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Information professionnelle sur Xarelto®:Bayer (Schweiz) AG
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PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: Rivaroxaban.
Excipients: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, lactose monohydraté, hypromellose, laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium, macrogol 3350, colorants dioxyde de titane (E171) et oxyde de fer (E172).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 10 mg de rivaroxaban.
Comprimés pelliculés à 15 mg de rivaroxaban.
Comprimés pelliculés à 20 mg de rivaroxaban.

Indications/Possibilités d’emploi

·Prévention des thromboses en cas d'interventions orthopédiques majeures des extrémités inférieures telles que prothèse de la hanche ou du genou.
·Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) ainsi que prévention des récidives de TVP et d'embolie pulmonaire.
·Prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique en présence de fibrillation auriculaire non valvulaire.

Posologie/Mode d’emploi

Xarelto 10 mg peut être pris avec ou en dehors des repas.
Afin d'améliorer la biodisponibilité, Xarelto 15 mg et Xarelto 20 mg doivent être pris avec un repas.
Les patients qui ne sont pas aptes à avaler des comprimés entiers peuvent broyer les comprimés immédiatement avant la prise et les prendre par voie orale avec de l'eau ou un mets visqueux (p.ex. compote de pommes). Lors de la prise de comprimés pelliculés de 15 mg ou 20 mg de Xarelto sous forme broyée, le patient doit immédiatement manger quelque chose après la prise.
Les comprimés broyés de Xarelto peuvent également être administrés par des sondes gastriques. Le comprimé broyé de Xarelto devra être pris avec un peu d'eau par la sonde, puis il faut procéder à un rinçage avec de l'eau. Immédiatement après l'administration d'un comprimé broyé de Xarelto 15 mg ou 20 mg par sonde gastrique, des aliments devraient être administrés par voie entérale.
Prévention des thromboses après des interventions orthopédiques majeures
Xarelto 10 mg est pris une fois par jour. La dose initiale doit être prise 6 à 10 heures après l'intervention chirurgicale à condition qu'une hémostase locale ait pu être obtenue. Le traitement sera poursuivi en fonction du risque de thromboembolie individuel.
·Chez les patients subissant une chirurgie majeure de la hanche une durée de traitement de 5 semaines est recommandée.
·Chez les patients subissant une chirurgie majeure du genou une durée de traitement de 2 semaines est recommandée.
Démarche à suivre en cas d'oubli d'un comprimé
En cas d'oubli d'une dose de Xarelto 10 mg, le patient doit prendre immédiatement le comprimé oublié le même jour et poursuivre son traitement quotidien normalement dès le lendemain.
Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) ainsi que prévention des récidives de TVP et d'embolie pulmonaire (EP)
Dose recommandée pour le traitement initial d'une TVP ou d'une EP: Xarelto 15 mg deux fois par jour pendant les trois premières semaines, suivis de Xarelto 20 mg une fois par jour pour le traitement ultérieur et la prévention des récidives de TVP et d'EP. Le schéma posologique indiqué doit absolument être respecté.
Le traitement doit être poursuivi tant que le risque de thromboembolie veineuse (TEV) persiste.
La durée du traitement doit être adaptée aux directives générales. La durée recommandée de l'anticoagulation est de 3 mois après un premier événement de thrombose veineuse ou d'embolie pulmonaire et en présence d'un facteur de risque transitoire, tel qu'une intervention chirurgicale ou en cas de genèse idiopathique et d'événement distal. En cas de genèse idiopathique et d'événement proximal, le traitement est habituellement de 6 mois. À ce moment-là, il convient de réévaluer les bénéfices par rapport aux risques avant de poursuivre le traitement.
Démarche à suivre en cas d'oubli d'un comprimé
En cas d'oubli d'une dose au cours de la phase thérapeutique dans laquelle Xarelto 15 mg est administré deux fois par jour ou 20 mg une fois par jour, le patient doit prendre Xarelto immédiatement afin d'assurer la dose quotidienne. Le patient doit poursuivre le traitement quotidien normalement dès le lendemain.
Prévention de l'accident vasculaire cérébral et des embolies systémiques
Xarelto 20 mg une fois par jour est la dose recommandée et correspond à la dose maximale recommandée.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-49 ml/min), la dose recommandée est Xarelto 15 mg une fois par jour (voir rubrique «Posologie pour des groupes de patients particuliers»).
Xarelto 20 mg et Xarelto 15 mg doivent être pris avec un repas.
Le traitement doit être poursuivi tant que les facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral et d'embolie systémique persistent.
Démarche à suivre en cas d'oubli d'un comprimé
En cas d'oubli d'une dose, le patient doit prendre Xarelto immédiatement et poursuivre le traitement recommandé normalement avec la dose unique quotidienne dès le lendemain. Une dose oubliée le jour précédent ne doit pas être compensée par la prise d'une double dose le jour suivant.
Passage d'anticoagulants administrés par voie parentérale à Xarelto
Chez les patients momentanément traités par des anticoagulants par voie parentérale, le traitement par Xarelto doit être initié 0 à 2 heures avant le moment de la prochaine administration planifiée du médicament parentéral (p.ex. HBPM) ou au moment de l'arrêt d'une perfusion d'héparine.
Passage de Xarelto à des anticoagulants administrés par voie parentérale
La première dose de l'anticoagulant parentéral doit être administrée au moment où la dose suivante de Xarelto devrait être prise.
Passage d'antagonistes de la vitamine K (AVK) à Xarelto
Le traitement par AVK est arrêté. Si l'INR ≤2,5, le traitement par Xarelto peut être initié.
Après le passage d'AVK à Xarelto, les INR seront faussement élevés après la prise de Xarelto. L'INR doit donc être déterminé avant la prise de Xarelto.
Passage de Xarelto à des antagonistes de la vitamine K (AVK)
Une anticoagulation inadéquate est possible pendant le passage de Xarelto à AVK. Une anticoagulation continue adéquate doit être assurée lors de chaque transition à un anticoagulant alternatif. Il faut tenir compte du fait que Xarelto peut contribuer à une augmentation de l'INR. Chez les patients chez lesquels Xarelto est remplacé par un AVK, l'AVK doit être administré simultanément jusqu'à un INR ≥2,0. Pendant les deux premiers jours de la transition, il faut utiliser la dose initiale habituelle de l'AVK suivie de l'AVK à dose ajustée en fonction des INR. Chez les patients traités simultanément par Xarelto et AVK, la mesure de l'INR ne doit pas être réalisée moins de 24 heures après la prise précédente de Xarelto, toutefois avant la prise suivante. Dès l'arrêt du traitement par Xarelto, une mesure de l'INR fiable peut être effectuée à tout moment à condition que la dernière prise remonte à au moins 24 heures.
Posologie pour des groupes de patients particuliers
Insuffisance rénale
En cas d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min), un ajustement posologique n'est pas nécessaire. Toutefois, chez les patients traités simultanément par d'autres médicaments qui augmentent les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (voir rubrique «Interactions»), Xarelto doit être administré avec prudence.
En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), un ajustement posologique est nécessaire chez les patients présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire. Dans ce cas, la dose recommandée est de 15 mg de Xarelto une fois par jour (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15-29 ml/min), la prudence est de rigueur car dans ce cas les données cliniques sont limitées. Ces patients ont montré une concentration plasmatique de rivaroxaban significativement augmentée (en moyenne de 1,6 fois). Dès le début du traitement, ils doivent être surveillés étroitement sur la présence de signes et symptômes de complications hémorragiques et d'anémie et leur coagulation plasmatique doit être contrôlée. Du fait de leur maladie sous-jacente, ces patients présentent un risque accru non seulement d'hémorragie, mais aussi de thrombose.
Il faut rechercher l'origine de chaque chute inexpliquée de l'hémoglobine ou de la tension artérielle.
Des études chez des patients insuffisants rénaux et dialysés (clairance de la créatinine <15 ml/min) n'ont pas été réalisées à ce jour. C'est pourquoi Xarelto ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir rubrique «Contre-indications»).
Insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée (Child Pugh A et B) et des paramètres de coagulation normaux, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie. Il faut toutefois contrôler régulièrement la coagulation plasmatique en fonction de la situation clinique (voir également la rubrique «Pharmacodynamie»). Chez tous les patients atteints d'affections hépatiques associées à une coagulopathie, le risque hémorragique est majoré et le traitement par Xarelto contre-indiqué.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant d'autres affections hépatiques sans coagulopathie.
Patients âgés (>65 ans)
Aucun ajustement posologique nécessaire.
Poids corporel, sexe
Aucun ajustement posologique nécessaire.
Enfants et adolescents
L'utilisation de Xarelto n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans étant donné l'absence de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité du produit dans cette population.
Patients qui doivent subir une cardioversion
Chez les patients chez lesquels une cardioversion pourrait être nécessaire, le traitement par Xarelto peut être instauré ou poursuivi.
Lorsque la stratégie de cardioversion repose sur une échocardiographie transœsophagienne (ETO), le traitement par Xarelto doit être instauré au plus tard 4 heures avant la cardioversion chez les patients naïfs de traitement par anticoagulants jusqu'à présent afin d'assurer une anticoagulation adéquate (voir rubrique «Pharmacodynamie» et «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Xarelto est contre-indiqué en cas de:
·hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients en fonction de la composition;
·endocardite aiguë d'origine bactérienne;
·saignement évolutif cliniquement significatif;
·ulcère gastro-intestinal aigu ou maladies gastro-intestinales ulcéreuses;
·hépatopathie grave et insuffisance hépatique sévère associées à un risque hémorragique significativement majoré et insuffisance hépatique légère à modérée associée à une coagulopathie;
·insuffisance rénale nécessitant une dialyse;
·grossesse et allaitement (voir la rubrique correspondante).

Mises en garde et précautions

Comme d'autres anticoagulants, Xarelto devrait être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque hémorragique majoré. Il faut procéder à une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque individuel avant le traitement en cas de:
·situations avec une augmentation du risque d'hémorragies incontrôlées (hémorragie intracrânienne, hémorragies gastro-intestinales);
·accident cérébral hémorragique récent, hémorragies intracrâniennes ou intracérébrales sans saignement évolutif cliniquement significatif;
·ulcère gastro-intestinal récent/maladie gastro-intestinale ulcéreuse récente;
·diathèse hémorragique congénitale ou acquise;
·hypertension artérielle grave non contrôlée;
·rétinopathie vasculaire;
·anomalies vasculaires intrarachidiennes ou intracérébrales;
·interventions chirurgicales cérébrales, spinales ou oculaires récentes;
·antécédents de bronchectasie ou d'hémorragie pulmonaire.
Xarelto doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) et recevant simultanément d'autres médicaments qui entraînent une élévation des taux plasmatiques de rivaroxaban (voir la rubrique «Interactions»).
Chez les patients présentant un risque hémorragique majoré tel p.ex. une hypertension artérielle grave non contrôlée, une insuffisance rénale sévère, un traitement systémique concomitant par des antifongiques azolés ou des inhibiteurs de la protéase du VIH et traités simultanément par des médicaments influençant la coagulation ou après passage à ces médicaments, il faut être attentif, après le début du traitement, à des signes de complications hémorragiques. La coagulation plasmatique doit être contrôlée pendant le traitement, si possible. Sous le traitement par Xarelto, la possibilité d'une hémorragie doit être envisagée lors de l'évaluation de tous les patients et l'origine probable doit être recherchée lors de chaque chute inexpliquée de l'hémoglobine ou de la tension artérielle.
La prudence est de mise chez les patients traités en même temps avec des médicaments influençant la coagulation sanguine, comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'acide acétylsalicylique, les inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire ou d'autres anticoagulants. Chez les patients présentant un risque de maladie gastro-intestinale ulcéreuse, un traitement prophylactique adapté peut être envisagé (voir la rubrique «Interactions»).
Pour le contrôle des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban, utiliser l'activité de l'anti-facteur Xa et le TP.
Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas isolés d'agranulocytose ont été rapportés sous le traitement par Xarelto. Les patients doivent être priés d'informer leur médecin si d'éventuels symptômes (ulcères des muqueuses, p.ex. de la muqueuse buccale, fièvre élevée et troubles de la déglutition sévères (angine)) de cet effet indésirable sévère surviennent. En cas de suspicion justifiée, des investigations plus approfondies (e. a. contrôle de l'hémogramme) doivent être réalisées et des mesures adéquates (e. a. arrêt de Xarelto et des autres médicaments potentiellement déclencheurs, surveillance du patient) doivent être instaurées.
Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas isolés de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés sous le traitement par Xarelto. Les patients doivent être priés d'informer leur médecin si d'éventuels symptômes (p.ex. éruption cutanée s'aggravant de plus en plus et accompagnée de vésicules et d'ulcères des muqueuses, p.ex. muqueuse buccale) de cette réaction cutanée sévère surviennent. En cas de suspicion justifiée, des investigations plus approfondies doivent être réalisées et des mesures adéquates (e. a. arrêt de Xarelto et des autres médicaments potentiellement déclencheurs) doivent être instaurées.
Il n'existe pas de résultats d'études cliniques interventionnelles portant sur l'utilisation de Xarelto en cas de fractures de la hanche.
L'innocuité et l'efficacité de Xarelto n'ont pas été étudiées chez les patients porteurs de valvuloplasties.
Il n'existe aucune expérience pour l'utilisation de Xarelto chez les patients présentant des fibrillations auriculaires avec attaque ischémique récente (<14 jours après l'attaque, <3 jours après un accident ischémique transitoire). C'est pourquoi Xarelto ne doit pas être utilisé dans ces cas.
Recommandations posologiques avant et après interventions invasives et chirurgicales
En cas d'intervention invasive ou chirurgicale, Xarelto doit être arrêté au moins 24 heures avant l'intervention. En raison du lien entre la demi-vie du rivaroxaban d'une part et l'âge ainsi que la fonction rénale d'autre part (voir la rubrique «Pharmacocinétique/Métabolisme» et «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients»), ce délai peut être prolongé. En cas d'urgence, il faut peser le risque accru d'hémorragie contre la nécessité de l'intervention.
Le traitement par Xarelto devrait être poursuivi le plus vite possible après l'intervention invasive ou chirurgicale si la situation clinique le permet et si une hémostase appropriée est assurée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Anesthésie péridurale/rachidienne
En cas d'anesthésies neuraxiales (anesthésie rachidienne/péridurale) ou de ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des anticoagulants, le risque d'apparition d'un hématome péridural/rachidien est majoré. Ces hématomes peuvent provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Ce risque peut être majoré par l'utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l'utilisation concomitante de médicaments adjuvants modifiant l'hémostase. Le risque peut également être augmenté en cas de ponctions répétées ou traumatisantes. Le cas échéant, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance fréquente avec recherche de signes et symptômes d'atteinte neurologique (p.ex. engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si des troubles neurologiques sont relevés, il est nécessaire de réaliser un diagnostic et un traitement de toute urgence. Avant toute intervention cérébrospinale, le médecin devra évaluer les bénéfices potentiels ainsi que le risque encouru chez les patients sous anticoagulants ou chez les patients devant être éventuellement placés sous anticoagulants.
Afin de réduire le risque d'hémorragie potentiel lié à l'utilisation concomitante de rivaroxaban et l'anesthésie cérébrospinale (épidurale/spinale) ou la ponction spinale, le profil pharmacocinétique du rivaroxaban doit être pris en considération. La mise en place ou le retrait d'un cathéter épidural ou une ponction lombaire seront effectués de préférence au moment où l'effet anticoagulatoire du rivaroxaban est évalué comme étant faible.
Sur base des propriétés PC générales, le retrait d'un cathéter épidural doit avoir lieu au plus tôt deux demi-vies, c.-à-d. chez les jeunes patients au plus tôt 18 heures et chez les patients âgés au plus tôt 26 heures, après la dernière prise de rivaroxaban. La dose suivante de rivaroxaban doit être prise au plus tôt 6 heures après le retrait du cathéter.
En cas de ponction traumatisante, la prise de Xarelto doit être retardée de 24 heures.
Patients atteints d'embolie pulmonaire hémodynamiquement instables ou patients soumis à une thrombolyse ou à une embolectomie pulmonaire
L'emploi de Xarelto à titre de solution de remplacement pour de l'héparine non fractionnée n'est pas recommandé chez les patients atteints d'une embolie pulmonaire hémodynamiquement instable ou des patients soumis à une thrombolyse ou à une embolectomie pulmonaire. La sécurité et l'efficacité de Xarelto chez des patients dans ces situations n'ont pas fait l'objet d'études.
Excipients
Xarelto contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au lactose ou au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre Xarelto.

Interactions

Le rivaroxaban est métabolisé par le biais du CYP3A4, CYP2J2 et de mécanismes indépendants du CYP. Des études in vitro montrent en outre que le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (P-glycoprotéine) et Bcrp (breast cancer resistance protein).
Inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp:
Chez les patients traités simultanément par voie systémique avec des antifongiques azolés (tels que kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) ou des inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. ritonavir), l'administration de Xarelto n'est pas recommandée. Ces principes actifs sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp et peuvent donc entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du rivaroxaban jugée cliniquement pertinente (en moyenne de 2,6 fois), ce qui peut être associé à un risque hémorragique majoré (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
L'administration concomitante de rivaroxaban et de kétoconazole (400 mg par jour) ou de ritonavir (600 mg 2× par jour) a entraîné une augmentation de respectivement 2,6 fois et 2,5 fois la valeur moyenne de l'AUC du rivaroxaban à l'état d'équilibre et une augmentation de 1,7 fois respectivement 1,6 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban, avec une majoration significative de ses effets pharmacodynamiques, ce qui peut entraîner une augmentation du risque hémorragique.
L'administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entraîné une augmentation de respectivement 1,3 fois et 1,4 fois la Cmax et l'AUC du rivaroxaban. Le fluconazole a toutefois un effet plus faible sur l'exposition de rivaroxaban et peut être administré en même temps.
La clarithromycine (500 mg 2× par jour), considérée comme un puissant inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur modéré de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,5 fois la valeur moyenne de l'AUC et de 1,5 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban à l'état d'équilibre.
L'érythromycine (500 mg 3× par jour), qui inhibe modérément le CYP3A4 et la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,3 fois la valeur moyenne de l'AUC et de la Cmax moyenne du rivaroxaban à l'état d'équilibre. Cette augmentation se situe dans les limites de la variabilité normale de l'AUC et de la Cmax et n'est pas jugée cliniquement pertinente.
Chez les patients présentant des troubles légers de la fonction rénale, l'érythromycine (500 mg 3× par jour) a entraîné une augmentation d'un facteur 1,8 de l'AUC moyenne du rivaroxaban et une augmentation d'un facteur 1,6 de la Cmax par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous co-médication. Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale, une augmentation d'un facteur 2 de l'AUC et une augmentation d'un facteur 1,6 de la Cmax ont été mesurées par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous co-médication.
Selon une analyse des données de l'étude ROCKET AF, l'administration concomitante de rivaroxaban et de médicaments qui sont simultanément des inhibiteurs de la P-gp et des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4 (p.ex. amiodarone, diltiazem, vérapamil, chloramphénicol, cimétidine et érythromycine) n'a entraîné aucune augmentation des taux d'hémorragie chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min). La prudence est de rigueur chez ces patients car des taux élevés de rivaroxaban sont possibles (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Inducteurs du CYP3A4:
L'administration concomitante de rivaroxaban et de rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis, de puissants inducteurs du CYP3A4, peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique de rivaroxaban. L'utilisation concomitante de rivaroxaban et de rifampicine a entraîné une diminution d'environ 50% de l'AUC moyenne du rivaroxaban, associée à une réduction proportionnelle de ses effets pharmacodynamiques. L'emploi simultané des inducteurs puissants du CYP3A4 chez les patients traités par Xarelto requiert une prudence particulière.
Substrats du CYP3A4:
Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration concomitante de rivaroxaban et de midazolam (substrat du CYP3A4), de digoxine (substrat de la P-gp), d'atorvastatine (substrat du CYP3A4 et de la P-gp), de ranitidine (antagoniste du récepteur H2), de l'inhibiteur de la pompe à protons oméprazole ou des antiacides hydroxyde d'aluminium/de magnésium.
Le rivaroxaban n'a pas d'effet inhibiteur ou inducteur sur les isoformes principales du CYP, tels que le CYP3A4.
AINS/antiagrégants plaquettaires:
La prudence est de rigueur chez les patients traités simultanément par des médicaments agissant sur la coagulation comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'acide acétylsalicylique, les antiagrégants plaquettaires ou d'autres anticoagulants car ces médicaments augmentent le risque de saignement.
Aucun allongement cliniquement significatif du temps de saignement n'a été observé après administration concomitante de rivaroxaban et de 500 mg de naproxène ou 500 mg d'acide acétylsalicylique. L'antiagrégant plaquettaire clopidogrel (dose initiale 300 mg, suivie d'une dose d'entretien de 75 mg) n'a montré aucune interaction pharmacocinétique avec Xarelto 15 mg, un allongement significatif du temps de saignement a été observé.
Warfarine:
Un passage de l'antagoniste de la vitamine K warfarine (INR 2,0 à 3,0) à Xarelto (20 mg) a augmenté le temps de prothrombine/INR (néoplastine) de manière supra-additive (INR individuels de jusqu'à 12 ont été observés), alors que les effets sur le TCA, l'inhibition de l'activité du facteur Xa et le potentiel de thrombine endogène (ETP) étaient additifs.
Si l'on souhaite tester les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban pendant la période de transition, l'activité anti-facteur Xa, PiCT et HepTest peuvent être utilisés car ces tests ne sont pas affectés par la warfarine. Le quatrième jour après la dernière dose de warfarine, tous les tests (y compris TP, TCA, inhibition de l'activité du facteur Xa et HepTest) ne révèlent que l'effet du rivaroxaban.
Aucune interaction pharmacocinétique entre la warfarine et le rivaroxaban n'a été constatée.
Analyses de laboratoire:
Les tests de coagulation courants (TP, TCA) ainsi que des tests spécifiques des facteurs de coagulation sont influencés par le rivaroxaban en raison de son mécanisme d'action (voir rubrique «Pharmacodynamie»). Les tests des D-dimères, du facteur XIII, du temps de thrombine et le dosage du fibrinogène ne sont pas influencés.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Xarelto est contre-indiqué pendant la grossesse et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception très efficace. Il n'existe pas de données relatives à l'application de rivaroxaban chez la femme enceinte. Les expérimentations réalisées sur le rat et le lapin ont montré une toxicité sur la reproduction marquée du rivaroxaban, qui est liée à son mécanisme d'action pharmacologique (p.ex. complications hémorragiques). Un potentiel tératogène primaire n'a pas été observé (voir rubrique «Contre-indications» et «Données précliniques»).
Période d'allaitement
Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation du rivaroxaban pendant l'allaitement. Les données recueillies chez l'animal indiquent que le rivaroxaban passe dans le lait maternel. En conséquence, l'utilisation de Xarelto n'est pas recommandée pendant l'allaitement (voir rubrique «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Des études correspondantes n'ont pas été réalisées. Il n'existe aucun indice suggérant un effet de Xarelto sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

La sécurité de Xarelto a été analysée dans des études de phase III menées avec environ 32'600 patients.
Les effets médicamenteux indésirables sont représentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence.
Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre d'études cliniques menées avec Xarelto:
Les fréquences sont définies de manière suivante:
très fréquent: >10%.
fréquent: 1%-10%.
occasionnel: 0,1%–1%.
rare: 0,01%–0,1%.
très rare: <0,01%.
Fréquence indéterminée: Ces effets indésirables ont été observés dans d'autres études cliniques que celles mentionnées plus haut ou ils proviennent de la surveillance post-commercialisation.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent: anémie.
Occasionnel: thrombocytose.
Fréquence indéterminée (rapports post-commercialisation): thrombocytopénie, agranulocytose.
Affections du système immunitaire
Occasionnel: dermatite allergique, hypersensibilité.
Fréquence indéterminée (rapports post-commercialisation): œdème allergique, angioœdème.
Affections du système nerveux
Fréquent: vertiges, céphalées.
Occasionnel: hémorragies cérébrales et intracrâniennes, syncope.
Affections oculaires
Fréquent: saignements oculaires (y compris saignement conjonctival).
Affections cardiaques
Occasionnel: tachycardie.
Affections vasculaires
Fréquent: saignement gingival, hémorragie postinterventionnelle (y compris anémie postopératoire et saignements de plaies), hypotension, hématomes, hémorragie du tube digestif (y compris saignement rectal, hématémèse), hémorragie de l'appareil génital (y compris hématurie et ménorragie).
Rares: formation de pseudoanévrismes après interventions percutanées.
Très rare: hémorragie d'ulcère gastro-intestinal mortelle.
Des cas isolés d'hémorragies surrénales ont été rapportés.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: épistaxis, hémoptysie.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: nausées, constipation, diarrhée, douleurs abdominales et gastro-intestinales (y compris douleurs épigastriques, troubles gastriques), dyspepsie (y compris troubles épigastriques), vomissements.
Occasionnel: sécheresse buccale.
Affections hépatobiliaires
Fréquent: augmentation des transaminases.
Occasionnel: troubles de la fonction hépatique, augmentation de la lipase, augmentation de l'amylase, bilirubinémie élevée, augmentation de la LDH, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de la GGT.
Rare: ictère, augmentation de la bilirubine conjuguée (avec ou sans augmentation simultanée du taux d'ALAT).
Fréquence indéterminée (rapports post-commercialisation): cholestase, hépatite (y. c. lésions hépatocellulaires).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: prurit (y compris cas de prurit généralisé), rash, ecchymose, hémorragies cutanées et sous-cutanées.
Occasionnel: urticaire.
Fréquence indéterminée (rapports post-commercialisation): syndrome de Stevens-Johnson.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent: douleurs dans les extrémités.
Occasionnel: hémarthrose.
Rare: saignement musculaire.
Fréquence indéterminée: syndrome du compartiment comme effet secondaire d'une hémorragie.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent: hémorragie dans l'appareil urogénital (y compris hématurie et ménorragie), insuffisance rénale.
Fréquence indéterminée: une défaillance rénale/insuffisance rénale aiguë comme effet secondaire d'une hémorragie peut provoquer une hypoperfusion.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: fièvre, œdème périphérique, asthénie (y compris fatigue).
Occasionnel: sensation de malaise, suppuration.
Rares: œdème localisé.
Description d'un choix d'effets secondaires
En raison de son mode d'action pharmacologique, Xarelto peut être associé à un risque majoré de saignements occultes ou visibles à partir de n'importe quel tissu ou organe; ces saignements peuvent conduire à une anémie post-hémorragique. Les symptômes et le degré de gravité (y compris une issue mortelle) varient en fonction de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie et/ou de l'anémie.
Les complications hémorragiques peuvent se traduire par une sensation de faiblesse, une pâleur, des vertiges, des céphalées ou un œdème inexpliqué ainsi que par une dyspnée et un choc incompréhensible. Dans quelques cas, une anémie a provoqué les symptômes d'une ischémie cardiaque tels que douleur thoracique ou angine de poitrine. Des complications connues consécutives à une hémorragie sévère telles par exemple un syndrome de compartiment ou une insuffisance rénale aiguë liée à une hypoperfusion ont été rapportées sous Xarelto.
Expérience après la commercialisation
Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une relation temporelle avec l'utilisation de rivaroxaban. La fréquence de ces effets secondaires rapportés dans le cadre de l'expérience après l'autorisation de mise sur le marché ne peut pas être estimée.
Affections hématologiques et du système lymphatique: thrombocytopénie, agranulocytose.
Affections du système immunitaire: œdème allergique, angio-œdème.
Affections hépatobiliaires: hépatite (y compris lésions hépatocellulaires), cholestase.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: syndrome de Stevens-Johnson.

Surdosage

Symptômes
Un surdosage consécutif à l'administration de rivaroxaban peut entraîner des complications hémorragiques en raison de ses propriétés pharmacodynamiques. Des cas isolés de surdosages avec des doses allant jusqu'à 600 mg ont été rapportés, mais aucune complication hémorragique ou autres effets secondaires n'ont alors été observés.
Mesures
Aucun antidote spécifique n'est disponible.
L'utilisation de charbon actif pourra être envisagée afin de limiter l'absorption. Une absorption de charbon actif jusqu'à 8 heures après le surdosage peut encore réduire l'absorption du rivaroxaban.
Les mesures doivent être adaptées individuellement en fonction du degré de gravité et de la localisation de l'hémorragie.
Un traitement symptomatique adapté, p.ex. compression mécanique, intervention chirurgicale, remplissage vasculaire et correction hémodynamique, transfusion sanguine ou transfusion de produits sanguins, doit être envisagé.
Si les mesures ci-dessus ne suffisent pas à contrôler le saignement, l'administration d'un des procoagulants suivants doit être envisagée:
·concentré du complexe de prothrombine (PCC)
·concentré du complexe de prothrombine activé (APCC)
L'expérience clinique avec l'utilisation de ces produits chez les patients qui prennent Xarelto n'est cependant que très restreinte à l'heure actuelle (voir la rubrique «Pharmacodynamie»).
Aucun effet du sulfate de protamine ou de la vitamine K sur l'activité anticoagulante du rivaroxaban n'est attendu. Il n'existe ni des raisons scientifiques ni des expériences qui parlent en faveur d'un bénéfice potentiel de l'utilisation d'agents hémostatiques systémiques (desmopressine, aprotinine, p. ex.) chez les patients traités par le rivaroxaban. L'expérience est limitée au sujet de l'emploi d'acide tranexamique. Il n'existe aucune expérience sur l'utilisation de l'aprotinine ou de l'acide aminocaproïque.
Etant donné la forte liaison du rivaroxaban aux protéines plasmatiques, le produit n'est probablement pas dialysable.

Propriétés/Effets

Code ATC: B01AF01
Mécanisme d'action
Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d'une biodisponibilité par voie orale. L'activation du facteur X en facteur Xa (FXa) via voies intrinsèques et extrinsèques, joue un rôle central dans la cascade de coagulation sanguine. La prothrombine FXa est transformée en thrombine par le complexe prothrombinase, ce qui entraîne finalement la formation d'un bouchon de fibrine et l'activation plaquettaire par la thrombine. Une molécule FXa peut générer plus de 1000 molécules de thrombine via la cascade de coagulation sanguine. De plus, le taux de réaction du FXa lié à la prothrombinase par rapport au FXa libre augmente de 300'000 fois et provoque une augmentation massive de la formation de thrombine. Les inhibiteurs sélectifs du FXa peuvent stopper cette augmentation massive.
Pharmacodynamie
Une inhibition dose-dépendante de l'activité du FXa a été observée chez l'homme. Le temps de prothrombine (TP) est influencé par le rivaroxaban et lié à la concentration plasmatique de rivaroxaban (r = 0,98) lorsque la Neoplastin® est utilisée comme réactif. Des résultats différents pourraient être observés avec d'autres réactifs. Le résultat du TP doit être exprimé en secondes car l'INR (International Normalized Ratio) est étalonné et validé uniquement pour les coumariniques et ne peut pas être utilisé avec les autres anticoagulants. Les percentiles 5/95 du TP (Neoplastin®) 2 à 4 heures après la prise du comprimé (Cmax) sont compris entre 13 et 25 secondes pour rivaroxaban 10 mg, entre 16 et 33 secondes pour rivaroxaban 15 mg et entre 14 et 40 secondes pour rivaroxaban 20 mg.
Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée traités par 15 mg une fois par jour, les percentiles 5/95 sont compris entre 10 et 50 secondes.
Au cours d'une étude pharmacologique portant sur la suppression de l'effet du rivaroxaban, l'effet d'une dose unique (50 UI/kg) de deux PCC différents (PCC à 3 facteurs [facteurs II, IX et X], PCC à 4 facteurs [facteurs II, VII, IX et X]) a été évalué chez des volontaires sains. Le concentré PCC à 3 facteurs a diminué le TP (Neoplastin®) moyen d'environ 1 seconde en 30 minutes, par comparaison avec une diminution de 3,5 secondes avec le PCC à 4 facteurs. En revanche, le PCC à 3 facteurs a développé un effet plus intense et plus rapide que le PCC à 4 facteurs sur l'effet inverse, la génération endogène de thrombine.
Les tests chromogènes anti-facteur Xa destinés au dépistage des héparines sont influencés par le rivaroxaban. Des tests chromogènes anti-facteur-Xa avec des normes d'étalonnage spécifiques au rivaroxaban et des contrôles sont disponibles dans le commerce. Ils sont recommandés pour le dépistage sensible de l'effet pharmacodynamique du rivaroxaban. Les valeurs du temps de céphaline activé (TCA) et du HepTest® sont également allongées de manière dose-dépendante. Ces tests ne sont toutefois pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.
Il n'est pas nécessaire de surveiller les paramètres de coagulation pendant le traitement par rivaroxaban.
Chez les patients à risque et lors du passage d'anticoagulants, on peut utiliser le dosage de l'activité anti-facteur Xa et le TP pour tester les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.
Efficacité clinique
Prévention des thromboembolies veineuses (TEV) chez des patients devant subir des interventions orthopédiques majeures des membres inférieurs
Plus de 9500 patients (7050 arthroplasties totales de la hanche et 2531 arthroplasties totales du genou) ont été évalués lors des essais cliniques de phase III, contrôlés, randomisés, en double aveugle, du programme RECORD. Le traitement par rivaroxaban 10 mg en une prise quotidienne, débuté 6 heures après l'intervention, a été comparé au traitement par énoxaparine 40 mg en une prise quotidienne débuté 12 heures avant l'intervention. Lors des trois études de phase III (voir tableau ci-dessous), le rivaroxaban a significativement réduit l'incidence des TEV totales (toute TVP, EP non mortelle et décès) et des TEV majeures (TVP proximale, EP non mortelle et décès lié aux TEV). Par ailleurs, lors de ces trois études, la fréquence des TEV symptomatiques (TVP symptomatique, EP non mortelle, décès lié aux TEV) a été inférieure chez les patients traités par rivaroxaban par rapport à celle observée chez les patients sous énoxaparine. Le taux d'hémorragies majeures a été comparable dans les deux groupes traités (tableau 1).
Tableau 1: Résultats concernant l'efficacité et la sécurité d'emploi issus des études RECORD de phase III

 

RECORD 1

RECORD 2

RECORD 3

Population de l'étude

4541 patients subissant une arthroplastie totale de la hanche

2509 patients subissant une arthroplastie totale de la hanche

2531 patients subissant une arthroplastie totale du genou

Posologie et durée du traitement après l'intervention

Rivaroxaban 10 mg/jour 35 ± 4 jours

Enoxaparine 40 mg/jour 35 ± 4 jours

p

Rivaroxaban 10 mg/jour 35 ± 4 jours

Enoxaparine 40 mg/jour 12 ± 2 jours

p

Rivaroxaban 10 mg/jour 12 ± 2 jours

Enoxaparine 40 mg/jour 12 ± 2 jours

p

Toutes les TEV

18 (1,1%)

58 (3,7%)

<0,001

17 (2,0%)

81 (9,3%)

<0,001

79 (9,6%)

166 (18,9%)

<0,001

TEV majeures

4 (0,2%)

33 (2,0%)

<0,001

6 (0,6%)

49 (5,1%)

<0,001

9 (1,0%)

24 (2,6%)

0,01

TEV symptomatiques

6 (0,4%)

11 (0,7%)

 

3 (0,4%)

15 (1,7%)

 

8 (1,0%)

24 (2,7%)

 

Hémorragies majeures

6 (0,3%)

2 (0,1%)

 

1 (0,1%)

1 (0,1%)

 

7 (0,6%)

6 (0,5%)

 

L'analyse poolée des résultats des essais de phase III confirme les données obtenues au cours des différentes études en terme de réduction des TEV totales, des TEV majeures et des TEV symptomatiques avec rivaroxaban 10 mg une fois par jour par rapport à l'énoxaparine 40 mg, en une prise quotidienne.
En plus du programme RECORD, une étude de cohorte non interventionnelle en ouvert (XAMOS) a été conduite après l'autorisation avec 17'413 patients qui ont dû se soumettre à une intervention orthopédique majeure sur le genou ou la hanche, étude conduite afin de comparer le rivaroxaban à d'autres traitements standard pour la prophylaxie des thromboses dans des conditions de pratique clinique. Des thromboses veineuses profondes symptomatiques se sont produites chez 57 (0,6%) des patients du groupe rivaroxaban (n=8778) et chez 88 patients (1,0%) sous traitement standard (n=8635; RR: 0,63; IC à 95%: 0,43-0,91; population de sécurité). Des hémorragies de grande ampleur se sont produites chez 35 (0,4%) des patients du groupe rivaroxaban et chez 29 (0,3%) des patients sous traitement standard. Cette étude non interventionnelle confirme les données concernant l'efficacité et la sécurité provenant du programme RECORD.
Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP), de l'embolie pulmonaire (EP) et prévention d'une récidive de TVP et d'embolie pulmonaire (EP)
Plus de 9'400 patients ont été analysés dans trois études cliniques randomisées, contrôlées de phase III (Einstein-DVT, Einstein PE et Einstein-Extension), et une analyse définie au préalable des données poolées d'Einstein DVT et Einstein PE a été réalisée. Les traitements de toutes les études ont duré globalement jusqu'à 21 mois.
Dans le cadre de l'étude Einstein-DVT, un total de 3'449 patients présentant une TVP aiguë ont été analysés au cours du traitement de la TVP et de la prévention d'une récidive de TVP et d'EP. Le traitement a duré jusqu'à 12 mois pour autant que le médecin pouvait le justifier du point de vue clinique.
Dans le cadre du premier traitement de la TVP aiguë de 3 semaines, une dose de 15 mg de rivaroxaban a été administrée deux fois par jour, suivie d'un traitement avec 20 mg de rivaroxaban une fois par jour.
Dans le cadre de l'étude Einstein PE, 4'832 patients atteints d'EP aiguë durant le traitement de l'EP ainsi que durant la prévention de TVP et d'EP récidivants ont été examinés. La durée du traitement, qui variait en fonction de l'évaluation clinique du médecin examinateur, pouvait atteindre 12 mois.
Dans le cadre du premier traitement de 3 semaines de l'EP aiguë, 15 mg de rivaroxaban ont été administrés deux fois par jour. Ensuite, un traitement avec 20 mg de rivaroxaban une fois par jour a été mené.
Aussi bien dans le cadre de l'étude Einstein DVT que dans le cadre de l'étude Einstein PE, le schéma posologique du traitement comparatif comportait l'administration d'énoxaparine sur au moins 5 jours en combinaison avec un antagoniste de la vitamine K, pour atteindre des INR se situant dans la fourchette thérapeutique (≥2,0). Le traitement a été poursuivi avec un antagoniste de la vitamine K à dose ajustée, afin de maintenir les INR dans la fourchette thérapeutique de 2,0 à 3,0.
Dans le cadre de l'étude Einstein-Extension, 1'197 patients présentant une TVP ou une EP ont été analysés pour évaluer la prévention d'une récidive de TVP et d'EP. Le traitement a duré jusqu'à 12 mois pour autant que le médecin pouvait le justifier du point de vue clinique. Xarelto 20 mg une fois par jour a été comparé à un placebo.
Les trois études de phase III ont utilisé les mêmes critères d'efficacité primaires et secondaires prédéfinis. Le critère d'efficacité primaire était les TEV symptomatiques récurrentes définies comme TVP récidivante, EP létale ou non létale. Le critère d'efficacité secondaire était défini comme TVP récidivante, EP non létale et mortalité globale.
L'étude Einstein-DVT (voir tableau 2) a montré que le rivaroxaban n'est pas inférieur au traitement standard par énoxaparine/AVK en ce qui concerne le critère d'efficacité primaire. Le bénéfice clinique prédéfini (critère d'efficacité primaire plus hémorragies majeures) a été calculé avec un hazard ratio de 0,67 (IC à 95% = 0,47-0,95), valeur p nominale p=0,027) en faveur du rivaroxaban.
Les taux d'incidence du critère primaire de sécurité (hémorragies graves et légères cliniquement significatives) et également ceux du critère secondaire de sécurité (hémorragies graves) ont été comparables dans les deux groupes.
L'étude Einstein PE (voir le tableau 3) a montré que le rivaroxaban n'est pas inférieur à l'énoxaparine/AVK en ce qui concerne le principal critère d'efficacité (p=0,0026 (test de la non-infériorité); hazard ratio: 1,12 (0,75–1,68)).
Le bénéfice thérapeutique prédéfini (principal critère d'efficacité et hémorragies sévères) a été rapporté avec un hazard ratio de 0,85 ((95% IC = 0,63–1,14), valeur p nominale p=0,275). Une analyse poolée définie préalablement des données de l'étude Einstein DVT et LE a été réalisée (voir le tableau 4).
Dans l'étude Einstein-Extension (voir tableau 5), le rivaroxaban s'est révélé supérieur au placebo en ce qui concerne les critères d'efficacité primaires et secondaires. Pour le critère de sécurité primaire (hémorragies majeures), une augmentation non significative du taux d'incidence a été constatée par rapport au placebo dans le groupe rivaroxaban. L'association d'hémorragies sévères et non sévères, mais cliniquement significatives (critère secondaire de sécurité) est apparue significativement plus souvent dans le groupe rivaroxaban.
Tableau 2: Résultats relatifs à l'efficacité et l'innocuité issus de l'étude Einstein-DVT de phase III

Population d'étude

3'449 patients présentant une thrombose veineuse profonde aiguë symptomatique

Dose et durée du traitement

Xareltoa
3, 6 ou 12 mois
n=1731

Enoxaparine/AVKb
3, 6 ou 12 mois
n=1718

Récidive de TEV symptomatique*

36 (2,1%)

51 (3,0%)

Récidive d'EP symptomatique

20 (1,2%)

18 (1,0%)

Récidive de TVP symptomatique

14 (0,8%)

28 (1,6%)

EP et TVP symptomatiques

1 (0,1%)

0

EP mortelle ou décès, dans lequel une EP ne pouvait être exclue

4 (0,2%)

6 (0,3%)

Hémorragies majeures

14 (0,8%)

20 (1,2%)

a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg une fois par jour.
b Enoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK.
* p <0,0001 (non-infériorité), hazard ratio: 0,680 (0,443–1,042), p=0,076 (supériorité).
Tableau 3: Résultats sur l'efficacité et la sécurité de l'étude de phase III Einstein-PE

Population d'étude

4'832 patients atteints d'embolie pulmonaire aiguë symptomatique

Posologie et durée du traitement

Xareltoa
3, 6 ou 12 mois
N=2419

Enoxaparine/AVKb
3, 6 ou 12 mois
N=2413

TEV symptomatique récidivante*

50 (2,1%)

44 (1,8%)

EP symptomatique récidivante*

23 (1,0%)

20 (0,8%)

TVP symptomatique récidivante

18 (0,7%)

17 (0,7%)

EP et TVP symptomatiques

0

2 (<0,1%)

EP mortelle/décès lors desquels une EP n'a pas pu être exclue

11 (0,5%)

7 (0,3%)

Hémorragies sévères

26 (1,1%)

52 (2,2%)

a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour durant 3 semaines, suivi de 20 mg une fois par jour.
b Enoxaparine durant au moins 5 jours, puis AVK.
* p <0,0026 (non-infériorité), hazard ratio: 1,12 (0,75–1,68).
Tableau 4: Résultats sur l'efficacité et la sécurité à partir de l'analyse poolée des études de phase II Einstein-DVT et Einstein-PE

Population d'étude

8'281 patients atteints de TVP symptomatique aiguë ou d'EP

Posologie et durée du traitement

Xareltoa
3, 6 ou 12 mois
N=4150

Enoxaparine/AVKb
3, 6 ou 12 mois
N=4131

TEV symptomatique récidivante*

86 (2,1%)

95 (2,3%)

EP symptomatique récidivante

43 (1,0%)

38 (0,9%)

TVP symptomatique récidivante

32 (0,8%)

45 (1,1%)

EP et TVP symptomatiques

1 (<0,1%)

2 (<0,1%)

EP mortelle/décès lors desquels une EP n'a pas pu être exclue

15 (0,4%)

13 (0,3%)

Hémorragies sévères

40 (1,0%)

72 (1,7%)

a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, suivi de 20 mg une fois par jour.
b Enoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK.
* p <0,001 (non-infériorité), hazard ratio: 0,89 (0,66–1,19).
Tableau 5: Résultats relatifs à l'efficacité et l'innocuité issus de l'étude Einstein-Extension de phase III

Population d'étude

1'197 patients bénéficiant d'un traitement prolongé dans la prévention secondaire de la thromboembolie veineuse récidivante

Dose et durée du traitement

Xareltoa
6 ou 12 mois
n=602

Placebo
6 ou 12 mois
n=595

Récidive de TEV symptomatique*

8 (1,3%)

42 (7,1%)

Récidive d'EP symptomatique

2 (0,3%)

13 (2,2%)

Récidive de TVP symptomatique

5 (0,8%)

31 (5,2%)

EP mortelle ou décès, dans lequel une EP ne pouvait être exclue

1 (0,2%)

1 (0,2%)

Hémorragies majeures

4 (0,7%)

0 (0,0%)

a Rivaroxaban 20 mg une fois par jour.
* p <0,0001 (supériorité), hazard ratio: 0,19 (0,09–0,39).
Prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients en fibrillation auriculaire non valvulaire
Le programme de développement clinique de Xarelto a été prévu pour démontrer l'efficacité de Xarelto dans la prévention de l'accident vasculaire cérébral et l'embolie systémique chez les patients présentant des fibrillations auriculaires non valvulaires (Atrial fibrillation: AF).
Dans l'étude pivot ROCKET-AF menée en double aveugle, 14'264 patients ont été traités soit par Xarelto 20 mg par voie orale une fois par jour (chez les patients avec une ClCr 30-49 ml/min, 15 mg par voie orale une fois par jour), soit par warfarine, dont la dose a été augmentée jusqu'à un INR cible de 2,5 (fourchette thérapeutique de 2,0 à 3,0). La durée moyenne de traitement était de 19 mois, globalement le traitement a duré jusqu'à 41 mois.
Par rapport à la warfarine, Xarelto a réduit significativement le critère primaire composite associant l'accident vasculaire cérébral et l'embolie systémique. En outre, les critères secondaires majeurs (critère composite d'accident vasculaire cérébral, embolie systémique et décès vasculaire ainsi que le critère composite d'accident vasculaire cérébral, embolie systémique, infarctus du myocarde et décès vasculaire) ont été eux aussi réduits de manière significative (voir tableau 6).
Les taux d'incidence du critère primaire de sécurité (hémorragies graves et légères cliniquement significatives) ont été comparables dans les deux groupes traités (voir tableau 7).
Tableau 6: Résultats relatifs à l'efficacité issus de l'étude ROCKET AF de phase III

Population d'étude

Patients en fibrillation auriculaire non valvulairea

Dose

Xarelto 20 mg une fois par jour (15 mg une fois par jour chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée)
Taux d'événements (par 100 années-patient)

Warfarine dose augmentée jusqu'à l'INR cible de 2,5 (fourchette thérapeutique 2,0 à 3,0)
Taux d'événements (par 100 années-patient)

Hazard ratio (IC à 95%) valeur p

Accident vasculaire cérébral et embolie systémique*

189 (1,70%)

243 (2,15%)

0,79 (0,65-0,95)
0,015

Accident vasculaire cérébral, embolie systémique et décès vasculaire*

346 (3,11%)

410 (3,63%)

0,86 (0,74-0,99)
0,034

Accident vasculaire cérébral, embolie systémique, décès vasculaire et infarctus du myocarde*

433 (3,91%)

519 (4,62%)

0,85 (0,74-0,96)
0,010

Accident vasculaire cérébral

184 (1,65%)

221 (1,96%)

0,85 (0,70-1,03)
0,092

Embolie systémique**

5 (0,04%)

22 (0,19%)

0,23 (0,09-0,61)
0,003

a Population sécurité dans le traitement.
* Statistiquement supérieur.
** Nominalement significatif.
Tableau 7: Résultats relatifs à l'innocuité issus de l'étude ROCKET AF de phase III

Population d'étude

Patients en fibrillation auriculaire non valvulairea

Dose

Xarelto 20 mg une fois par jour (15 mg une fois par jour chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée)
Taux d'événements (par 100 années-patient)

Warfarine dose augmentée jusqu'à INR cible de 2,5 (fourchette thérapeutique 2,0 à 3,0)
Taux d'événements (par 100 années-patient)

Hazard ratio (IC à 95%) valeur p

Hémorragies graves et légères cliniquement significatives

1475 (14,91%)

1449 (14,52%)

1,03 (0,96-1,11)
0,442

Hémorragies graves

395 (3,60%)

386 (3,45%)

1,04 (0,90-1,20)
0,576

Décès*

27 (0,24%)

55 (0,48%)

0,50 (0,31-0,79)
0,003

Hémorragie dans un organe critique*

91 (0,82%)

133 (1,18%)

0,69 (0,53-0,91)
0,007

Hémorragie intracrânienne*

55 (0,49%)

84 (0,74%)

0,67 (0,47-0,93)
0,019

Chute de l'hémoglobine*

305 (2,77%)

254 (2,26%)

1,22 (1,03-1,44)
0,019

Transfusion de 2 unités ou plus de concentré érythrocytaire ou de sang complet*

183 (1,65%)

149 (1,32%)

1,25 (1,01-1,55)
0,044

Hémorragies légères cliniquement significatives

1185 (11,80%)

1151 (11,37%)

1,04 (0,96-1,13)
0,345

a Population sécurité dans le traitement.
* Nominalement significatif.
Patients devant subir une cardioversion
Une étude prospective, exploratoire, multicentrique, randomisée, en ouvert avec évaluation en aveugle du critère principal (X-VERT) a été menée chez 1504 patients (naïfs aux anticoagulants oraux et prétraités) atteints de fibrillation atriale non valvulaire devant bénéficier d'une cardioversion. Cette étude a comparé l'efficacité du rivaroxaban à un AVK à dose ajustée (randomisés 2:1), dans la prévention d'événements cardiovasculaires. Des stratégies de cardioversion guidée par ETO (1–5 jours de prétraitement) ou conventionnelle (au moins trois semaines de prétraitement) ont été employées. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité (tout AVC, accident ischémique transitoire, embolie systémique hors SNC, infarctus du myocarde et décès cardiovasculaire) est survenu chez 5 patients (0,5%) dans le groupe rivaroxaban (n = 978) et chez 5 patients (1,0%) dans le groupe AVK (n = 492; RR 0,50; IC à 95% 0,15-1,73; population en intention de traiter modifiée). Le critère principal d'évaluation de la tolérance (hémorragie majeure selon critères ISTH) est survenu chez 6 patients (0,6%) et 4 patients (0,8%) dans le groupe rivaroxaban (n = 988) et le groupe AVK (n = 499), respectivement (RR 0,76; IC à 95% 0,21-2,67; population sécurité). La fréquence de toutes les hémorragies cliniquement pertinentes (sévères + légères) était de 3,3% (33 patients) dans le groupe rivaroxaban et de 2,8% dans le groupe AVK. Ces données montrent une efficacité et une tolérance comparables entre le groupe rivaroxaban et le groupe AVK dans le cadre de la cardioversion.

Pharmacocinétique

Absorption/biodisponibilité
Le rivaroxaban est rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte au bout de 2-4 heures après l'administration orale.
Le rivaroxaban 10 mg est presque complètement résorbé par voie orale et la biodisponibilité orale du comprimé à 10 mg est élevée (80–100%), indépendamment d'une prise à jeun ou après un repas. La prise d'aliments n'influence pas l'AUC ou la Cmax du rivaroxaban administré à la dose de 10 mg. La résorption est saturable.
À une dose de 20 mg, la biodisponibilité sans prise de nourriture n'est que de 66%. Lors de la prise des comprimés à 20 mg avec un repas, la résorption est complète. Xarelto 15 mg et 20 mg devraient donc être pris pendant les repas (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Les comprimés Xarelto à 10 mg, 15 mg et 20 mg ont montré une linéarité de la dose lors d'une prise avec un repas. La variabilité interindividuelle (CV%) des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban de près de 30% à 40% une fois l'état d'équilibre atteint (4-5 jours) est considérée comme modérée.
Chez les patients qui ont reçu 20 mg de rivaroxaban une fois par jour pour le traitement d'une thrombose veineuse profonde aiguë, des moyennes géométriques de la concentration sanguine de rivaroxaban de 215 µg/l (22-535 µg/l) et de 32 µg/l (6-239 µg/l) ont été mesurées 2-4 heures et respectivement environ 24 heures après la prise (ces instants correspondent environ à la concentration maximale et minimale au cours de l'intervalle posologique).
L'absorption du rivaroxaban varie en fonction du lieu de la libération du principe actif dans le tractus gastro-intestinal. Lorsque le rivaroxaban est libéré par des granulés à l'extrémité proximale de l'intestin grêle, une AUC réduite de 29% et une Cmax réduite de 56% par rapport aux comprimés pris par voie orale ont été constatées. L'exposition au principe actif a également été réduite lorsque la libération s'est faite à l'extrémité distale de l'intestin grêle ou au niveau de la partie ascendante du côlon. C'est pourquoi l'administration de rivaroxaban par sonde gastrique dans un site distal par rapport à l'estomac devrait être évitée car cela résulte en une diminution de la résorption du principe actif et, par conséquent, en une réduction de l'exposition au principe actif.
La biodisponibilité (AUC et Cmax) de comprimés pelliculés broyés de 20 mg de rivaroxaban, pris par voie orale, était comparable à celle de comprimés broyés administrés par sonde gastrique. Grâce au profil pharmacocinétique proportionnel à la dose du rivaroxaban, ces résultats ont également pu être transférés à des doses plus faibles de rivaroxaban.
Distribution
Le niveau de liaison aux protéines plasmatiques chez l'homme est élevé, environ 92% à 95%, la liaison se faisant essentiellement avec l'albumine. Le volume de distribution est modéré: le Vss est d'environ 50 litres.
Métabolisme
Le rivaroxaban sous forme inchangée est le principal composant retrouvé dans le plasma humain, aucun métabolite majeur ou actif n'étant présent dans la circulation. Le rivaroxaban subit une dégradation par voie métabolique (2/3 de la dose administrée environ) et également par élimination directe sous forme inchangée (1/3 environ). La métabolisation du rivaroxaban se déroule via le CYP3A4, CYP2J2 et des mécanismes indépendants des CYP. La dégradation par oxydation de la fraction morpholinone et l'hydrolyse des liaisons amides sont les principaux points de biotransformation. Avec une clairance systémique de l'ordre de 10 l/h, le rivaroxaban est un principe actif caractérisé par une faible clairance. Le rivaroxaban a été éliminé du plasma avec une demi-vie terminale de 5 à 9 heures chez des sujets jeunes, chez les sujets âgés avec une demi-vie terminale de 11 à 13 heures.
Élimination
L'excrétion du rivaroxaban et de ses métabolites passe à la fois par voie rénale et entérale. Le rivaroxaban est éliminé (environ 1/3) sous forme inchangée via sécrétion active par les urines. D'après les études in vitro, le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéine-P) et BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance au cancer du sein).
Cinétique dans des groupes de patients particuliers
Patients âgés (>65 ans)
Des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées chez les patients âgés par rapport à des patients plus jeunes, avec une AUC moyenne environ 1,5 fois supérieure, principalement en raison de la réduction de la clairance totale (apparente) et rénale. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
Sexe
Aucune différence cliniquement pertinente n'a été notée entre les hommes et les femmes quant aux caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.
Poids corporel
Les poids extrêmes (<50 kg ou >120 kg) n'ont eu qu'une incidence mineure sur les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (moins de 25%). Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
Différences interethniques
Aucune différence interethnique cliniquement pertinente n'a été relevée en ce qui concerne les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du rivaroxaban.
Insuffisance hépatique
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (niveau Child Pugh A), les modifications des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban observées étaient mineures (multiplication par 1,2 en moyenne de l'AUC du rivaroxaban) et aucune différence significative n'a été constatée par rapport aux volontaires sains en ce qui concerne la pharmacodynamie.
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (niveau Child Pugh B), l'AUC moyenne du rivaroxaban a été multipliée significativement par 2,3 par rapport aux volontaires sains et l'inhibition totale de l'activité du facteur Xa a été augmentée d'un facteur 2,6; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié par 2,1).
Insuffisance rénale
Il a été observé un lien inverse entre l'augmentation de l'exposition au rivaroxaban et la diminution de la fonction rénale évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine (ClCr). En cas d'insuffisance rénale légère (ClCr de 50 à 80 ml/min), modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min) ou sévère (ClCr <30 ml/min), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (AUC) ont été multipliées respectivement par 1,4; 1,5 et 1,6. Les augmentations correspondantes des effets pharmacodynamiques ont été plus marquées. En cas d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, l'inhibition globale de l'activité du facteur Xa a été augmentée respectivement d'un facteur 1,5; 1,9 et 2,0; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié respectivement par 1,3; 2,2 et 2,4).

Données précliniques

Sur la base des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité en administration unique, de toxicité en administration répétée, de génotoxicité, de toxicité sur la reproduction et de phototoxicité, les données précliniques ne permettent pas d'identifier de dangers particuliers pour l'être humain. Dans des études portant sur la sécurité pharmacologique, le rivaroxaban n'a montré aucun effet négatif sur le système cardiovasculaire et respiratoire, le système nerveux central ainsi que sur la fonction rénale et gastro-intestinale (doses allant jusqu'à 30 mg/kg, 38 fois la concentration plasmatique thérapeutique). Des études cardiovasculaires menées in vitro et in vivo n'ont fourni aucun indice d'un potentiel arythmogène du rivaroxaban.
Des études de génotoxicité (test d'Ames, test de cytogénétique in vitro et test micronucléique sur la souris) n'ont montré aucun résultat négatif. Des essais sur la toxicité de reproduction menés sur des rats avec une dose allant jusqu'à 200 mg/kg (33 à 50 fois la concentration plasmatique thérapeutique) n'ont eu aucun effet sur la fertilité masculine et féminine. Des études sur la toxicité de développement ont montré chez le rat à partir d'une dose de 10 mg/kg (4 fois la concentration plasmatique thérapeutique) et chez le lapin à partir d'une dose de 2,5 mg/kg (3 fois la concentration plasmatique thérapeutique) une toxicité embryonnaire ainsi que des effets sur le placenta attribués essentiellement à une augmentation de la tendance hémorragique. Des indices d'un effet tératogène primaire n'ont pas été constatés.
Des études portant sur la carcinogénicité menées sur des souris et des rats pendant deux ans avec une dose maximale de 60 mg/kg/jour de rivaroxaban n'ont fourni aucun indice d'un potentiel carcinogène.
Un test de phototoxicité in vitro (test 3T3) n'a révélé aucun risque pour l'utilisation thérapeutique prévue de rivaroxaban.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».
Remarques concernant le stockage
Conserver les médicaments hors de portée des enfants.
Conserver Xarelto dans son emballage d'origine et en dessous de 30 °C.

Numéro d’autorisation

58728 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés pelliculés à 10 mg: emballages de 10 ou 30 comprimés pelliculés et emballage hospitalier de 10× 1 comprimés pelliculés (B)
Comprimés pelliculés à 15 mg: emballages de 14, 28 ou 98 comprimés pelliculés et emballage hospitalier de 10× 1 ou 1× 100 comprimés pelliculés (B)
Comprimés pelliculés à 20 mg: emballages de 14, 28 ou 98 comprimés pelliculés et emballage hospitalier de 10× 1 ou 1× 100 comprimés pelliculés (B)

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zurich.

Mise à jour de l’information

Janvier 2017.

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