- Risque relatif (IC)

1.22 (1.11, 1.34)

10.44 (5.19, 20.98)

- Valeur de p

<0.0001

<0.0001

Survie globale

Groupe d'analyse: ITT

289

289

195

196

- Cas de décès

27 (9.3%)

40 (13.8%)

16 (8.2%)

33 (16.8%)

- Médiane (IC 95%), mois

n.a. (n.a., n.a.)

n.a. (n.a., n.a.)

n.a. (n.a., n.a.)

n.a. (n.a., n.a.)

- Valeur de p

0.0598

0.0049

- Hazard-Ratio (IC 95%)

0.628 (0.385, 1.024)

0.434 (0.238, 0.789)

BR = bendamustine+rituximab,
CR = Complete Response (réponse complète),
Cri = réponse complète avec rétablissement hématologique incomplet,
nPR = nodular partial response (réponse partielle nodulaire),
PR = Partial Response (réponse partielle).

127 patients présentant une LLC/un SLL et porteurs d'une délétion 17p ont participé à l'étude PCYC-1112-CA. L'âge médian était de 67 ans (intervalle 30 à 84 ans), 62% étaient des hommes et 88% étaient caucasiens. L'indice de performance ECOG était de 0 ou 1 au début de l'étude pour tous les participants. L'estimation de la PFS et de l'ORR a été faite par l'IRC. L'efficacité était comparable dans tous les sous-groupes examinés, y compris chez les patients porteurs ou non d'une délétion 17p (facteur de stratification préétabli). 144 patients présentant une LLC/un SLL et porteurs d'une délétion 17p ont participé à l'étude PCYC-1117-CA. L'âge médian était de 64 ans (intervalle de 36 à 89 ans), 67% étaient des hommes et 91% étaient caucasiens. L'indice de performance ECOG était de 0 ou 1 au début de l'étude pour tous les participants, excepté pour l'un d'entre eux. L'estimation de la PFS et de l'ORR a été faite par l'IRC. Les résultats d'efficacité chez les patients présentant une LLC/un SLL et porteurs d'une délétion 17p sont rassemblés dans les tableaux suivants.
Principales évaluations de l'efficacité – Étude PCYC-1112-CA (participants porteurs d'une del17p) et étude PCYC-1117-CA

 

Étude PCYC-1112-CA

Étude PCYC-1117-CA

 

ibrutinib

ofatumumab

ibrutinib

Survie sans progression selon l'IRC

Groupe d'analyse: ITT/tous les participants traités

63

64

144

- Évènements

16 (25.4%)

38 (59.4%)

52 (36.1%)

Médiane (IC 95%), mois

n.a. (10.84, n.a.)

5.85 (5.26, 7.85)

14.98 (13.77, n. a.)

- Valeur de p

<0.0001

 

- Hazard-Ratio (IC 95%)

0.241 (0.132, 0.440)

 

Taux de réponse globale selon l'IRC

Groupe d'analyse: ITT/tous les participants traités

63

64

144

Taux de réponse globale (CR, CRi, nPR, PR)

30 (47.6%)

3 (4.7%)

92 (63.9%)

- Risque relatif (IC)

10.16 (3.27, 31.61)

 

- Valeur de p

<0.0001

 

Survie globale

Groupe d'analyse: ITT/tous les participants traités

63

64

144

- Cas de décès

8 (12.7%)

16 (25.0%)

23 (16.0%)

- Médiane (IC 95%), mois

n.a. (n.a., n.a.)

n.a. (n.a., n.a.)

n.a. (n.a., n.a.)

- Valeur de p

0.0584

 

- Hazard-Ratio (IC 95%)

0.449 (0.191, 1.052)

 

IC = intervalle de confiance,
CR = Complete Response (réponse complète),
Cri = réponse complète avec rétablissement hématologique incomplet,
nPR = nodular partial response (réponse partielle nodulaire),
PR = Partial Response (réponse partielle).

Maladie de Waldenström
La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA chez les patients atteints de MW (lymphome lymphoplasmocytaire sécrétant une IgM) ont été évaluées dans le cadre d'une étude ouverte, multicentrique, à un bras, menée chez 63 patients précédemment traités. L'âge médian des patients était de 63 ans (intervalle: de 44 à 86 ans), 76% étaient des hommes et 95% étaient caucasiens. Tous les patients présentaient au début de l'étude un indice de performance ECOG de 0 ou de 1. Le délai médian écoulé depuis le diagnostic était de 74 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle de 1 à 11 traitements). Au début de l'étude, le taux sérique médian d'IgM était de 3,5 g/dl et 60% des patients étaient anémiques (hémoglobine ≤11 g/dl).
IMBRUVICA a été administré à la posologie de 420 mg une fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le critère d'évaluation primaire de cette étude était l'ORR évaluée par l'investigateur. L'ORR et la DOR ont été évalués sur la base des critères du 3e workshop international sur la maladie de Waldenström. La réponse à IMBRUVICA est présentée dans le tableau suivant, conformément à l'IRC.
Taux de réponse global (ORR) et durée de la réponse (DOR) chez des patients atteints de MW, évalués par un comité d'experts indépendants (Indepentent Review Committee, IRC)

 

Total (N=63)

ORR (%)

82,5

IC à 95% (%)

(70,9; 90,9)

VGPR (%)

11,1

PR (%)

50,8

MR (%)

20,6

DOR médiane, mois (intervalle)

NR (2,43+, 18,8+)

IC = intervalle de confiance; NR = non atteint (Not Reached); MR = réponse mineure (Minor Response); PR = réponse partielle (Partial Response); VGPR = très bonne réponse partielle (Very Good Partial Response); ORR = MR+PR+VGPR.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, l'ibrutinib est rapidement absorbé et le Tmax médian est de 1 à 2 heures. La biodisponibilité absolue était de 2,9% (IC à 90% = 2,1–3,9) à jeun (n=8) et a doublé en cas de prise pendant un repas. La pharmacocinétique de l'ibrutinib ne présente pas de différences significatives entre les patients atteints de différentes hémopathies malignes à cellules B. L'exposition à l'ibrutinib augmente de manière proportionnelle à la dose jusqu'à la prise par voie orale de 840 mg. L'AUC à l'état d'équilibre (moyenne ± écart-type) observée chez les patients recevant 560 mg est de 953 ± 705 ng × h/ml et celle observée chez les patients recevant 420 mg de 680 ± 517 ng × h/ml. L'administration d'ibrutinib à jeun entraîne une exposition d'environ 60% (AUClast) par rapport aux valeurs 30 minutes avant, 30 minutes après (prise avec un repas) ou deux heures après un petit-déjeuner riche en graisses.
Distribution
La liaison réversible de l'ibrutinib aux protéines plasmatiques humaines a été de 97,3% in vitro. Entre 50 et 1000 ng/ml, la liaison a été indépendante de la concentration. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd,ss) est de 683 l et le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre (Vd,ss/F) est d'environ 10'000 l.
Métabolisme
L'ibrutinib est essentiellement métabolisé par l'enzyme CYP3A du cytochrome P450 en son métabolite principal, le dihydrodiol, dont l'activité inhibitrice sur la BTK est environ quinze fois plus faible que celle de l'ibrutinib. L'exposition systémique au métabolite dihydrodiol à l'état d'équilibre est comparable à l'exposition à la substance de départ à l'état d'équilibre.
Des études in vitro ont montré que le CYP2D6 participe à moins de 2% au métabolisme oxydatif de l'ibrutinib. Dans l'étude de bilan de masse chez l'être humain, des volontaires ayant un génotype de métaboliseur lent du CYP2D6 ont en outre présenté un profil pharmacocinétique comparable à celui des métaboliseurs extensifs. Aucune précaution n'est donc nécessaire chez les patients ayant des génotypes CYP2D6 différents.
Élimination
La clairance intraveineuse après prise à jeun est de 62 l/h contre 76 l/h lors de prise avec un repas. En corrélation avec le fort effet de premier passage, la clairance orale apparente après prise à jeun atteint 2000 l/h versus 1000 l/h en cas de prise avec un repas. La demi-vie de l'ibrutinib est de 4 à 6 heures.
Après une administration orale unique d'ibrutinib radiomarqué au 14C à des sujets sains, environ 90% de la radioactivité a été éliminée en l'espace de 168 heures, la majeure partie (80%) ayant été éliminée par les fèces et moins de 10% par l'urine. L'ibrutinib inchangé a représenté environ 1% du produit radiomarqué excrété dans les fèces et n'a pas été retrouvé dans l'urine; le reste de la dose a été éliminé sous forme de métabolites.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Les études de pharmacocinétique de population indiquent que l'âge n'a pas d'influence significative sur la clairance de l'ibrutinib de la circulation.
Patients atteints d'insuffisance rénale
L'élimination rénale de l'ibrutinib est minime; <10% de la dose sont éliminés par l'urine sous forme de métabolites. Aucune étude clinique spécifique n'a été réalisée à ce jour chez des patients insuffisants rénaux. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine >30 ml/min). Aucune donnée n'est disponible chez des patients insuffisants rénaux sévères ou dialysés.
Patients atteints d'insuffisance hépatique
L'ibrutinib est métabolisé dans le foie. Une étude a été conduite chez des patients non cancéreux atteints d'insuffisance hépatique et ayant reçu une dose unique de 140 mg d'IMBRUVICA à jeun. L'AUClast de l'ibrutinib a respectivement augmenté d'un facteur 2,7, 8,2 et 9,8 chez les patients avec insuffisance hépatique légère (n=6; Child Pugh A), modérée (n=10; Child Pugh B) et sévère (n=8; Child Pugh C). La fraction libre d'ibrutinib a également augmenté avec le degré de l'insuffisance et a été de 3,0%, 3,8% et 4,8% chez les sujets atteints respectivement d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère. En comparaison, un taux plasmatique de 3,3% a été retrouvé dans cette étude chez les sujets sains sélectionnés en conséquence. L'augmentation observée de l'exposition à l'ibrutinib non lié (AUClast,unbound) est estimée être 4,1, 9,8 et 13 fois plus élevée chez les patients atteints respectivement d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère que dans le groupe témoin respectif constitué de sujets sains.

Données précliniques

Les événements indésirables suivants ont été observés dans des études d'une durée allant jusqu'à 13 semaines chez des rats et des chiens. L'ibrutinib a entraîné des effets gastro-intestinaux (selles molles/diarrhée et/ou inflammation) chez le rat à la dose équivalente chez l'humain (HED) ≥16 mg/kg/jour et chez le chien à la HED ≥32 mg/kg/jour. En outre, il a provoqué des effets sur le tissu lymphoïde (déplétion lymphoïde) chez le rat à la HED ≥28 mg/kg/jour et chez le chien à la HED ≥32 mg/kg/jour. Une atrophie des cellules acineuses du pancréas a été observée chez le rat à la HED ≥6 mg/kg/jour. Une diminution minime de la masse osseuse trabéculaire et corticale a également été observée chez des rats ayant reçu pendant 13 semaines la HED ≥16 mg/kg/jour. La pertinence chez l'humain des lésions cornéennes (dystrophie avec une marge de sécurité ≥12 se rapportant à l'exposition systémique (AUC) à une dose de 560 mg/jour) observées dans deux études menées chez le chien avec des doses élevées n'est pas connue. Toutes les observations notables faites chez le rat et le chien ont régressé complètement ou partiellement après des périodes de récupération de 6 à 13 semaines.
Les effets sur le système immunitaire observés au cours des études de toxicité après administration répétée sont probablement d'origine pharmacologique. Une diminution dose-dépendante de la réponse humorale (réponse anticorps à une stimulation immunitaire) a été constatée (low-observed effect level, LOEL; 10 mg/kg/jour = HED 1,6 mg/kg/jour). À des doses systémiques toxiques >100 mg/kg/jour (HED >16 mg/kg/jour), accompagnées chez le rat d'une perte de poids et de signes cliniques d'une réaction au stress, une déplétion lymphoïde a été observée. L'exposition systémique (AUC) mesurée pour le LOEL correspond à celle mesurée chez les patients traités par 560 mg d'ibrutinib par jour.
Mutagénicité/Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec l'ibrutinib. L'ibrutinib n'a pas présenté de propriétés génotoxiques dans les tests sur des bactéries, des cellules de mammifères ou des souris.
Toxicité de reproduction
L'effet de l'ibrutinib sur le développement embryo-fœtal a été évalué après l'administration de doses orales de 10, 40 et 80 mg/kg/jour à des rates gravides. À la dose de 80 mg/kg/jour (environ 14 fois l'AUC de l'ibrutinib et 9,5 fois l'AUC du métabolite dihydrodiol par comparaison à des patients recevant 560 mg par jour), l'ibrutinib a été associé à une augmentation des pertes post-implantatoires et à des malformations viscérales (du cœur et des gros vaisseaux). À la dose de ≥40 mg/kg/jour (environ 5,6 fois l'AUC de l'ibrutinib et 4,0 fois l'AUC du métabolite dihydrodiol par comparaison à des patients recevant 560 mg par jour), l'ibrutinib a été associé à une réduction du poids fœtal.
L'ibrutinib a été en outre administré à des doses de 5, 15 et 45 mg/kg/jour par voie orale à des lapines gravides pendant la phase d'organogenèse. À des doses de 15 mg/kg/jour ou supérieures, l'ibrutinib a provoqué des malformations squelettiques (fusion des sternèbres); à la dose de 45 mg/kg/jour, l'ibrutinib était associé à une augmentation des pertes post-implantatoires. Chez les lapins, l'ibrutinib a provoqué des malformations à une dose de 15 mg/kg/jour (correspondant environ au double de l'exposition (AUC) chez les patients présentant un LCM sous 560 mg/jour de l'ibrutinib ou à 2,8 fois l'exposition des patients présentant une LLC ou une MW sous 420 mg/jour de l'ibrutinib).
Fertilité
Aucun effet sur la fertilité ou la capacité de reproduction n'a été observé chez les rats mâles ou femelles jusqu'à la dose maximale testée de 100 mg/kg/jour.
Chez les rats mâles et femelles, la marge d'exposition (MOE, Margin of Exposure) liée à la valeur d'AUC était, à cette posologie, 6 à 22 fois l'exposition moyenne atteinte à l'état d'équilibre chez les patients présentant un LCM et 8 à 30 fois l'exposition moyenne atteinte à l'état d'équilibre chez les patients présentant une LLC ou une MW (valeurs de la marge d'exposition extrapolées à partir d'une étude de toxicité de 13 semaines menée chez le rat).

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP.:» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver hors de la portée des enfants.
Conserver dans l'emballage d'origine et ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Numéro d’autorisation

65173 (Swissmedic).

Présentation

IMBRUVICA gélules à 140 mg: 90, 120 [A]
Flacon blanc en PEHD, muni d'un bouchon sécurité enfant en polypropylène.

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Mise à jour de l’information

Novembre 2017.

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