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Information professionnelle sur Coveram:Servier (Suisse) SA
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour

Composition

Principes actifs: Périndopril arginine, Amlodipine comme Amlodipine besilate.
Excipients: Lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre, cellulose microcristalline, stéarate de magnesium.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés à 5 mg/5 mg:
5 mg de périndopril arginine (correspondant à 3.395 mg de périndopril) et 5 mg d'amlodipine.
Comprimés à 5 mg/10 mg:
5 mg de périndopril arginine (correspondant à 3.395 mg de périndopril) et 10 mg d'amlodipine.
Comprimés à 10 mg/5 mg:
10 mg de périndopril arginine (correspondant à 6.790 mg de périndopril) et 5 mg d'amlodipine.
Comprimés à 10 mg/10 mg:
10 mg de périndopril arginine (correspondant à 6.790 mg de périndopril) et 10 mg d'amlodipine.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle et/ou de la maladie coronaire stable, en substitution, chez les patients déjà contrôlés avec périndopril et amlodipine pris simultanément à la même posologie.

Posologie/Mode d’emploi

Un comprimé par jour le matin avant le repas. Le dosage de l'association fixe correspond à celui qui était administré en deux comprimés séparés de périndopril et d'amlodipine.
L'association à dose fixe n'est pas appropriée pour le traitement initial.
Si un changement de posologie est nécessaire, une adaptation individuelle de l'association libre peut être considérée.
Posologies spéciales
Insuffisant rénal
Coveram peut être administré chez les patients avec une Clcr ≥60 ml/min, mais n'est pas recommandé chez les patients avec une Clcr entre 30 et 60 ml/min. Chez ces patients, une adaptation individuelle des monocomposants est recommandée. Coveram est contre-indiqué chez les patients avec une Clcr <30 ml/min.
Insuffisant hépatique
Le risque d'hypotension peut être accru chez les patients qui souffrent d'insuffisance hépatique. Coveram doit donc être administré avec précaution (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) est fortement stimulé
Le risque d'hypotension peut augmenter chez les patients dont le SRAA est fortement stimulé (en cas d'hypovolémie, d'hypertension rénovasculaire ou d'insuffisance cardiaque sévère). Coveram doit donc être administré avec précaution (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Enfant et adolescent
Coveram ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent car l'efficacité et la tolérance de périndopril et amlodipine, en association, n'ont pas été établies.
Sujet âgé
L'élimination de périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé. Par conséquent, le suivi médical habituel devra inclure un contrôle périodique de la créatinine et du potassium.
A posologie comparable, l'amlodipine est bien tolérée par les patients jeunes comme par les patients âgés, cependant une augmentation de la posologie doit être effectuée avec précaution.

Contre-indications

Liées au périndopril
·hypersensibilité au périndopril, à tout autre IEC,
·antécédent d'angio-œdème lié à la prise d'un IEC,
·angio-œdème héréditaire ou idiopathique,
·grossesse et allaitement (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»),
·patients insuffisants rénaux ayant une clairance de la créatinine au-dessous de 30 ml/min,
·utilisation concomitante des médicaments contenant de l'aliskirène chez les patients atteints de diabète ou insuffisance rénale (DFG <60 ml/min/1.73 m2) (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Liées à l'amlodipine
·hypotension sévère,
·hypersensibilité à l'amlodipine, ou aux dérivés de la dihydropyridine,
·état de choc (y compris choc cardiogénique),
·obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche (ex.: sténose aortique de degré élevé),
·insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après infarctus aigu du myocarde.
Liées à Coveram
·Hypersensibilité à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
·Toutes les contre-indications relatives à chacun des monocomposants, citées précédemment, doivent également s'appliquer à l'association fixe Coveram.

Mises en garde et précautions

Toutes les mises en garde relatives à chacun des monocomposants, citées ci-après, doivent également s'appliquer à l'association fixe Coveram.
Liées au périndopril
Mises en garde spéciales
Hypersensibilité, oedème angioneurotique
Un oedème angioneurotique au niveau de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx (voir rubrique «Effets indésirables») est rare sous IEC, dont périndopril. Ceci peut survenir à tout moment durant le traitement. Il faut dans ce cas arrêter l'administration du périndopril et placer le patient sous surveillance étroite jusqu'à disparition de l'oedème.
En cas de localisation uniquement au niveau du visage et des lèvres, l'œdème régresse en général sans traitement; les antihistaminiques pouvant être utilisés pour soulager les symptômes.
L'oedème de Quincke du larynx peut menacer la vie du patient. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, prendre alors immédiatement les mesures nécessaires, par exemple injection sous-cutanée d'adrénaline à 1/1000 (0,3 à 0,5 ml) et/ou le dégagement des voies aériennes. Le patient doit être maintenu sous surveillance médicale stricte jusqu'à disparition complète et prolongée des symptômes.
Les patients ayant un antécédent d'angio-oedème non lié à la prise IEC sont sujets à un risque accru de faire un angio-oedème sous IEC (voir rubrique «Contre-indications»).
Un angio-oedème intestinal a été rarement signalé chez des patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certains cas, ce n'était pas précédé d'un angio-oedème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scanner abdominal, une échographie, ou au cours d'un acte chirurgical et les symptômes ont disparu à l'arrêt de l'IEC. L'angio-oedème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sous IEC (voir rubrique «Effets indésirables»).
Utilisation concomitante d'inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus): les patients recevant simultanément un traitement par des inhibiteurs de mTOR peuvent être exposés à un risque plus élevé d'angio-œdème (par exemple gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans troubles respiratoires) (voir rubrique «Interactions»).
Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)
Ont rarement été rapportées, des réactions anaphylactoïdes menaçant la vie du patient chez ceux recevant des IEC pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitement par l'IEC avant chaque aphérèse.
Désensibilisation au venin d'hyménoptères
Des réactions anaphylactiques peuvent en outre se produire chez des patients soumis à une désensibilisation par du venin de guêpe ou d'abeille pendant un traitement par un IEC. Le périndopril doit donc être arrêté avant le début de la désensibilisation. Dans de tels cas, le périndopril ne doit pas non plus être remplacé par un bêtabloquant.
Rarement, des réactions allergiques peuvent aussi survenir après des piqûres d'insecte.
Neutropénie/Agranulocytose/Thrombocytopénie/Anémie
Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombocytopénie et d'anémie ont été rapportés chez des patients recevant des IEC. Chez les patients ayant une fonction rénale normale et sans autre facteur de risque, une neutropénie est rarement observée. Le périndopril doit être utilisé avec une extrême précaution chez les patients atteints de maladies du collagène vasculaire, chez les patients sous immunosuppresseur, chez les patients traités par allopurinol ou procaïnamide, ou chez les patients présentant une association de ces facteurs de risque, tout particulièrement en cas d' insuffisance rénale pré-existante. Certains de ces patients ont développé des infections sérieuses, qui, dans quelques cas, n'ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Si le périndopril est utilisé chez ces patients, un suivi périodique du nombre de globules blancs est conseillé et les patients doivent être informés afin de signaler tout signe d'infection (exemple mal de gorge, fièvre).
Hémodialyse
Chez des patients soumis à une dialyse par membranes «High-Flux» en polyacrilonitrile (par exemple «AN 69») et traités simultanément par IEC, on a pu observer des réactions anaphylactoïdes.
Si une dialyse est nécessaire, il convient d'utiliser un autre type de membrane ou de changer de médicament antihypertenseur (pas d'IEC).
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Voir rubrique «Interactions».
Précautions d'emploi
Hypotension
L'utilisation de l'IEC peut faire chuter soudainement la pression artérielle, surtout chez les patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) est fortement stimulé. Tel peut notamment être le cas chez les patients qui souffrent d'hypertension rénovasculaire ou d'autres formes d'hypertension artérielle secondaire, d'hypovolémie, d'insuffisance cardiaque ou hépatique, ainsi que ceux qui prennent notamment des diurétiques ou des vasodilatateurs dans le cadre d'un traitement médicamenteux de support.
L'initiation du traitement et l'adaptation posologique devront être réalisées sous stricte surveillance médicale chez les patients à haut risque d'hypotension symptomatique. Les mêmes précautions s'appliquent aux patients souffrant d'ischémie cardiaque ou de maladie cérébrovasculaire chez lesquels une chute tensionnelle excessive peut conduire à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral.
Sténose de la valve mitrale et aortique/cardiomyopathie hypertrophique
Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant une sténose de la valve mitrale et une obstruction du débit ventriculaire gauche telle qu'une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique.
Insuffisance rénale
En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine <60 ml/min), une adaptation individuelle des monocomposants est recommandée (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Un contrôle périodique du potassium et de la créatinine fait partie des examens de routine chez ces patients.
Des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique, généralement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été observées chez certains patients ayant une sténose de l'artère rénale bilatérale ou une sténose de l'artère sur rein unique, traités par IEC, en particulier chez les patients insuffisants rénaux.
Un risque majoré d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale peut subvenir en cas d'hypertension rénovasculaire.
Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux d'urée sanguine et de créatinine sérique, en particulier en cas d'association du périndopril à un diurétique, ont été observées chez certains patients hypertendus sans antécédent de maladie rénovasculaire. Ceci concerne particulièrement les patients ayant une insuffisance rénale préexistante.
Hypertension rénovasculaire
Le traitement adéquat de l'hypertension rénovasculaire est la revascularisation. Néanmoins le périndopril peut être utile aux patients présentant une hypertension rénovasculaire dans l'attente de l'intervention corrective ou lorsque cette intervention n'est pas possible. Le traitement doit être instauré avec précaution et la fonction rénale doit être surveillée.
Insuffisance hépatique
Les IEC ont été rarement associés à un syndrome débutant par une jaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas élucidé. Les patients sous IEC qui présentent une jaunisse ou une élévation importante des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et bénéficier d'une surveillance médicale appropriée (voir rubrique «Effets indésirables»).
Groupe ethnique
Les IEC provoquent un plus grand taux d'angio-oedème chez les patients de race noire.
Comme les autres IEC, le périndopril peut être moins efficace sur la diminution de la pression artérielle chez les patients de race noire.
Toux
Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. D'une façon caractéristique, la toux est non-productive, persistante et disparaît à l'arrêt du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie du diagnostic différentiel de la toux.
Chirurgie/Anesthésie
Lors d'interventions chirurgicales ou en cas d'utilisation d'anesthésiques à potentiel hypotenseur, Coveram peut bloquer la production de l'angiotensine II. Le traitement doit être interrompu un jour avant l'intervention.
Hyperkaliémie
Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont périndopril. Les facteurs de risque d'hyperkaliémie sont (parmi d'autres) une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l'âge (>70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par ex: spironolactone, éplérénone, triamtérène, amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d'autres traitements augmentant la kaliémie (par exemple: héparine). L'utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L'hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Si l'utilisation concomitante de périndopril et des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec précaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique «Interactions»).
Hypoglycémie chez le diabétique
Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou insuline, la glycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le premier mois de traitement par l'IEC (voir rubrique «Interactions»).
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Voir rubrique «Interactions».
Liées à l'amlodipine
Précautions d'emploi
La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'amlodipine au cours d'une crise hypertensive n'ont pas été établies.
Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque
Les patients atteints d'insuffisance cardiaque doivent être traités avec précaution.
Dans une étude long-terme contrôlée versus placebo chez des patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (des classes NYHA III et IV) l'incidence rapportée des œdèmes pulmonaires a été supérieure dans le groupe traité par l'amlodipine par rapport au groupe placebo (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
Les inhibiteurs calciques, dont l'amlodipine, doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, parce qu'ils peuvent augmenter le risque d'évènements cardiovasculaires et de mortalité.
Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance hépatique
La demi-vie de l'amlodipine est augmentée et son ASC (Aire Sous la Courbe) est plus grande chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les recommandations posologiques n'ont pas été établies, par conséquent l'amlodipine devra être initiée à la dose efficace la plus faible et des précautions devront être prises à la fois en début de traitement et lors d'une augmentation de posologie. Une augmentation posologique lente et une surveillance attentive peut être nécessaire chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère.
Utilisation chez les sujets âgés
Chez le sujet âgé, une augmentation de la posologie doit être effectuée avec précaution (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale
L'amlodipine peut être utilisée chez les patients présentant une insuffisance rénale à des doses normales. Les changements des concentrations plasmatiques de l'amlodipine ne sont pas corrélés avec le degré d'insuffisance rénale. L'amlodipine n'est pas dialysable.
Les antagonistes du calcium de type 1,4-dihydropyridine de courte durée d'action et d'entrée en action rapide sont contre-indiqués lors d'infarctus du myocarde aigu et durant les 30 jours qui suivent, en raison d'une mortalité accrue. Les données disponibles à ce jour ne permettent pas d'établir si cette restriction s'applique également au traitement par les dihydropyridines de longue durée d'action et d'entrée en action progressive. Par conséquent, le médecin choisira le moment opportun pour initier le traitement pendant ce laps de temps et surveillera de près le patient, en particulier au début.
Liées à Coveram
Les mises en gardes spéciales listées ci-dessus pour chacune des deux substances, doivent également s'appliquer à l'association fixe Coveram.
Excipients
En raison de la présence de lactose, les patients présentant une galactosémie congénitale, une malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en lactase ne doivent pas prendre ce traitement.

Interactions

L'action antihypertensive peut être potentialisée par l'association de Coveram aux diurétiques ou à d'autres antihypertenseurs.
Liées au périndopril
Médicaments entrainant une hyperkaliémie
Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenter l'apparition d'hyperkaliémie comme: l'aliskirène, les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium, les IEC, les ARA II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les héparines, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus et le triméthoprime. L'association de ces médicaments augmente le risque d'hyperkaliémie.
Associations contre-indiquées (voir rubrique «Contre-indications»):
Aliskirène:
Risque d'hyperkaliémie, de détérioration de la fonction rénale, de morbidité cardio-vasculaire et d'augmentation de la mortalité chez les diabétiques et les insuffisants rénaux.
Associations non recommandées
«Double inhibition» du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Des données indiquent que l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) ou d'aliskirène accroît le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris insuffisance rénale aiguë).
Un double blocage du SRAA par l'utilisation concomitante d'IEC, d'ARA II ou d'aliskirène n'est donc pas recommandé.
Si le traitement par un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci ne doit être mené que sous la surveillance d'un spécialiste et en assurant des contrôles étroits de la fonction rénale, des valeurs électrolytiques et de la tension artérielle.
Les IEC et les ARA II ne doivent pas être utilisés de manière concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
Diurétiques épargneurs de potassium (ex: amiloride…), sels de potassium
Hyperkaliémie (potentiellement mortelle), en particulier dans un contexte d'insuffisance rénale (effets hyperkaliémiants cumulés).
L'association de périndopril avec les médicaments mentionnés ci-dessus n'est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est toutefois indiquée, ces médicaments doivent être utilisés avec précaution et un contrôle périodique de la kaliémie doit être effectué. Pour l'utilisation de la spironolactone dans l'insuffisance cardiaque voir ci-dessous.
Lithium
Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et de sa toxicité (neurotoxicité sévère) ont été rapportées lors de l'utilisation concomitante d'IEC. L'utilisation de périndopril avec le lithium n'est pas recommandée, mais si l'association s'avère nécessaire, un suivi attentif des taux de lithémie devra être réalisé.
Estramustine
Risque d'augmentation des effets indésirables tel qu'un oedème angioneurotique (angio-oedème).
Racécadotril
Les IEC (par exemple le périndopril) sont connus pour causer des angio-œdèmes. Ce risque peut être accru lors de l'utilisation concomitante du racécadotril (médicament utilisé pour traiter la diarrhée aiguë).
Inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus)
Les patients recevant simultanément un traitement par des inhibiteurs de mTOR sont exposés à un risque plus élevé d'angio-œdème (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Associations déconseillées
Baclofène
Augmentation de l'effet antihypertenseur. Si nécessaire, surveiller la tension artérielle et adapter la posologie de l'antihypertenseur.
Diurétiques non-épargneurs de potassium
Les patients traités par diurétiques, et en particulier ceux présentant une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, peuvent être sujet à une forte diminution de la pression sanguine après l'instauration du traitement par un IEC. L'effet hypotenseur peut être diminué en interrompant le diurétique, en augmentant le volume ou la prise de sel avant d'instaurer le traitement par des doses faibles et progressives de périndopril.
Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique antérieur peut avoir causé une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, le diurétique doit être interrompu avant d'instaurer un IEC; dans ce cas, un diurétique non épargneur de potassium peut être ensuite réintroduit ou l'IEC doit être instauré à une dose faible augmentée progressivement.
Dans le traitement diurétique de l'insuffisance cardiaque congestive, l'IEC doit être instauré à une dose très faible et après avoir réduit la dose du diurétique non épargneur de potassium associé.
Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit être surveillée lors des premières semaines de traitement par IEC.
Diurétiques épargneurs de potassium (éplérénone, spironolactone)
Avec l'éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre 12.5 mg et 50 mg par jour et avec de faibles doses d'IEC:
Dans le traitement de l'insuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avec une fraction d'éjection <40%, et précédemment traitée avec un IEC et un diurétique de l'anse, risque d'hyperkaliémie, potentiellement mortel, particulièrement en cas de non-respect des recommandations de prescription de cette association. Avant instauration de l'association, vérifier l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale.
Un contrôle strict de la kaliémie et de la créatinémie est recommandé une fois par semaine le premier mois du traitement et une fois par mois les mois suivants.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) incluant l'aspirine ≥3 g/jour
Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels que l'acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs) une atténuation de l'effet antihypertenseur peut se produire.
La prise concomitante d'IEC et d'AINS peut conduire à un risque accru d'aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d'insuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients avec une altération pré-existante de la fonction rénale. L'association doit être administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puis périodiquement.
Antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux)
Des études épidémiologiques ont suggéré que l'association d'IEC et d'antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut provoquer une majoration de l'effet hypoglycémiant avec un risque d'hypoglycémie. Ce phénomène semble se produire plus particulièrement au cours des premières semaines de l'association de ces traitements et chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
Gliptines (linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine):
Augmentation du risque d'angio-oedème imputable à la diminution de l'activité de la dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV) causée par la gliptine, chez les patients co-traités avec un IEC.
Sympathomimétiques
Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.
Or
Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées, vomissements et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients recevant des injections d'or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont périndopril) de façon concomitante.
Liées à l'amlodipine
Associations déconseillées
Dantrolène (perfusion)
Chez l'animal, des cas de fibrillation ventriculaire et de collapsus cardio-vasculaire létaux ont été observés en association avec une hyperkaliémie après l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie IV. Compte tenu du risque d'hyperkaliémie, il est recommandé d'éviter l'administration concomitante d'inhibiteurs calciques comme l'amlodipine chez les patients susceptibles de présenter une hyperthermie maligne et dans la prise en charge de l'hyperthermie maligne.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
Inducteurs du CYP3A4
Aucune donnée n'est disponible sur l'effet des inducteurs du CYP3A4 sur l'amlodipine. L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A4 (par exemple, la rifampicine, le millepertuis [Hypericum perforatum]) peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique d'amlodipine. L'amlodipine doit être utilisée avec précaution en association avec les inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4.
Inhibiteurs du CYP3A4
L'utilisation concomitante d'amlodipine avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs de la protéase, antifongiques azolés, macrolides tels que l'érythromycine ou la clarythromycine, le vérapamil ou le diltiazem) peut entraîner une augmentation significative de la concentration plasmatique d'amlodipine. La traduction clinique de ces variations pharmacocinétiques peut être plus prononcée chez le sujet âgé. Par conséquent, une surveillance clinique et un ajustement de la dose pourront être nécessaires.
Il existe un risque accru d'hypotension chez les patients qui reçoivent de la clarithromycine et de l'amlodipine de façon concomitante. En cas d'administration simultanée d'amlodipine et de clarithromycine, une surveillance très étroite des patients est indiquée.
Tacrolimus
En cas d'administration concomitante d'amlodipine, il existe un risque accru d'augmentation du taux sanguin de tacrolimus. Pour éviter toute toxicité du tacrolimus lors de l'administration d'amlodipine chez des patients traités par tacrolimus, le taux sanguin de tacrolimus doit être surveillé et la dose de tacrolimus doit être adaptée si nécessaire.
Ciclosporine
Aucune étude portant sur les interactions entre ciclosporine et amlodipine n'a été menée sur des volontaires sains ni sur d'autres populations, à l'exception de patients ayant subi une greffe des reins. Il a été démontré, que l'administration simultanée de ciclosporine et d'amlodipine avait un effet sur la concentration résiduelle de ciclosporine (de l'absence de modification à une augmentation moyenne de 40%). Chez les patients greffés des reins sous amlodipine, le taux de ciclosporine doit faire l'objet d'une surveillance particulière.
Simvastatine
La co-administration de doses répétées de 10 mg d'amlodipine et de 80 mg de simvastatine a provoqué une augmentation de l'exposition à simvastatine de 77% par rapport à l'administration de simvastatine seule. Limiter la posologie de simvastatine à 20 mg par jour chez les patients prenant d'amlodipine.
Autres associations
Dans les études cliniques d'interactions, l'amlodipine n'a pas affecté les propriétés pharmacocinétiques de l'atorvastatine, la digoxine ou la warfarine.
Les antagonistes du calcium peuvent interférer avec le métabolisme dépendant du cytochrome P450 de la théophylline et de l'ergotamine. En l'absence d'études in vitro et in vivo sur les interactions de la théophylline et de l'ergotamine avec l'amlodipine, il est recommandé de contrôler régulièrement les taux sanguins de la théophylline ou de l'ergotamine au début d'une administration concomitante.
Pamplemousse ou du jus de pamplemousse
L'administration d'amlodipine avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse n'est pas recommandée car la biodisponibilité peut être augmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation des effets hypotenseurs.
Liés à Coveram
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
Baclofène
Majoration de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la pression artérielle, de la fonction rénale et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
Associations à prendre en compte
Antihypertenseurs (tels que bêta-bloquants) et vasodilatateurs
L'utilisation concomitante d'antihypertenseurs peut augmenter les effets hypotenseurs du périndopril et de l'amlodipine. L'utilisation concomitante de nitroglycérine et d'autres dérivés nitrés ou d'autres vasodilatateurs, peut provoquer une réduction plus importante de la pression artérielle, et doit par conséquent être considéré avec prudence.
Corticostéroïdes, tétracosactide
Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticostéroïdes).
Alpha-bloquants (prazosine, alfuzosine, doxazosine, tamsulosine, térazosine)
Majoration de l'effet antihypertenseur et augmentation du risque d'hypotension orthostatique.
Amifostine
Risque de potentialisation de l'effet antihypertenseur de l'amlodipine.
Antidépresseurs tricycliques/antipsychotiques/anesthésiques
Majoration de l'effet antihypertenseur et augmentation du risque d'hypotension orthostatique.

Grossesse/Allaitement

Coveram est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.
Les femmes en âge de procréer doivent adopter une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par Coveram (voir rubrique «Contre- indications»).
Grossesse
Périndopril
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. Il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir rubrique «Contre-indications»).
La prise d'un IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres peut entraîner chez le fœtus des lésions rénales et des malformations de la face et du crâne. Le fœtus dans l'utérus maternel est exposé à un risque d'hypotension. Un faible poids à la naissance, une diminution de l'irrigation sanguine au niveau rénal et une anurie ont été observés chez de tels nouveau-nés. Chez les mères, on a constaté un oligoamnios probablement en rapport avec la fonction rénale réduite du fœtus. Après une telle exposition dans l'utérus maternel tous les nouveau-nés doivent être examinés pour s'assurer d'une élimination urinaire suffisante et pour contrôler l'hyperkaliémie et la tension artérielle. Si nécessaire on prendra les mesures médicales adaptées comme par exemple une réhydratation ou une dialyse pour éliminer l'IEC de la circulation sanguine.
Les études animales rapportent une élévation de la foetotoxicité et toxicité péri/postnatale chez les rongeurs et les lapins (voir rubrique «Données précliniques»).
Amlodipine
Chez la femme, la sécurité d'emploi de l'amlodipine au cours de la grossesse n'a pas été établie.
Dans les études chez l'animal, une toxicité sur la reproduction e été observée à doses élevées (voir rubrique «Données précliniques»).
Allaitement
Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation de périndopril ou d'amlodipine, seuls ou en association, pendant l'allaitement. L'expérimentation animale (rats) a démontré la présence de périndopril dans le lait maternel (voir rubrique «Données précliniques»). Par conséquent, l'utilisation de Coveram est contre-indiquée chez les femmes qui allaitent (voir rubrique «Contre-indications»).
Périndopril
Il n'y a pas d'information disponible sur l'utilisation de périndopril au cours de l'allaitement. Dans les études chez l'animal, il a été démontré la présence de périndopril dans le lait maternel (vor rubrique «Données précliniques»). Par conséquent, l'utilisation de Coveram est contre-indiquée chez les femmes qui allaitent (voir rubrique «Contre-indications»).
Amlodipine
Il n'a pas été établi si l'amlodipine est excrétée dans le lait maternel.
Fertilité
Périndopril
Dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat, le périndopril n'a pas montré d'effet sur les performances reproductrices ou la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»).
Amlodipine
Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes ont été décrites chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes pour déterminer l'effet potentiel de l'amlodipine sur la fécondité. Dans une étude menée chez le rat, des effets indésirables ont été observés sur la fertilité des mâles (voir rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Coveram n'affecte pas directement la vigilance, mais des sensations de vertiges, des maux de tête ou de fatigue en relation avec une baisse de la pression artérielle peuvent survenir chez certains patients.
Par conséquence, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être diminuée.
En raison des effets indésirables possibles, les patients doivent être prudents en cas de conduite et d'utilisation de machines en particulier au début du traitement.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont pu être observés pendant le traitement avec périndopril ou amlodipine pris séparément. Définition des fréquences: Très fréquent ≥1/10; fréquent ≥1/100, <1/10; occasionnel ≥1/1000, <1/100; rare ≥1/10'000, <1/1000; très rare <1/10'000; indéterminé (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles).
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le périndopril et l'amlodipine pris séparément sont: somnolence, étourdissements, céphalées, perturbation du goût, paresthésies, vertiges, troubles de l'équilibre, troubles de la vision, acouphènes, palpitations, tachycardies, rougeur du visage, hypotension, dyspnée, toux, douleurs abdominales, nausées, vomissements, dyspepsie, diarrhées, constipation, modification du transit intestinal, prurit, rash, exanthème, gonflement des articulations (œdème des chevilles), spasmes musculaires, œdèmes, fatigue et asthénie.
Périndopril
Infections et infestations
Rares: Rhinite.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: Eosinophilie*.
Très rares: Agranulocytose, thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie, pancytopénie, anémie, anémie hémolytique chez les patients avec un déficit congénital en G-6PDH (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Affections du système immunitaire
Occasionnels: Hypersensibilité. Des réactions anaphylactoïdes ont été observées lors d'une dialyse par membranes «High-Flux» en polyacrilonitrile et traitement par IEC (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: Hypoglycémie* (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»), hyperkaliémie réversible à l'arrêt du traitement* (voir rubrique «Mises en garde et précautions»), hyponatrémie*.
Affections psychiatriques
Occasionnels: Dépression, troubles de l'humeur (y compris anxiété) ou du sommeil.
Affections du système nerveux
Fréquents: Céphalées, étourdissements, paresthésies, troubles de l'équilibre ou perturbation du goût.
Occasionnels: Somnolence, syncope.
Très rares: Accident vasculaire cérébral, éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (voir rubrique «Mises en garde et précautions»), état confusionnel.
Affections oculaires
Fréquents: Troubles de la vision.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquents: Acouphènes, vertiges.
Affections cardiaques
Fréquents: Tachycardies* et palpitations*.
Très rares: Troubles du rythme, angine de poitrine (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Infarctus du myocarde, éventuellement consécutif à une forte hypotension chez des patients à haut risque (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Accident ischémique transitoire, éventuellement consécutif à une forte hypotension chez des patients à haut risque (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Affections vasculaires
Fréquents: Hypotension et effets liés à une hypotension.
Occasionnel: Vascularite*.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: Toux sèche irritative, dyspnée.
Occasionnels: Bronchospasme.
Rares: Insuffisance respiratoire, asthme, sinusite ou bronchite.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: Nausées, douleurs abdominales, vomissements, diarrhées, constipation, dyspepsie.
Occasionnels: Sécheresse buccale.
Rares: Glossite.
Très rares: Stomatite, iléus, pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Très rares: Ictère cholestatique, insuffisance hépatique, hépatite cytolitique ou cholestatique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: Exanthème, prurit, rash.
Occasionnels: Réactions de photosensibilité*, pemphygoïde*, hyperhydrose, urticaire, angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Rares: Aggravation du psoriasis.
Très rares: Erythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et alopécie.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: Spasmes musculaires.
Occasionnels: Arthralgies*, myalgies*.
Très rares: Un syndrome associant fièvre, myalgies, arthralgies, éosinophilie, augmentation de la VS et/ou des anticorps antinucléaires.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: Troubles de la fonction rénale.
Très rares: Défaillance rénale aiguë, urémie, oligurie, anurie, protéinurie, syndrome néphrotique.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: Dysfonction érectile.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: Asthénie.
Occasionnels: Douleur thoracique*, malaise*, œdème périphérique*, fièvre*.
Investigations
Occasionnels: Elévation passagère de l'urée sanguine* et de la créatininémie*, notamment chez les patients présentant une insuffisance rénale, une insuffisance cardiaque sévère ou une hypertension rénovasculaire.
Rares: Elévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine.
Très rares: Diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite.
Lésions intoxications et complications liées aux procédures
Occasionnels: Chutes*.
Amlodipine
Infections et infestations
Occasionnels: Rhinite.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rares: Leucopénie, neutropénie, thrombopénie.
Affections du système immunitaire
Très rares: Hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très rares: Hyperglycémie.
Affections psychiatriques
Occasionnels: Insomnie, troubles de l'humeur (y compris anxiété), dépression.
Affections du système nerveux
Fréquents: Etourdissements, céphalée et somnolence (en particulier au début du traitement).
Occasionnels: Tremblements, troubles du goût, syncope, hypoesthésie, paresthésie.
Rares: Etat confusionnel.
Très rares: Hypertonie, neuropathie périphérique.
Indéterminés: Syndrome extrapyramidal.
Affections oculaires
Fréquents: Troubles de la vision, diplopie.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnels: Acouphène.
Affections cardiaques
Fréquents: Palpitations cardiaques.
Occasionnels: Arythmie (y compris bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire)
Très rares: Infarctus du myocarde, probablement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Affections vasculaires
Fréquents: Rougeur du visage.
Occasionnels: Hypotension (et effets liés à l'hypotension).
Très rares: Vascularite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: Dyspnée.
Occasionnels: Toux.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: Douleurs abdominales, nausée, dyspepsie, modification du transit intestinal, diarrhée, constipation.
Occasionnels: Vomissement, sécheresse buccale.
Très rares: Pancréatite, gastrite, hyperplasie gingivale.
Affections hépatobiliaires
Très rares: Hépatite, ictère, taux accrus d'enzymes hépatiques (généralement liés à une cholestase).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: Alopécie, purpura, coloration cutanée, hyperhydrose, prurit, rash, exanthème, réactions de photosensibilité, urticaire (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Très rares: Angio-œdèmes de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et /ou du larynx (voir rubrique «Mises en garde et précautions»), œdème de Quincke, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative, érythème multiforme.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: Gonflement des articulations (œdème des chevilles), spasmes musculaires.
Occasionnels: Arthralgie, myalgie, douleurs dorsales.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: Troubles de la miction, nycturie, pollakiurie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: Dysfonction érectile, gynécomastie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: Oedèmes (11,1%).
Fréquents: Fatigue, asthénie.
Occasionnels: Douleur thoracique, douleur, malaise.
Investigations
Occasionnels: Prise de poids, perte de poids.
* Fréquence calculée à partir d'essais cliniques pour les effets indésirables spontanément rapportés.

Surdosage

Aucune information n'est disponible concernant un surdosage de Coveram chez l'homme.
Aucun cas de surdosage de périndopril n'a été rapporté à ce jour. Les signes et symptômes attendus seraient liés à une hypotension.
Le périndopril est dialysable.
Pour l'amlodipine, l'expérience en matière de surdosage intentionnel chez l'homme est limitée.
Symptômes
Les données disponibles indiquent qu'un surdosage massif d'amlodipine peut entraîner une vasodilatation périphérique marquée ainsi qu'une possible tachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et de longue durée, allant jusqu'au choc avec issue fatale, a été décrite.
Traitement
Une hypotension cliniquement significative, exige la prise immédiate de mesures de soutien du système cardiovasculaire: surveillance fréquente de la fonction cardiaque et respiratoire, du volume circulant ainsi que de l'élimination rénale et surélévation des extrémités inférieures. L'administration de médicaments vasoconstricteurs peut être utile pour soutenir le tonus vasculaire et la pression sanguine, pour autant qu'il n'existe pas de contre-indication pour les vasoconstricteurs. L'administration de gluconate de calcium par voie intraveineuse peut être utile pour inverser l'effet des antagonistes du calcium.
Un lavage d'estomac peut être utile dans certains cas et peut être recommandé sous réserve des précautions d'usage usuelles. L'administration de charbon actif à des volontaires sains immédiatement ou jusqu'à deux heures après la prise de 10 mg d'amlodipine a permis de réduire significativement l'absorption d'amlodipine.
L'amlodipine étant fortement liée aux protéines, une dialyse sera vraisemblablement sans effet.

Propriétés/Effets

Code ATC: C09BB04
Mécanisme d'action et pharmacodynamie
Périndopril
Le périndopril est un dérivé de structure dipeptidique dont le métabolite actif (le périndoprilate) est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) de l'angiotensine I en angiotensine II.
L'enzyme de conversion ou kininase est une exopeptidase permettant d'une part, la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice et d'autre part, la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en heptapeptide inactif.
Le périndopril réduit les résistances vasculaires périphériques, abaissant de ce fait les pressions artérielles pathologiques, sans augmentation de la fréquence cardiaque. Un faible effet diurétique sous-tend l'effet antihypertenseur.
L'effet vasodilatateur du périndopril est la cause essentielle de la réduction de la pré-charge et de la post-charge.
Le flux rénal augmente, le taux de filtration glomérulaire n'est pas modifié. Le périndopril n'a pas d'influence sur les lipides plasmatiques ou le glucose sanguin. On confirme chez l'homme les propriétés vasodilatatrices et restauratrices des qualités élastiques des gros troncs artériels ainsi que la réduction de l'hypertrophie ventriculaire gauche.
Amlodipine
L'amlodipine est un inhibiteur du flux ionique calcique appartenant à la famille des dihydropyridines (bloqueur du canal calcique lent ou inhibiteur calcique) et inhibe l'entrée transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire.
Le mécanisme de l'action antihypertensive est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire.
Le mécanisme précis de l'effet anti-ischémique n'est pas encore entièrement élucidé. On sait que l'amlodipine prévient les crises d'angine de poitrine de deux manières:
1.L'amlodipine dilate les artérioles et réduit de cette manière la résistance périphérique totale («afterload») à laquelle s'oppose le travail du coeur. Etant donné que la fréquence cardiaque reste stable, cette réduction du travail du coeur diminue la consommation d'énergie myocardique et les besoins en oxygène.
2.Le mécanisme d'action de l'amlodipine comprend vraisemblablement une dilatation des gros vaisseaux coronariens et des artérioles coronariennes, dans les zones ischémiques comme dans les zones saines. Cette dilatation des vaisseaux entraîne un meilleur approvisionnement du myocarde en oxygène chez le patient souffrant de spasmes des artères coronaires (angor de Prinzmetal ou vasospastique) et réduit la vasoconstriction coronaire induite par le tabagisme.
Chez les patients angineux, une dose quotidienne d'amlodipine augmente la capacité de charge totale, retarde le moment de la crise et prolonge le temps jusqu'à l'abaissement de 1 mm du segment ST. En outre, elle réduit la fréquence des crises et la consommation de nitroglycérine.
Chez le patient hypertendu, une dose quotidienne unique induit un abaissement cliniquement significatif de la tension artérielle pendant 24 heures, en position debout comme en position allongée. L'effet s'installe progressivement.
Efficacité clinique
Périndopril
Hypertension artérielle
L'efficacité se maintient sur tout le nycthémère. La baisse tensionnelle est obtenue rapidement, la normalisation est atteinte en 1 mois et se maintient sans échappement - l'adjonction d'un diurétique potentialise l'effet antihypertenseur (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
En clinique, l'efficacité et la bonne acceptabilité ont été confirmées au long cours: plusieurs centaines de malades traités 1 an et plus.
Chez l'homme, les propriétés vasodilatatrices de périndopril ont été confirmées. Il améliore l'élasticité des gros troncs artériels et diminue le ratio média/lumen des petites artères.
Maladie coronaire stable
Une étude (EUROPA) multicentrique internationale, randomisée, en double-aveugle a comparé les effets de périndopril à ceux d'un placebo dans une population de patients coronariens stables, sans signes cliniques d'insuffisance cardiaque associée.
Le critère principal était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal et/ou l'arrêt cardiaque avec réanimation réussie.
12218 patients âgés d'au moins 18 ans ont été randomisés: 6110 patients sous périndopril tert-butylamine à la dose de 8 mg (équivalent à 10 mg de périndopril arginine) et 6108 patients dans le groupe placebo.
La population incluse présentait une maladie coronaire documentée: antécédent d'infarctus du myocarde datant de plus de 3 mois, revascularisation coronaire datant de plus de 6 mois, sténose d'au moins 70% d'une artère coronaire majeure objectivée à l'angiographie, ou test d'effort ou de stress positif chez les hommes présentant une douleur thoracique. En fin d'étude, 91% des patients prenaient en plus un antiagrégant plaquettaire, 69% des hypolipidémiants et 63% des bêta-bloquants.
Après un suivi moyen de 4,2 ans, périndopril tert-butylamine à la dose de 8 mg (équivalent à 10 mg de périndopril arginine) par jour a diminué significativement le nombre d'événements cardiovasculaires (critère combiné principal): 488 évènements (8,0%) dans le groupe périndopril versus 603 évènements (9,9%) dans le groupe placebo (IC95% [9,4; 28,6]; p=0,0003). Le bénéfice s'est surtout exprimé sur la composante infarctus du myocarde non fatal du critère principal.
Incidence du critère principal et des critères secondaires sélectionnés

 

Périndopril
(N=6110)

Placebo
(N=6108)

RRR
(95% CI)

P
(log-rank)

Mortalité cardiovasculaire, IDM non fatal ou arrêt cardiaque avec réanimation réussie (critère principal)

488 (8.0%)

603 (9.9%)

20% (9;29)

0.0003

Mortalité cardiovasculaire

215 (3.5%)

249 (4.1%)

14% (-3.28)

0.107

IDM non fatal

295 (4.8%)

378 (6.2%)

22% (10.33)

0.001

Arrêt cardiaque avec réanimation réussie

6 (0.1%)

11 (0.2%)

46% (-47.8)

0.223

IDM: Infarctus du myocarde; RRR: Réduction du Risque Relatif
Concernant les critères secondaires, périndopril tert-butylamine à la dose de 8 mg (équivalent à 10 mg de périndopril arginine) par jour a entraîné une réduction significative du risque relatif sur des critères cliniques tels que infarctus du myocarde fatal et non fatal, hospitalisation pour insuffisance cardiaque, mais pas sur d'autres critères cliniques tels que la mortalité totale, l'angor instable, l'accident vasculaire cérébral et la revascularisation.

Pharmacocinétique

Le taux et le degré d’absorption du périndopril et de l’amlodipine contenus dans Coveram ne sont pas significativement différents de ceux observés, respectivement, dans les formulations individuelles.
Périndopril
Absorption
Après administration orale, l’absorption de périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique de périndopril est de 1 heure.
Distribution
Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20%, principalement à l’enzyme de conversion de l’angiotensine, mais elle est concentration-dépendante.
Métabolisme
Périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate, le métabolite actif, est de 27%. En plus du périndoprilate actif, périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.
La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, périndopril arginine doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.
Elimination
Le périndoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale de la fraction libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un état d’équilibre en 4 jours.
Linéarité
Une relation linéaire a été démontrée entre la dose de périndopril et sa concentration plasmatique.
Population particulière
L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques et rénaux. Une adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré de cette insuffisance (clairance de la créatinine).
La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.
Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques: la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n’est pas réduite et, par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Amlodipine
Absorption
Après administration orale de doses thérapeutiques, l'amlodipine est bien résorbée. Les pics plasmatiques sont atteints 6 à 12 heures après administration orale. Il existe un effet de premier passage hépatique et la biodisponibilité est évaluée à 64–80%; elle n'est pas influencée par la prise de nourriture.
Distribution
Le volume de distribution est de 21 l/kg environ. Des études in vitro ont montré que 97,5% environ de la quantité circulante d'amlodipine est liée aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
L'amlodipine est principalement dégradée en métabolites inactifs dans le foie.
Elimination
10% de la substance est éliminée sous forme inchangée dans l'urine et 60% sous forme métabolisée.
La demi-vie d'élimination plasmatique en phase terminale est de 35 à 50 heures environ.
Les taux plasmatiques de l'état d'équilibre sont atteints après administration d'amlodipine 1× par jour pendant 7–8 jours consécutifs. Aucune donnée concernant la circulation entérohépatique n'est disponible.
Cinétique dans des situations cliniques particulières
Utilisation chez le sujet âgé: Les pics plasmatiques d'amlodipine sont atteints à peu près en même temps chez les sujets jeunes et les sujets âgés. Chez les patients âgés, la clairance de l'amlodipine est réduite, ce qui entraîne une augmentation moyenne de l'AUC (aire sous la courbe concentration/temps) de 50% environ et une prolongation de la demi-vie d'élimination terminale.
L'augmentation de l'AUC et la prolongation de la demi-vie d'élimination terminale chez les insuffisants cardiaques correspondent aux valeurs escomptées pour les patients du groupe d'âge examiné. A posologie comparable, l'amlodipine est bien tolérée par les patients jeunes comme par les patients âgés.
Utilisation chez le patient insuffisant rénal: Les variations des concentrations palsmatiques d’amlodipine ne sont pas en corrélation avec le degré de gravité de l’insuffisance rénale. Amlodipine n’est pas dialysable.
Utilisation chez le patient insuffisant hépatique: La demi-vie de l’amlodipine est prolongée chez les patients insuffisants hépatiques.

Données précliniques

Périndopril/Amlodipine
Une étude de sécurité préclinique a démontré que l’association de périndopril et d’amlodipine était bien tolérée chez le rat. Les résultats de la toxicité orale pendant 13 semaines chez le rat étaient concordants avec ceux des deux substances actives périndopril et amlodipine administrées seules. Il n’y a pas eu de nouvelle toxicité ou une sévérité augmentée d’observées avec l’association (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Périndopril
Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de périndopril (chez le rat et le singe), l'organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés.
Aucun effet mutagène n'a été observé lors des études in vitro ou in vivo. Aucune cancérogénicité n'a été observée lors des études à long terme chez le rat et la souris.
Les études de toxicité sur la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n'ont montré aucun signe d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et à des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins: des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. De plus il a été démontré chez le rat la présence de périndopril dans le lait maternel. La fertilité n'a pas été altérée chez le rat, tant chez les mâles que chez les femelles.
Amlodipine
Dans des études avec administrations réitérées par oral d'amlodipine à des rats et des chiens, la toxicité s'est portée sur le cœur, les reins et les glandes surrénales, aux doses testées les plus élevées.
Les études de mutagénicité n'ont révélé aucun effet lié au médicament que ce soit au niveau génique ou chromosomique.
Des rats et les souris traités par de l'amlodipine dans l'alimentation pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologies quotidiennes de 0,5, 1,25 et 2,5 mg/kg/jour n'ont montré aucun signe de cancérogénicité. La dose maximale (pour la souris, similaire et pour les rats deux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base en mg/m2) a été proche de la dose maximale tolérée pour la souris mais pas pour le rat.
Il n'a été observé aucun effet sur la fécondité des rats traités par l'amlodipine (mâles pendant 64 jours, et femelles pendant 14 jours avant l'accouplement) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (huit fois* la dose maximale recommandée chez l'homme de 10 mg sur une base en mg/m2). Dans une autre étude menée chez le rat, dans laquelle les rats mâles ont été traités par du bésilate d'amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à la dose administrée chez les hommes basée en mg/kg, il a été observé une diminution des taux plasmatique de l'hormone folliculo-stimulante et de la testostérone ainsi qu'une diminution de la densité du sperme et du nombre de spermatides matures et de cellules de Sertoli.
Des études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retard de la mise bas, une durée prolongée du travail et une diminution de la survie de la descendance à des doses environ 50 fois* supérieures à la dose maximale recommandée chez l'homme sur une base en mg/kg.
* Sur la base d'un patient pesant 50 kg.

Remarques particulières

Stabilité
Ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Garder le récipient bien fermé, et ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Tenir hors de portée des enfants.
Les jours de la semaine sont indiqués sur le pilulier. La flèche sur le bouchon permet de suivre les prises quotidiennes.

Numéro d’autorisation

59193 (Swissmedic).

Présentation

Coveram 5 mg/5 mg comprimés en pilulier: 30, 90 (3× 30). [B]
Coveram 5 mg/10 mg comprimés en pilulier: 30, 90 (3× 30) [B]
Coveram 10 mg/5 mg comprimés en pilulier: 30, 90 (3× 30) [B]
Coveram 10 mg/10 mg comprimés en pilulier: 30, 90 (3× 30) [B]

Titulaire de l’autorisation

Servier (Suisse) SA, 1242 Satigny.

Mise à jour de l’information

Septembre 2017.

LGPL2017 ywesee.com, Commit-ID
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