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Information professionnelle sur Tramadol plus Spirig HC®:Spirig HealthCare AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour

Composition

Principes actifs: chlorhydrate de tramadol et paracétamol.
Excipients: Excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 37,5 mg de chlorhydrate de tramadol et 325 mg de paracétamol.

Indications/Possibilités d’emploi

Tramadol plus Spirig HC est indiqué pour le traitement symptomatique de douleurs d'intensité moyenne à forte, respectivement en cas d'efficacité insuffisante des analgésiques non-morphiniques (voir rubrique «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Les comprimés pelliculés ne doivent être ni fractionnés ni mâchés, mais avalés en entier avec suffisamment de liquide, indépendamment des repas. Tramadol plus Spirig HC doit être utilisé chez les patients nécessitant une association de tramadol et de paracétamol. Le dosage doit être adapté à l'intensité de la douleur et à la sensibilité individuelle du patient. La dose antalgique efficace la plus faible doit généralement être choisie. La dose maximale de 8 comprimés pelliculés (ce qui correspond à 300 mg de chlorhydrate de tramadol et 2600 mg de paracétamol) par jour ne doit pas être dépassée. Un intervalle entre deux prises ne doit pas être inférieur à 4-6 heures.
Adultes et adolescents de plus de 16 ans
1 à 2 comprimés pelliculés toutes les 4 à 6 heures pour atténuer les douleurs jusqu'à la dose maximale de 8 comprimés pelliculés (ce qui correspond à 300 mg de chlorhydrate de tramadol et 2600 mg de paracétamol) par jour.
Enfants et adolescents moins de 16 ans
L'efficacité et la sécurité de Tramadol plus Spirig HC n'ayant pas été prouvées chez des enfants en dessous de 16 ans, le médicament ne doit pas être administré à ce groupe de patients.
Insuffisance rénale et hépatique
L'élimination du tramadol est ralentie chez les patients souffrant d'insuffisance rénale et/ou hépatique, donc la durée d'action du tramadol peut être prolongée. Le cas échéant, on augmentera individuellement les intervalles entre les doses en fonction de la réapparition de la douleur.
Tramadol plus Spirig HC contenant du paracétamol, ne doit pas être administré au patients présentent une insuffisance hépatique grave.
Patients sous hémodialyse
Dû à son grand volume de distribution, le tramadol n'est éliminé que très lentement du sérum par hémodialyse ou hémofiltration. C'est pourquoi, en règle générale, une nouvelle administration n'est pas nécessaire pour le maintien de l'analgésie chez les patients dialysés.
Patients âgés
Il n'est généralement pas nécessaire d'adapter la dose chez des patients âgés de moins de 75 ans sans insuffisance hépatique ou rénale cliniquement manifeste. L'élimination peut être ralentie chez les patients de plus de 75 ans, même s'ils n'ont pas d'insuffisance hépatique ou rénale cliniquement manifeste. En conséquence, on doit augmenter individuellement les intervalles entre les doses, si nécessaire.
Durée du traitement
Tramadol plus Spirig HC ne doit en aucun cas être administré plus longtemps qu'il n'est absolument nécessaire (voir rubrique «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Si, vu le genre et la gravité de la maladie, un traitement analgésique prolongé avec Tramadol plus Spirig HC s'avère nécessaire, il faut contrôler minutieusement et régulièrement (au besoin en interrompant le traitement pendant une courte période) si et dans quelle mesure le traitement est encore nécessaire.

Contre-indications

Tramadol plus Spirig HC est contre-indiqué en cas de:
·hypersensibilité au tramadol, au paracétamol et aux substances apparentées (p.ex. propacétamol) ou à l'un des excipients,
·intoxication aiguë à l'alcool, aux hypnotiques, aux antalgiques centraux, aux opioïdes ou aux autres psychotropes,
·patients qui prennent ou ont pris dans les 14 jours précédents des inhibiteurs de la MAO sélectifs ou non-sélectifs (sélégiline incluse) (voir rubrique «Interactions»),
·troubles hépatiques graves/une hépatite aiguë ou maladie hépatique décompensée active,
·troubles graves de la fonction rénale (clairance de la créatinine <10 ml/min),
·hyperbilirubinémie constitutionnelle héréditaire (maladie de Gilbert),
·épilepsie non suffisamment contrôlée par thérapie (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

La dose journalière maximale de 8 comprimés pelliculés de Tramadol plus Spirig HC ne doit pas être dépassée. Pour éviter tout surdosage accidentel, il faut indiquer aux patients de ne pas dépasser la dose recommandée et de s'abstenir de prendre simultanément toute autre préparation contenant du paracétamol (même en vente libre) ou du chlorhydrate de tramadol, sans avis médical.
Tramadol plus Spirig HC ne peut pas être utilisé en cas de troubles hépatiques graves (voir rubrique «Contre-indications»). Le danger d'un surdosage au paracétamol est plus élevé chez les patients avec foie non cirrhotique lésé par l'alcool. En cas de troubles modérés, il faut considérer soigneusement une prolongation de l'intervalle de dosage.
Tramadol plus Spirig HC est déconseillé en cas d'insuffisance respiratoire sévère.
Tramadol plus Spirig HC ne devra être utilisé qu'avec une précaution particulière chez les patients présentant une dépendance aux opioides, un traumatisme crânien, en état de choc, des troubles de la conscience sans cause évidente, des troubles du centre respiratoire ou de la fonction respiratoire ou au cours d'états s'accompagnant d'une élévation de la pression intracrânienne.
Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant du tramadol aux doses recommandées. Le risque de convulsions est accru si les doses de tramadol dépassent la limite supérieure de la dose quotidienne recommandée.
Des convulsions ont été rapportées en outre chez des patients avec une telle prédisposition ainsi que chez des patients traités par des médicaments abaissant le seuil convulsif comme les inhibiteurs sélectifs du recapture de la sérotonine (ISRS), et ceux du recapture de la-sérotonine-noradrénaline (ISRN), des anti-dépresseurs tricycliques, des antipsychotiques, des antalgiques centraux ou anesthétiques locaux (voir rubrique «Interactions»). Les patients épileptiques contrôlés par traitement ou les patients susceptibles de présenter des convulsions ne devront être traités par tramadol qu'en cas de nécessité absolue.
Tramadol plus Spirig HC doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque de dépression respiratoire. Une dépression respiratoire peut survenir lorsque de fortes doses de tramadol sont utilisées avec des anesthésiques ou de l'alcool. De tels cas doivent être traités comme un surdosage de tramadol.
Le tramadol possède un faible potentiel de dépendance. En cas d'utilisation prolongée, une tolérance, une dépendance physique et psychique peuvent se manifester. Chez les patients qui présentent une tendance à l'abus de médicaments ou à la dépendance, le traitement par Tramadol plus Spirig HC doit être limité à une durée brève et avoir lieu uniquement sous contrôle médical (voir aussi rubrique «Effets indésirables».
Ce médicament doit être administré avec une précaution particulière aux patients présentant une hypersensibilité aux opioïdes. Le tramadol n'est pas approprié comme traitement de substitution pour les patients présentant une dépendance aux opioïdes. Bien que le tramadol soit un agoniste morphinique, il ne peut pas supprimer un syndrome de sevrage lié à la morphine.
Des rechutes ont été observées sous tramadol chez des patients présentant des antécédents de dépendance aux opioïdes.
Des signes de sevrage peuvent survenir lors de l'arrêt soudain d'un traitement par Tramadol plus Spirig HC (voir rubrique «Effets indésirables»). L'expérience clinique à ce sujet montre que les symptômes de sevrage peuvent être atténués par une réduction progressive de la dose administrée.
Tramadol plus Spirig HC contenant du paracétamol, doit être utilisé avec prudence:
·lors d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine <50 ml/ml)
·d'insuffisance hépatique;
·lors d'anémie hémolytique en cas de déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase (maladie génétique);
·lors de l'utilisation simultanée de médicaments ayant un potentiel hépatotoxique ou inducteur des enzymes hépatiques.
Les dosages dépassant la posologie recommandée présentent le risque d'endommager très gravement le foie. Les symptômes cliniques d'une lésion hépatique surviennent généralement 1 à 2 jours après le surdosage de paracétamol. Une lésion hépatique maximale s'observe généralement après 3 à 4 jours. Le traitement avec un antidote doit débuter dès que possible (cf. «Surdosage»).
Le paracétamol peut entraîner des réactions cutanées graves comme une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), un syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et une nécrolyse épidermique toxique (NET), qui peuvent entraîner le décès. Les patients doivent être informés des symptômes des réactions cutanées graves, et l'utilisation du médicament doit être interrompue dès la première apparition de réactions cutanées ou d'autres signes d'hypersensibilité. La prudence est recommandée en cas de consommation exagérée d'alcool. L'alcool peut augmenter la toxicité hépatique du paracétamol, notamment s'il existe une carence alimentaire associée. Dans ce cas, une dose thérapeutique de paracétamol peut déjà entraîner des lésions hépatiques.
Le patient doit être averti que les antalgiques ne doivent pas être pris pendant une longue période et de façon régulière sans prescription médicale. Toute douleur prolongée nécessite un examen médical.
La prise prolongée d'antalgiques et notamment l'association de plusieurs substances anti-douleur, peut entraîner des lésions rénales persistantes avec risque d'insuffisance rénale (néphropathie aux antalgiques).
Le patient doit être averti que des céphalées peuvent survenir lors de la prise chronique d'antalgiques; ces céphalées peuvent conduire à une nouvelle prise d'antalgiques et ainsi à l'entretien des céphalées (appelées céphalées liées à la prise d'antalgiques).
Chez les patients présentant un statut de déplétion en glutathion, p.ex. en cas de septicémie, l'administration du paracétamol peux renforcer le risque d'une acidose métabolique.
On a rapporté dans une étude que le tramadol avait entraîné des souvenirs intra-opératoires plus importants lorsque associé à de l'enfluran et du protoxyde d'azote pour une anesthésie générale. Jusqu'à disponibilité de données complémentaires, il faut éviter l'utilisation du tramadol lors d'une sédation.

Interactions

Interactions liées au tramadol:
Tramadol plus Spirig HC ne doit pas être administré en même temps que les inhibiteurs de la MAO sélectifs et non sélectifs (sélégiline incluse), ni au cours des deux semaines qui suivent leur arrêt, parce que le risque de syndromes sérotoninergiques ne peut pas être exclu.
Le tramadol peut provoquer des convulsions et accroître le potentiel épileptogène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (ISRN), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d'autres produits abaissant le seuil épileptogène (comme le bupropion, mirtazapine et tetrahydrcannabinol).
L'utilisation concomitante du tramadol avec des médicaments sérotoninergiques tels que ISRS, ISNR, IMAO (voir rubrique «Contre-indications»), les antidépresseurs tricycliques et la mirtazapine peut entrainer une toxicité sérotoninergique. Des symptômes d'un syndrome sérotoninergique peuvent être:
·Myoclonies
·Clonus inductible ou oculaire accompagné d'agitation ou de diaphorèse
·Tremblements et hyperréflexie
·Hypertonie et température corporelle >38 °C et clonus inductible ou oculaire.
L'arrêt des substances sérotoninergiques permet habituellement d'obtenir une amélioration rapide. Le traitement dépend du type et de la sévérité des symptômes.
Il faut s'attendre à une accentuation réciproque des effets centraux, en cas d'administration simultanée de Tramadol plus Spirig HC avec d'autres médicaments ayant un effet dépresseur sur le SNC, par ex. autres opioïdes (dont antitussifs et traitements de substitution), barbituriques, benzodiazépines, autres anxiolytiques, somnifères, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques sédatifs, neuroleptiques, antihypertenseurs centraux, thalidomide, baclofène, ainsi que l'alcool.
Risque majoré de dépression respiratoire par prise des autres opioïdes, pouvant être fatale en cas de surdosage.
Lors de la prise simultanée de Tramadol plus Spirig HC et de dérivés coumariniques (comme par exemple la warfarine), il faut, contrôler régulièrement le temps de Quick en raison de notifications d'une augmentation de l'INR et des hémorragies cutanées et ecchymotiques. Médicaments, connus pour inhiber la CYP3A4 tels que le kétoconazole et l'érythromycine, peuvent inhiber le métabolisme du tramadol et probablement également le métabolisme du métabolite O-déméthylé actif. L'importance clinique d'une telle interaction n'a pas fait l'objet d'études.
Des études d'interactions effectuées in vitro sur des microsomes hépatiques humains montrent que la prise simultanée d'un inhibiteur du CYP2D6 comme la fluoxétine, la paroxétine et l'amitriptyline peut entraîner une certaine inhibition du métabolisme du tramadol.
L'administration simultanée ou précédant de Tramadol plus Spirig HC et de cimétidine (inhibiteur enzymatique) n'entraîne aucune interaction cliniquement significative par rapport aux études pharmacocinétique.
La prise simultanée ou précédant de Tramadol plus Spirig HC et de carbamazépine (inducteur enzymatique) peut montrer une efficacité antalgique réduite et diminuer le durée de l'action.
Dans un nombre limité d'études, l'administration pré- et postopératoire de l'antiémétique ondansetron, un antagoniste 5-HT3, a augmenté le besoin de tramadol chez les patients souffrant de douleurs postopératoires.
Interactions liées au paracétamol:
Les inducteurs enzymatiques comme le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine, l'isoniazide (Isoniazid INH) et la rifampicine qui augmentent l'hépatotoxicité du paracétamol.
Les produits qui ralentissent la vidange gastrique (comme par exemple le propanthéline) diminuent la vitesse de résorption.
Cholestyramine: la cholestyramine réduit l'absorption du paracétamol.
Les produits qui accélèrent la vidange gastrique (comme par exemple le métoclopramide, domperidon) augmentent la vitesse de résorption.
La demi-vie d'élimination du chloramphénicol est quintuplée par le paracétamol.
Le salicylamide allonge la demi-vie d'élimination du paracétamol et augmente la formation de métabolites hépatotoxiques.
L'administration simultanée de paracétamol et de chloroxazone augmente l'hépatotoxicité des deux substances.
L'administration simultanée de paracétamol et de zidovudine augmente la tendance à la neutropénie.
Le probénécide réduit presque par deux la clairance du paracétamol en inhibant sa conjugaison avec l'acide glucuronique. En cas d'administration simultanée de probénécide, il faudrait envisager une réduction de la dose.
Anticoagulants: le paracétamol peut renforcer l'effet des anticoagulants.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Ne pas utiliser le médicament pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Il n'existe aucune étude contrôlée menée avec l'association tramadol/paracétamol chez la femme enceinte. La sécurité de l'utilisation au cours de la grossesse n'a pas été étudiée.
Il n'existe aucune étude humaine relative à un éventuel effet de Tramadol plus Spirig HC sur la croissance ultérieure, le développement et la maturation fonctionnelle de l'enfant.
En expérimentation animale chez le rat, l'association tramadol/paracétamol à des doses materno-toxiques s'est avérée être embryotoxique et foetotoxique mais pas tératogène (voir rubrique «Données précliniques»).
Données concernant le tramadol
Le tramadol traverse la barrière placentaire. Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes pour évaluer la sécurité d'emploi chez la femme enceinte. Les études sur animaux ont mis en évidence, à des doses très élevées materno-toxiques, des effets toxicologiques dans le reproduction, mais pas des effets tératogènes (voir rubrique «Données précliniques»).
Administré avant ou pendant l'accouchement, le tramadol ne modifie pas la contractilité utérine. Le tramadol peut provoquer des modifications de la fréquence respiratoire chez les nouveau-nés, qui sont généralement sans conséquences cliniques préjudiciables.
Une utilisation de longue durée du tramadol pendant la grossesse peut entraîner des symptômes de sevrage chez le nouveau-né.
Données concernant le paracétamol
Le paracétamol passe la barrière placentaire chez l'animal et chez l'être humain. Sur la base des expériences dont on dispose à ce jour, on peut considérer que la prise de paracétamol correctement dosé pendant la grossesse est relativement peu nocive par rapport aux risques de lésions fonctionnelles et organiques, de malformations et de troubles de l'adaptation.
Allaitement
Tramadol plus Spirig HC ne doit pas être administré à des femmes qui allaitent, car la sécurité du produit n'a pas été étudiée ni chez l'enfant, ni chez le nourrisson.
Le paracétamol passe dans le lait maternel. La concentration dans le lait maternel est similaire à la concentration momentanée dans le plasma de la mère. Des cas de rashs cutanés chez les nourrissons allaités ont été rapportés. Des conséquences préjudiciables durables pour le nourrisson ne sont pas connues.
Environ 0,1% de la dose maternelle de tramadol est excrété dans le lait maternel.
Après administration par voie orale immédiatement après la naissance de doses allant jusqu'à 400 mg, un nourrisson absorbe en moyenne 3% de la dose maternelle ajustée pour le poids.
Pour cette raison, le tramadol ne devrait pas être administré aux femmes qui allaitent ou l’allaitement devrait être interrompu pendant le traitement. Il n'est généralement pas nécessaire d'arrêter l'allaitement après une administration unique de tramadol.
Fertilité
Il n'existe pas de données concernant la fertilité pour la combinaison de tramadol et paracétamol. Dans la surveillance post-marketing quelques cas d'anomalies des spermatozoïdes et d'hypogonadismes ont été signalés. Cependant, aucune relation de causalité n'a pu être établie. Les études animales n'ont montré aucun effet du tramadol sur la fertilité.
Une influence de doses élevées (hépatotoxiques) de paracétamol sur la fertilité des rongeurs a été observée (voir rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Même lorsqu'il est utilisé conformément à l'usage auquel il est destiné, Tramadol plus Spirig HC peut entraver les fonctions intellectuelles et physiques nécessaires à l'exécution d'activités potentiellement dangereuses, comme la conduite automobile ou la manoeuvre de machines. Tramadol peut causer des vertiges et de la somnolence. Ceci est principalement valable en début de traitement, lors du changement d'un médicament à Tramadol plus Spirig HC et lors d'une association avec des produits d'action centrale, principalement avec l'alcool. Les personnes concernées ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec la combinaison parcétamol/tramadol sont des nausées, vertiges et somnolence qui sont observés chez plus de 10% des patients.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels (0,1–1%): anémie.
Affections psychiatriques
Fréquents (1–10%): troubles de l'humeur (anxiété, nervosité, euphorie), insomnie, confusion.
Occasionnels (0,1–1%): dépression, amnésie, dépersonnalisation, labilité émotionnelle, hallucinations, cauchemars, impuissance, pensées anormales.
Rares (0,01–0,1%): délire, toxicomanie.
Études effectués après la commercialisation du produit
Très rares (<0,01%): abus de drogues.
Affections du système nerveux
Très fréquents (>10%): vertiges (13%), somnolence (10%).
Fréquents (1–10%): céphalées, tremblements.
Occasionnels (0,1–1%): contractions musculaires involontaires, paresthésie, état stuporeux, migraine, migraine accrue, tonus musculaire accru, acouphène.
Rares (0,01–0,1%): ataxie, convulsions, troubles de la parole.
Affections oculaires
Occasionnels (0,1–1%): troubles de la vue, myosis, mydriase.
Affections cardiaques
Occasionnels (0,1–1%): palpitations cardiaques, tachycardie, arythmie.
Affections vasculaires
Occasionnels (0,1–1%): hypertension, hypertension accrue.
Affections respiratoires (thoraciques et médiastinales)
Occasionnels (0,1–1%): dyspnée.
Rares (0,01–0,1%): syncope.
Affections gastro-intestinaux
Très fréquents (>10%): nausée (19%).
Fréquents (1–10%): constipation, vomissements, diarrhée, sécheresse buccale, douleurs abdominales, flatulence.
Occasionnels (0,1–1%): dysphagie, méléna.
Affections de la peauet du tissus sous-cutanés
Fréquents (1–10%): prurit, hyperhidrosis.
Occasionnels (0,1–1%): éruption cutanée, urticaire.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels (0,1–1%): albuminurie, troubles de la miction (dysurie et rétention urinaire).
Rares (0,01–0,1%): oligurie.
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
Occasionnels (0,1–1%): frissons, bouffée de chaleur, douleurs thoraciques, raideur, perte de poids, asthénie.
Rares (0,01–0,1%): syndrome de sevrage, similaires à ceux observés avec les opioïdes, peuvent survenir. De tels symptômes sont: agitation, anxiété, nervosité, troubles du sommeil, hyperkinésie, tremblements et troubles gastro-intestinaux. Dans de très rares cas, des attaques de panique, des états anxieux sévères, des hallucinations, des paresthésies, des acouphènes et des symptômes neurologiques centraux inhabituels ont été rapportés lors d'un arrêt brutal du tramadol.
Investigations
Occasionnels (0,1–1%): augmentation des transaminases du foie.
On ne peut exclure les effets secondaires suivants, connus pour survenir sous tramadol ou paracétamol, même s'ils n'ont pas été observés dans les études cliniques:
Tramadol
Affections vasculaires
Hypotension orthostatique, bradycardie, collapsus.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Les données d'application sur le tramadol ont montré de rares modifications de l'action de la warfarine, comprenant un allongement du temps de Quick.
Affections du système immunitaire
Rares (0,01–0,1%): réactions allergiques avec symptômes respiratoires (par ex. dyspnée, bronchospasmes, râles sibilants, oedème angioneurotique) et anaphylaxie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rares (0,01–0,1%): retard d'appétit, faiblesse motrice et dépression respiratoire.
Fréquence indéterminée: hypoglycémie.
Affections psychiatriques
Après l'utilisation du tramadol, des troubles psychiatriques peuvent survenir; l'intensité et la nature de ceux-ci varient selon les individus (selon la personnalité et la durée du traitement). Ces troubles comportent des modifications de l'humeur (le plus souvent euphorie, occasionnellement dysphorie), des modifications de l'activité (le plus souvent diminution, éventuellement augmentation) et des modifications des facultés cognitives et sensorielles (par ex. capacité décisionnelle, troubles de la perception).
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
Dans des cas isolés, un syndrome sérotoninergique a été rapporté en relation avec l'utilisation thérapeutique du tramadol associé à d'autres médicaments sérotoninergiques. Les signes d'un syndrome sérotoninergique peuvent par exemple être: confusion, agitation, fièvre, sueurs, ataxie, hyperéflexivité, myoclonies et diarrhée.
L'aggravation d'un asthme a été signalée. Aucun lien de causalité n'a cependant pu être établi.
Des symptômes de sevrage semblables aux symptômes du sevrage aux opioïdes peuvent apparaître. Ces symptômes sont: agitation, anxiété, nervosité, troubles du sommeil, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastrointestinaux.
Parmi les autres symptômes observés dans de très rares cas (<0,01%) lors de l'arrêt du tramadol, on trouve: attaques de panique, forte anxiété, hallucinations, paresthésies, tinnitus et symptômes inhabituels du SNC.
Paracétamol
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnelles: Réaction cutanée parfois érythémateuse à type d'urticaire, rougeur.
Tres rare: Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), Stevens-Johnsons syndrome (SJS), nécrolyse épidermique toxique (NET, syndrome de Lyell).
Affections du système immunitaire
Rarement: Anaphylaxie, réactions allergiques rares comme un oedème de Quincke (angioedème), une dyspnée, un bronchospasme, des sueurs profuses, des nausées et une baisse de la tension artérielle pouvant aller jusqu'au choc.
Une faible proportion (5–10%) des patients qui présentent un asthme induit par l'acide acétylsalicylique ou d'autres manifestations de l'intolérance à l'aspirine peuvent réagir de façon analogue au paracétamol (asthme aux analgésiques).
Affections gastro-intestinaux
Voir «Mises en garde et précautions» et «Surdosage».
Affections hépatobiliaires
Voir sous «Mises en garde et précautions» et «Surdosage».
Rarement: Augmentation des transaminases hépatiques.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare: cas de thrombocytopénie allergique, de leucopénie, d'agranulocytose, de pancytopénie, de neutropénie et d'anémie hémolytique.
Différents rapports indiquent que le paracétamol utilisé avec les dérivés de la coumarine (par ex. warfarine) pourrait provoquer une hypoprothrombinémie. Dans d'autres études, aucune modification du temps de Quick n'a été retrouvée.

Surdosage

Tramadol plus Spirig HC est une association de principes actifs. Le tableau clinique d'un surdosage peut comprendre les signes et symptômes de la toxicité du tramadol, du paracétamol ou des deux substances ensemble. En principe, lors d'une intoxication par le Tramadol, des symptômes analogues à ceux provoqués par d'autres substances opioïdes sont attendus. Il s'agit en particulier d'un myosis, de vomissements, d'un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscience allant jusqu'au coma, de convulsions et d'une dépression respiratoire allant jusqu'à l'arrêt respiratoire.Les symptômes premiers suivants se manifestent dans les 24 heures suivant une intoxication au paracétamol: anorexie, nausées, vomissements, malaise, pâleur et diaphorèse.
Des signes d'une intoxication aiguë des cellules hépatiques et du tubule rénal sous forme de nécroses cellulaires dangereuses pour le pronostic vital apparaissent après la prise orale de 7,5 à 10 g de paracétamol chez les adultes et les adolescents (et même après des doses plus faibles chez les patients prédisposés, par ex. chez ceux ayant une consommation excessive d'alcool ou une réserve de glutathion déficitaire en cas de carence nutritionnelle).
Des concentrations plasmatiques de paracétamol supérieures à 200 µg/ml après 4 h, supérieures à 100 µg/ml après 8 h, supérieures à 50 µg/ml après 12 h et supérieures à 30 µg/ml après 15 h provoquent des lésions hépatiques à issue fatale par coma hépatique. L'hépatotoxicité est directement dépendante de la concentration plasmatique.
Les premiers signes de symptômes cliniques d'une lésion hépatique surviennent généralement après 1 à 2 jours, atteignant leur maximum en 3 à 4 jours.
Les symptômes d'un surdosage au paracétamol sont:
1ère phase (= 1er jour): nausées, vomissements, douleurs abdominales, inappétence, sentiment général de malaise.
2ème phase (= 2ème jour): amélioration subjective, hypertrophie du foie, élévation des valeurs des transaminases, augmentation du taux de bilirubine, prolongation du temps de thromboplastine.
3ème phase (= 3ème jour): forte élévation des valeurs des transaminases, ictère, hypoglycémie, coma hépatique.
Traitement
Un surdosage isolé ou plusieurs surdosages de Tramadol plus Spirig HC peuvent être potentiellement mortels. C'est pourquoi la consultation immédiate d'un centre antipoison régional ou l'hospitalisation du patient sont recommandées.
Mettre en place des mesures thérapeutiques d'urgence générales. Maintenir la liberté des voies respiratoires (aspiration!). Maintenir les fonctions respiratoires et circulatoires en fonction des symptômes. Réaliser une évacuation gastrique par vomissement (patient conscient), irritation gastrique ou lavage. La naloxone est l'antidote d'une dépression des voies respiratoires par surdosage en tramadol. La naloxone n'est cependant pas recommandée pour le traitement des convulsions induites par le tramadol, étant donné que dans les études effectuées chez l'animal, les convulsions induites par le tramadol ont été aggravées par la naloxone. Dans ce cas, l'injection intraveineuse de diazépam est indiquée.
On estime qu'il n'est pas nécessaire de pratiquer une hémodialyse ni une hémofiltration car ces méthodes ne permettent de retirer que moins de 7% de la dose de tramadol absorbé pendant une période de quatre heures de dialyse.
Un traitement efficace devrait débuter sans délai dès qu'une intoxication au paracétamol est soupçonnée et inclure les mesures suivantes:
·Lavage gastrique (n'est utile qu'au cours de la première heure, éventuellement de la deuxième), ensuite administration réitérée de charbon actif.
·Prise orale de N-acétyl-cystéine ou de méthionine. Dans les situations où l'administration orale de l'antidote du paracétamol n'est pas possible ou difficilement possible (par ex. en raison de vomissements violents, d'une désorientation), celui-ci peut être administré par voie intraveineuse, si possible en l'espace de 8 heures. La N-acétylcystéine peut encore apporter une certaine protection après 16 heures.
·Mesures de la concentration plasmatique du paracétamol (au plus tôt 4 heures après l'ingestion).
Les tests hépatiques doivent être réalisés au début du traitement et répétés toutes les 24 h. Dans la plupart des cas, les transaminases hépatiques se normalisent en 1 à 2 semaines, la fonction hépatique étant entièrement rétablie. Toutefois, dans les cas très graves, une transplantation hépatique peut être nécessaire.
Pour de plus amples informations sur le traitement, vous pouvez contacter Tox Info Suisse.

Propriétés/Effets

Code ATC: N02AJ13
Mécanisme d'action
Le tramadol est un analgésique morphinique d'action centrale. C'est un agoniste pur non sélectif du récepteur à la morphine avec une affinité élevée pour le récepteur µ. Comme quelques autres analgésiques morphiniques, le tramadol inhibe la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine in vitro. Ces mécanismes peuvent être importants pour le tramadol, indépendamment de son profil antalgique général.
Le paracétamol est un analgésique et un antipyrétique agissant aux niveaux central et périphérique. Son mécanisme d'action n'est pas complètement élucidé.
En ce qui concerne l'effet analgésique, il a été démontré que l'inhibition de la synthèse des prostaglandines était plus forte au niveau central que périphérique. L'effet antipyrétique se base sur une inhibition de l'effet de pyrogènes endogènes sur le centre thermorégulateur dans l'hypothalamus.
Le paracétamol n'a pas d'effet antiphlogistique marqué et n'influe ni sur l'hémostase, ni sur la muqueuse gastrique.
Pharmacodynamie
Le tramadol possède une activité antitussive. À la différence de la morphine, des doses analgésiques de tramadol sur un vaste intervalle posologique n'ont aucun effet dépresseur sur les voies respiratoires. La motilité gastro-intestinale n'est pas modifiée. Les effets sur le système cardiovasculaire sont généralement peu importants. L'efficacité du tramadol est estimée comme étant 10–17% de celle de la morphine.
La combinaison de tramadol et de paracétamol montre un effet synergique dans les modèles animaux.
Tramadol plus Spirig HC est classé comme un analgésique de palier II du schéma par paliers de l'OMS et doit être utilisé comme tel par le médecin.

Pharmacocinétique

Des études pharmacocinétiques réalisées chez des volontaires avec des doses uniques et réitérées de Tramadol plus Spirig HC n'ont montré aucune interaction significative entre le tramadol et le paracétamol.
Absorption
La prise orale de Tramadol plus Spirig HC avec l'alimentation n'a aucune influence significative sur les concentrations plasmatiques maximales ni sur l'importance de l'absorption. En conséquence, Tramadol plus Spirig HC peut être pris indépendamment des repas.
Le tramadol est administré sous forme racémique. La forme [–] ainsi que la forme [+] du tramadol et son métabolite M1 (O-déméthyl-tramadol) peuvent être mis en évidence dans la circulation sanguine. Bien que résorbé très rapidement après la prise, le tramadol présente un taux de résorption plus faible que celui du paracétamol (et une demi-vie sérique plus longue).
Après une dose orale unique sous forme de comprimé pelliculé de l'association tramadol/paracétamol (respectivement 37,5 mg/325 mg), les concentrations plasmatiques maximales du [(+)-tramadol/(–)-tramadol] sont atteintes après 1,8 h et s'élèvent à 64,3/55,5 ng/ml, celles du paracétamol sont atteintes après 0,9 h et s'élèvent à 4,2 µg/ml. La demi-vie moyenne de la phase d'élimination terminale du tramadol racémique est de 5,1/4,7 h; celle du paracétamol est de 2,5 h.
Le tramadol sous forme racémique est rapidement et pratiquement complètement résorbé après une prise orale. La biodisponibilité absolue moyenne d'une dose unique de 100 mg atteint 75% environ. Pour des prises multiples, la biodisponibilité monte à 90% environ.
La résorption orale du paracétamol après la prise de Tramadol plus Spirig HC a lieu principalement dans l'intestin grêle; elle est rapide et pratiquement complète.
Les concentrations maximales du paracétamol dans le plasma sont atteintes en 1 heure et ne sont pas influencées par la prise concomitante du tramadol.
Distribution
Le tramadol présente une affinité tissulaire élevée. Le volume de distribution atteint 203 ± 40 l. La liaison aux protéines sériques est de 20% environ.
Le tramadol passe la barrière hémato-encéphalique et le placenta. La substance est retrouvée en quantité très faible dans le lait maternel en même temps que son dérivé O-déméthylé (respectivement 0,1% et 0,02% de la dose administrée).
La distribution du paracétamol est équilibrée dans la plupart des liquides corporels.
Aux doses thérapeutiques, la liaison aux protéines atteint 10% environ, tandis qu'elle est de 50% pour des doses plus élevées. Le volume de distribution atteint 1 l/kg environ.
Métabolisme
Après administration de Tramadol plus Spirig HC à des volontaires, les profils de concentration plasmatique du tramadol et de son métabolite M1 (O-déméthyl-tramadol) ne montrent aucune modification significative par rapport à ceux observés après l'administration seule de tramadol. Le tramadol subit une métabolisation étendue après administration orale. Environ 30% de la dose sont excrétés de façon inchangée dans les urines tandis que 60% de la dose sont excrétés sous forme de métabolites.
Le paracétamol est métabolisé principalement dans le foie avec une cinétique de premier ordre comportant une métabolisation avec trois voies principales différentes:
Conjugaison à l'acide glucuronique, à l'acide sulfurique et oxydation sur le système de l'oxydase cytochrome P450-dépendante. De petites quantités de métabolite toxique se forment par hydroxylation comme le p-aminophénol et le N-acétyl-p-benzochinonimine. Les métabolites toxiques sont liés au gluthathion et à la cystéine avant d'être éliminés.
Élimination
Le tramadol et ses métabolites sont principalement éliminés par voie rénale. La demi-vie plasmatique du tramadol et de son métabolite M1 est respectivement de 6 et 7 h environ. La demi-vie du paracétamol atteint 2–3 h environ chez l'adulte. Chez l'enfant, cette demi-vie est un peu plus courte, et un peu plus longue chez le nouveau-né ainsi que chez le patient cirrhotique. Le paracétamol est éliminé principalement par la formation dose-dépendante de glucuro- et de sulfato-conjugués. Moins de 9% du paracétamol sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.
Cinétique pour certains groupes de patients
Chez le patient âgé
L'élimination des substances peut être augmentée chez les patients âgés de plus de 75 ans.
Chez l'insuffisant rénal
La pharmacocinétique de l'association tramadol/paracétamol n'a pas encore été étudiée chez le patient présentant une insuffisance rénale.
Chez les patients insuffisants rénaux (clearance de la créatinine <5 ml/min), la demi-vie d'élimination du tramadol a été d'environ 11 heures et dans les cas extrêmes d'environ 20 heures.
Le temps de demi-vie des deux principes actifs est prolongé en cas d'insuffisance rénale.
Chez le patient hémodialysé, la demi-vie sérique du paracétamol peut être abaissée de 40–50% après une administration à des doses thérapeutiques.
Chez l'insuffisant hépatique
La pharmacocinétique et la tolérance de Tramadol plus Spirig HC chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'a pas encore été étudiée.
Chez les patients atteints de cirrhose hépatique, des demi-vies d'élimination d'environ 13 heures, et dans des cas extrêmes de 22 heures, ont été mesurées pour le tramadol.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, la demi-vie plasmatique du paracétamol reste largement inchangée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave, elle est toutefois considérablement augmentée.

Données précliniques

Aucune étude spécifique chez l'animal, ni aucune étude biologique n'a été effectuée avec la combinaison fixe (tramadol et paracétamol) en vue d'évaluer l'effet carcinogène ou mutagène, ou encore l'influence sur la fertilité.
Chez le rat, l'administration de l'association tramadol/paracétamol à la femelle à des doses maternel toxiques orales (50/434 mg/kg de tramadol/paracétamol) correspondant à 8,3 fois la dose thérapeutique maximale chez l'homme s'est avérée embryotoxique et foetotoxique. (Diminution du poids fœtal et une incidence accrue de côtes surnuméraires).
Des doses orales plus faibles entraînant des effets toxiques moins prononcés chez les animaux femelles (10/87 et 25/217 mg/kg de tramadol/paracétamol) étaient discret en regard de la reproduction toxicologique.
Données concernant le tramadol
Les résultats des études ne montrent aucun indice en faveur d'un risque potentiellement génotoxique du tramadol. Une étude chez le rat, n'a montré aucun indice en faveur d'une incidence accrue de la survenue de tumeurs liée au principe actif. Dans l'étude chez la souris, une incidence accrue d'adénome hépatocellulaires chez les mâles a été observée (à partir de 15 mg/kg de façon dose dépendante, mais l'augmentation n'était pas significative) et une augmentation des tumeurs du poumon chez les animaux femelles de tous les sous-groupes de dose (augmentation significative mais, pas dose-dépendante). Les études chez la souris, le rat et le lapin ont montré à très haute doses materno-toxiques de chlorhydrate de tramadol (correspondant à 3-15 fois la dose humaine maximum correspondante) des effets sur le développement des organes, l'ossification ainsi que la mortalité embryonnaire et fœtale. Fertilité et développement des jeunes n'ont pas été affectés. On n'a pas observé d'altération de la fertilité mâle ou femelle des animaux adultes.
Données concernant le paracétamol
On a observé un potentiel mutagène lors de divers essais génotoxiques. Cependant, cela doit être qualifié parce que c'est dose-dépendante.
Les mécanismes qui semblent provoquer ces effets suggèrent qu'une posologie au-dessous d'un certain seuil ne provoquent pas d'effets génotoxiques; lorsque la réserve en glutathione est diminuée, le seuil pourrait être plus bas. Les seuils qui ont montré un effet génotoxique dans les essais sur l'animal se situent clairement dans le domaine posologique toxique qui provoque des lésions au niveau du foie et de la moelle osseuse. De plus, les doses non hépatotoxiques (jusqu'à 300 mg/kg chez le rat et 1 g/kg chez la souris) n'ont pas d'effets carcinogènes. Donc, on peut pratiquement exclure qu'une posologie thérapeutique aurait un effet génotoxique ou carcinogène.
Les études toxicologiques n'ont montré aucun effet sur la reproduction et aucun effet tératogène chez les animaux traités par le paracétamol.
L'administration multiple de doses élevées (hépatotoxiques) de paracétamol a abouti à une atrophie testiculaire chez les souris et les rats. L'administration répétée à des rats mâle de doses très élevées de paracétamol (≥500 mg/kg) a entraîné une fertilité réduite (perte de la libido et de la performance sexuelle ainsi que de la motilité des spermatozoïdes).

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Le paracétamol peut induire des perturbations dans la mesure de la glycémie par la méthode dite à la glucose oxydase. Il peut également être responsable d'une élévation apparente de l'uricémie lorsqu'elle est dosée par la méthode de réduction du phosphotungstate.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» (= péremption) sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Conserver dans l'emballage d'origine, hors de portée des enfants et pas en-dessus de 30 °C.

Numéro d’autorisation

63013 (Swissmedic).

Présentation

Tramadol plus Spirig HC Comprimés pelliculés: boîte de 10, 20, 60 et 100 comprimés pelliculés [A]

Titulaire de l’autorisation

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.

Mise à jour de l’information

Mai 2017.

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