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Information professionnelle sur Keppra® Solution concentrée pour perfusion:UCB-Pharma SA
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour

Composition

Principe actif: Lévétiracétam.
Excipients: Acétate de sodium trihydrate, chlorure de sodium, acide acétique glacial, eau pour injection.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Flacon ampoule avec solution concentrée pour perfusion à 500 mg/5 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Keppra solution concentrée pour perfusion est indiqué en monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans avec épilepsie.
Keppra solution concentrée pour perfusion est indiqué en association dans le traitement
·des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez le patient épileptique à partir de 16 ans.
·des crises myocloniques chez le patient à partir de 16 ans présentant une épilepsie juvénile myoclonique.
·des crises généralisées tonico-cloniques primaires chez le patient à partir de 16 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.
La solution concentrée de Keppra est une alternative de courte durée pour les patients quand la prise par voie orale est momentanément impossible.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Keppra peut être instauré soit par voie intraveineuse soit par voie orale. Le passage de la voie orale à la voie intraveineuse et inversement peut se faire directement sans titration. La dose totale journalière et la fréquence d'administration doivent être maintenues.
Keppra solution concentrée pour perfusion doit être utilisée par voie intraveineuse uniquement. La dose doit être diluée et administrée par voie intraveineuse en 15 minutes (cf. «Remarques particulières» et «Remarques concernant la manipulation»).
Il n'y a pas de données disponibles sur l'administration du lévétiracétam par voie intraveineuse sur une période de plus de 4 jours.
Les données ci-dessous proviennent par conséquent essentiellement des études cliniques menées avec la forme galénique orale.
Adulte et adolescent à partir de 16 ans
Monothérapie
La dose initiale recommandée est de 2× 250 mg/jour, elle peut être augmentée après 2 semaines à la dose de 2× 500 mg/jour. La dose peut être augmentée à nouveau de 250 mg 2 fois par jour toutes les 2 semaines en fonction de la réponse clinique.
La dose maximale est de 2× 1500 mg/jour.
Thérapie en association
La posologie thérapeutique initiale est de 2× 500 mg par jour. Selon l'efficacité clinique et la tolérance, la dose journalière peut être augmentée jusqu'à 2× 1500 mg. Les augmentations ou diminutions de posologie peuvent s'effectuer par paliers de 2× 500 mg par jour toutes les 2 à 4 semaines.
Adolescent à partir de 16 ans de moins de 50 kg de poids corporel
La dose thérapeutique initiale est de 10 mg/kg 2 fois par jour. En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut être augmentée jusqu'à 30 mg/kg 2 fois par jour. Les augmentations et diminutions de doses ne doivent pas dépasser 10 mg/kg 2 fois par jour toutes les 2 à 4 semaines.
La plus petite dose efficace doit être utilisée.
Recommandations posologiques particulières
Enfant
La sécurité et l'efficacité de Keppra solution concentrée pour perfusion n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 16 ans et ne sont donc pas établies.
Sujets âgés
Chez les sujets âgés, une adaptation posologique en fonction de la clairance de la créatinine est recommandée (voir «Patients dont la fonction rénale est diminuée»).
Patients dont la fonction rénale est diminuée
La posologie journalière (dose d'entretien) de Keppra doit être fixée individuellement selon la fonction rénale.
Lors de l'utilisation du tableau ci-dessous, il est nécessaire de calculer la clairance de la créatinine (CLcr) du patient en ml/min. La CLcr en ml/min peut être estimée à partir de la valeur de la créatinine sérique (en mg/dl) selon la formule suivante:
CLcr (ml/min) = [140 - âge (années)] × poids (kg) : [72 × créatinine sérique (mg/dl)] (× 0,85 pour la femme)
Ensuite, la CLcr est adaptée comme suit à la surface corporelle (SC):
CLcr (ml/min/1,73 m2) = CLcr (ml/min) : SC Patient (m2) × 1,73
Adaptation posologique chez l'adulte et l'adolescent à partir de 16 ans atteints d'insuffisance rénale, pesant plus de 50 kg:

 

Clairance de la créatinine
(ml/min/1,73 m2)

Dose d'entretien et
fréquence des prises

Fonction rénale normale

>80

500 à 1500 mg deux fois par jour

Insuffisance rénale légère

50-79

500 à 1000 mg deux fois par jour

Insuffisance rénale modérée

30-49

250 à 750 mg deux fois par jour

Insuffisance rénale sévère

<30

250 à 500 mg deux fois par jour

Patients sous dialyse*

-

500 à 1000 mg une fois par jour**

* Une dose initiale de 750 mg est recommandée pour le premier jour de traitement par lévétiracétam.
** Une dose supplémentaire de 250–500 mg est recommandée après la dialyse.
Patients dont la fonction hépatique est diminuée
Une adaptation posologique n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Dans les cas d'insuffisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peut conduire à une fausse estimation du degré d'insuffisance rénale. C'est pourquoi une réduction de moitié du dosage d'entretien journalier est recommandée si la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min/1.73 m2.
Arrêt du traitement
Conformément à la pratique clinique usuelle, l'arrêt éventuel du traitement par Keppra doit être réalisé de manière progressive.

Contre-indications

Hypersensibilité au lévétiracétam ainsi qu'aux substances de structure apparentée, ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Généralités:
L'indication «La solution concentrée de Keppra est une alternative de courte durée pour les patients quand la prise par voie orale est momentanément impossible» implique le cas échéant diverses situations cliniques modifiées, instables, en tous les cas d'apparition récente. Par ailleurs, lors de l'utilisation de Keppra comme traitement adjuvant il convient également de passer le traitement initial à une administration par voie intraveineuse ou – lorsque celle-ci n'existe pas – même envisager de recourir à un autre principe actif.
Pour ce qui est de la situation globale modifiée du patient, on ne dispose d'aucune expérience concernant la sécurité et l'efficacité des associations thérapeutiques anticonvulsivantes. C'est pourquoi le médecin doit surveiller très étroitement le patient et le cas échéant, procéder à d'autres modifications du traitement anticonvulsivant.
Fréquence des crises:
14% des patients adultes et enfants présentant des crises partielles sous lévétiracétam ont rapporté une augmentation de plus de 25% de la fréquence des crises, contre respectivement 26% et 21% sous placebo.
Absences:
Quand Keppra a été utilisé dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent présentant une épilepsie généralisée idiopathique, il n'y a pas eu d'effet dans le sens d'une diminution de la fréquence des absences.
État de mal épileptique:
L'efficacité pour le traitement de l'état de mal épileptique n'a pas été démontrée. L'application de Keppra solution concentrée pour perfusion n'est alors pas recommandée pour le traitement de l'état de mal épileptique.
Suicide:
Il existe des rapports relatifs à des suicides, à des tentatives de suicide et à des idées suicidaires chez les patients traités par lévétiracétam (adultes et enfants). Dans le cadre d'un entretien détaillé, les patients et leurs proches ainsi que les référents devraient par conséquent être avertis, en particulier aussi avant le début du traitement, de contacter immédiatement un médecin en cas d'aggravation de l'humeur et/ou de retrait social et/ou de survenue de symptômes dépressifs et/ou d'hostilité/agressivité ou d'autres modifications comportementales ou de la personnalité, mais également lors d'idées suicidaires. Il ne faut pas oublier que la suicidalité ne peut dans certains cas s'annoncer que par des modifications comportementales. Avant le début du traitement, il convient de déterminer s'il existe des facteurs de risques de suicidalité scientifiquement prouvés, p. ex. antécédents de maladies psychiatriques, de suicidalité, et le rapport bénéfice-risque doit être soigneusement évalué en particulier aussi de ces points de vue.
Réactions cutanées graves:
Des cas de réactions cutanées susceptibles d'entraîner la mort, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET, ou syndrome de Lyell), ont été rapportés chez des malades (adultes et enfants) traités au lévétiracétam. Le risque de survenue d'un SSJ ou d'une NET est le plus élevé dans les premières semaines du traitement (déclenchement en moyenne entre le 14e et le 17e jour). Des cas se produisant après plus de quatre mois de prise ont cependant été observés. Il convient d'informer les patients des signes avant-coureurs et des symptômes de ces effets secondaires graves, et de les surveiller étroitement, en particulier au début du traitement, afin de détecter toute réaction cutanée. Les signes ou symptômes des syndromes de Stevens-Johnson ou de Lyell (tel un exanthème d'extension progressive, s'accompagnant souvent de vésicules ou de lésions des muqueuses) doivent entraîner l'abandon du traitement au lévétiracétam, sauf si l'exanthème n'est clairement pas d'origine médicamenteuse. L'évolution du SSJ et de la NET dépend très largement de la rapidité du diagnostic et de l'arrêt immédiat de tous les médicaments suspects. Plus le traitement est interrompu tôt, meilleur est le pronostic. La survenue d'un SSJ ou d'une NET provoqués par la prise de lévétiracétam interdit toute administration ultérieure de cette molécule au malade concerné.
Réactions d'hypersensibilité à impact systémique:
Les exanthèmes généralisés peuvent aussi survenir dans le cadre d'un syndrome d'hypersensibilité associé à l'un des symptômes systémiques suivants: fièvre, adénopathie, leucocytose, éosinophilie, lymphocytes atypiques, bilan hépatique ou rénal anormal, ou à d'autres symptômes évoquant un impact systémique (cf. «Effets indésirables - SHM: syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse ou réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques [syndrome DRESS]»). Ce syndrome présente un degré de gravité clinique extrêmement variable, avec parfois une issue fatale. Il importe de tenir compte du fait que les premiers signes systémiques d'une hypersensibilité (fièvre, adénopathie par exemple) peuvent être manifestes alors qu'aucune altération cutanée n'est apparente.
Il convient d'une manière générale d'arrêter immédiatement les prises de lévétiracétam lorsque surviennent des symptômes indiquant une réaction d'hypersensibilité.
Sodium:
La teneur en sodium est d'environ 19 mg (0,8 mmol) pour un flacon de 5 ml. Il convient d'en tenir compte chez les patients suivant un régime à teneur contrôlée en sodium.

Interactions

In-vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n'inhibent ni les isoformes les plus importantes du cytochrome P450 du foie humain (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) ni la glucuronyltransférase (UGT1A1 et UGT1A6) ou l'activité de l'hydroxylase époxyde. En outre, le lévétiracétam n'affecte pas non plus la glucuronidation in vitro de l'acide valproïque. Dans les cultures d'hépatocytes humains, le lévétiracétam n'a entraîné aucun effet ou un effet minime sur la conjugaison de l'éthinylestradiol. À des concentrations élevées (680 µg/ml), le lévétiracétam a provoqué une légère induction du CYP2B6 et du CYP3A4; lors de concentrations plasmatiques maximales telles qu'elles ont été observées lors d'une administration répétée de 1500 mg deux fois par jour, ces effets ont été jugés comme étant sans pertinence clinique. Des interactions entre Keppra et d'autres médicaments sont assez improbables à cause d'une inhibition ou induction enzymatique.
Le probénécide diminue la clairance rénale du métabolite principal, mais pas celle du lévétiracétam. Néanmoins, la concentration du métabolite reste faible. Il semble vraisemblable que d'autres substances éliminées par sécrétion tubulaire active diminuent également la clairance rénale de ce métabolite. L'effet du lévétiracétam sur le probénécide n'a pas été étudié et l'effet du lévétiracétam sur d'autres médicaments sécrétés activement comme les AINS, les sulfonamides et le méthotrexate est inconnu.
L'administration concomitante d'autres antiépileptiques (carbamazépine, phénytoïne, acide valproïque, phénobarbital, lamotrigine, primidone et gabapentine) ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques du lévétiracétam et inversement, le lévétiracétam n'influence également pas la concentration sérique de ces antiépileptiques.
Les études pharmacocinétiques ne montrent pas d'interaction avec la digoxine, les contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel) ni avec la warfarine. Les paramètres endocriniens (LH et progestérone), ainsi que le temps de prothrombine ne sont pas modifiés.
Aucune donnée n'est disponible sur une éventuelle interaction entre le lévétiracétam et l'alcool.

Grossesse/Allaitement

On ne dispose pas d'études suffisantes et fiables concernant l'utilisation de lévétiracétam chez la femme enceinte. Les données post-marketing de trois registres des grossesses à caractère prospectif permettent de connaître l'issue de la grossesse chez plus d'un millier de femmes enceintes ayant suivi une monothérapie au lévétiracétam.
Si la plupart des données n'indiquent pas d'augmentation substantielle du risque de malformations congénitales, il est impossible d'exclure absolument tout effet tératogène. En outre, les données tirées de ces registres et d'autres études montrent que les combinaisons thérapeutiques avec divers autres antiépileptiques induisent un risque plus élevé d'effets tératogènes. Il convient par conséquent, lorsque cela est possible et indiqué, de choisir une monothérapie.
Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
Keppra ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si le médecin traitant estime son utilisation indispensable.
Comme c'est le cas pour d'autres médicaments antiépileptiques, pendant la grossesse, on peut observer l'apparition de modifications physiologiques susceptibles d'influencer la concentration plasmatique du lévétiracétam.
Il existe des rapports relatifs à la diminution de la concentration plasmatique du lévétiracétam pendant la grossesse.
Cette diminution est nettement plus marquée au cours du troisième trimestre (jusqu'à 60% de la concentration initiale avant le début de la grossesse).
L'interruption d'un traitement antiépileptique peut conduire à une aggravation de la maladie avec des conséquences nuisibles pour la mère et l'enfant à naître.
Prise pendant l'allaitement
Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. C'est pourquoi l'allaitement est déconseillé.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'influence de Keppra sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas fait l'objet d'étude. Parce qu'une éventuelle sensibilité peut varier individuellement, certains patients peuvent présenter un état de somnolence ou d'autres troubles du système nerveux central en début de traitement ou après une augmentation de la dose. C'est pourquoi la prudence s'impose lors d'activités nécessitant une attention accrue, comme par exemple la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables liés à l'utilisation de Keppra intraveineux sont similaires à ceux rencontrés lors de l'utilisation de Keppra par voie orale.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont l'étourdissement, la somnolence, les maux de tête et les vertiges orthostatiques.
Étant donné l'utilisation limitée de Keppra intraveineux et la bioéquivalence des formes orale et intraveineuse, les données de sécurité de Keppra intraveineux se basent sur celles de Keppra administré par voie orale.
Le médecin traitant doit tenir compte du fait que les données suivantes proviennent d'études dans lesquelles Keppra a été employé en association avec d'autres antiépileptiques. C'est pourquoi l'attribution des effets indésirables observés à un médicament précis n'était pas toujours possible.
Les données sur la sécurité d'emploi et la tolérance obtenues lors des études ont montré l'apparition d'effets secondaires chez 46.4% des patients adultes du groupe Keppra et chez 42.2% des patients du groupe placebo; 2.4% des patients sous Keppra et 2.0% des patients sous placebo ont présenté des effets indésirables graves.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients adultes ont été la somnolence, l'asthénie et l'étourdissement. L'analyse récapitulative des données sur la sécurité d'emploi et la tolérance n'a pas montré de corrélation nette entre la dose et les effets secondaires. La fréquence et la gravité des effets indésirables sur le système nerveux central ont cependant diminué avec le temps.
Au cours du traitement en monothérapie, 49.8% des patients ont présenté au moins un effet indésirable lié au produit. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la fatigue et la somnolence.
De plus, des symptômes psychopathologiques tels qu'une agitation, dépersonnalisation, agitation motrice (hyperkinésie), troubles de la personnalité, ont été rapportés.
Les événements psychopathologiques étaient plus fréquents chez les enfants que chez les adultes (38.6% versus 18.6%).
Une étude menée chez des adultes et des adolescents présentant des crises myocloniques (âgés de 12 à 65 ans) montre que 33.3% des patients dans le groupe Keppra et 30.0% des patients dans le groupe placebo ont eu des effets indésirables considérés comme liés au traitement. Les effets indésirables rapportés le plus souvent ont été des maux de tête et de la somnolence. La fréquence des effets indésirables chez des patients souffrant de crises myocloniques était plus faible que chez des adultes souffrant de crises partielles (33.3% versus 46.4%).
Une étude menée chez l'adulte et l'enfant (de 4 à 65 ans) présentant une épilepsie généralisée idiopathique avec des crises généralisées tonico-cloniques primaires a montré que 39.2% des patients du groupe Keppra et 29.8% des patients du groupe placebo ont eu des effets indésirables considérés comme liés au traitement. L'effet indésirable rapporté le plus fréquemment était la fatigue.
Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques et depuis la commercialisation sont listés ci-dessous par classe-organe et par fréquence. Pour les essais cliniques, la fréquence est définie de la façon suivante: très fréquent: ≥1/10; fréquent: ≥1/100, <1/10; peu fréquent: ≥1/1'000, <1/100; rare: ≥1/10'000, <1/1'000; très rare: <1/10'000, cas isolés inclus.
Les données recueillies depuis la commercialisation sont insuffisantes pour déterminer leur incidence dans la population traitée.
Infections et affections parasitaires
Fréquent: infection, nasopharyngite.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent: thrombocytopénie.
Expérience après commercialisation: pancytopénie (avec aplasie médullaire dans quelques cas), agranulocytose, leucopénie, neutropénie.
Affections du système immunitaire
Expériences après commercialisation: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse [SHM] ou syndrome DRESS [Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms], voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: anorexie, prise de poids.
Expérience après commercialisation: perte de poids, hyponatrémie.
Affections psychiatriques
Fréquent: agitation, dépression, labilité émotionnelle/sautes d'humeur, hostilité, agressivité, insomnie, nervosité, irritabilité, troubles de la personnalité, pensées anormales.
Expérience après commercialisation: trouble du comportement, rage, accès de panique, anxiété, état de confusion, hallucination, trouble psychotique, idée suicidaire, tentative de suicide et suicide.
Affections du système nerveux
Très fréquent: somnolence (5.1–16.8%).
Fréquent: amnésie, troubles de la coordination/ataxie, convulsion, étourdissement, céphalée, hyperkinésie, tremblement, troubles de l'équilibre, troubles de l'attention, troubles de la mémoire.
Expérience après commercialisation: choréo-athétose, dyskinésie, paresthésie, léthargie.
Affections oculaires
Fréquent: diplopie, vision trouble.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent: vertige.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: toux.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie, nausée, vomissement.
Expérience après commercialisation: pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Expérience après commercialisation: insuffisance hépatique, hépatite, anomalies des tests de la fonction hépatique.
Affections du rein et des voies urinaires
Expérience après commercialisation: insuffisance rénale aiguë.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: éruption cutanée, eczéma, prurit.
Expérience après commercialisation: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson (voir «Mises en garde et précautions»), érythème polymorphe et alopécie. Dans plusieurs cas d'alopécie, une amélioration a été observée après l'arrêt du lévétiracétam.
Affections musculosquelettiques et systémiques
Fréquent: myalgie.
Expérience après commercialisation: faiblesse musculaire.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: asthénie (1.3–11.5%), fatigue (7.7–10.1%).
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent: blessures.

Surdosage

Symptômes
Lors de surdosage de Keppra, des cas de somnolence, agitation, agressivité, troubles de l'état de conscience, dépression respiratoire et coma ont été observés.
Mesures à prendre en cas de surdosage
Un antidote spécifique au lévétiracétam n'est pas connu. Le traitement d'un surdosage est symptomatique et peut inclure une hémodialyse. Le taux d'extraction par dialyse atteint 60% pour le lévétiracétam, 74% pour son métabolite.

Propriétés/Effets

Code ATC: N03AX14
Le principe actif lévétiracétam est un dérivé de la pyrrolidone (le S-énantiomère de l'acétamide α-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine). Sa structure chimique n'est pas apparentée aux antiépileptiques connus.
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action du lévétiracétam n'est pas complètement élucidé mais semble être différent des mécanismes d'action des médicaments antiépileptiques existants. Des essais in vitro et in vivo suggèrent que le lévétiracétam ne modifie pas les caractéristiques cellulaires de base ni la neurotransmission normale.
Des études in vitro montrent que le lévétiracétam agit sur les concentrations calciques intra-neuronales en inhibant partiellement les canaux calciques de type-N et en réduisant la libération du calcium des réserves intra-neuronales. De plus, le lévétiracétam inverse partiellement l'effet inhibiteur du zinc et des béta-carbolines sur les canaux GABAergiques et glycinergiques.
Par ailleurs, des études in vitro ont montré que le lévétiracétam se lie à un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs. Ce site de liaison est la protéine 2A de la vésicule synaptique qui semble être impliquée dans la fusion vésiculaire et l'exocytose des neurotransmetteurs.
Le lévétiracétam et ses analogues montrent un degré d'affinité pour la protéine 2A de la vésicule synaptique en corrélation avec la puissance de protection contre les crises dans le modèle d'épilepsie des souris audiogènes. Cette découverte suggère que l'interaction entre le lévétiracétam et la protéine 2A de la vésicule synaptique semble contribuer au mécanisme d'action antiépileptique du médicament.
Pharmacodynamie
Le lévétiracétam est inactif dans les modèles de screening classiques pour inhibiteurs des convulsions. Cependant, le lévétiracétam assure une haute protection contre les crises dans de nombreux modèles animaux de crises partielles et de crises primaires généralisées, associée à une marge de sécurité particulièrement importante entre les doses thérapeutiques et les doses pouvant provoquer des effets secondaires.
Efficacité clinique
Études cliniques relatives à la solution concentrée pour perfusion
Les données relatives à l'utilisation de la solution concentrée pour perfusion sont limitées et proviennent essentiellement d'études cliniques conduites avec la forme d'administration orale (comprimés pelliculés).
La durée des études conduites chez l'adulte avec la solution à diluer pour perfusion était au maximum de 4 jours et ces études portaient sur la comparaison entre les paramètres pharmacocinétiques des différentes formes galéniques.
Pour évaluer la sécurité et la tolérance, on a conduit une étude ouverte, à un bras, sur une population de 25 patients recevant des doses intraveineuses de lévétiracétam de 1000 mg/jour à 3000 mg/jour. À la place de la dose orale habituelle, on a administré en traitement adjuvant la même dose de lévétiracétam (2 fois par jour pendant 4 jours) par voie intraveineuse pendant 15 minutes à des patients adultes souffrant de crises partielles. On n'a pas observé d'aggravation des crises pendant cet essai clinique ni pendant la période de suivi de courte durée.
Les effets secondaires qui ont été observés correspondaient au profil d'effets secondaires connu du lévétiracétam. De plus, on a observé l'apparition de modifications à l'ECG et une baisse de la tension artérielle (diastolique inférieure à 40 mm Hg).
Études cliniques conduites avec la forme d'administration orale
En association dans le traitement de crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte ou l'enfant à partir de 4 ans présentant une épilepsie
L'efficacité thérapeutique et la sécurité d'emploi du lévétiracétam ont été étudiées chez plus de 3000 patients et volontaires traités par la forme d'administration orale (comprimés pelliculés). La preuve initiale de l'efficacité a été faite grâce à trois études randomisées et contrôlées contre placebo menées auprès d'un total de 904 patients adultes. Les participants aux études étaient des patients atteints d'épilepsie réfractaire présentant des crises avec ou sans généralisation secondaire malgré un traitement de fond avec une posologie stable de deux antiépileptiques standard au maximum. Dans cette population de patients, un bénéfice cliniquement significatif obtenu par le lévétiracétam a été démontré. Le lévétiracétam en traitement complémentaire à un dosage quotidien de 1000 à 3000 mg a pu significativement réduire la fréquence des crises chez les patients atteints d'épilepsie réfractaire partielle, en comparaison à un placebo. La réduction de la fréquence des crises a atteint entre 17% et 40% par rapport à la valeur de départ, contre 6–7% sous placebo. Le taux de réponse dans le groupe actif s'est situé entre 22% et 42% (placebo: 10–16%).
En association dans le traitement des crises myocloniques de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile
L'efficacité du lévétiracétam a été établie lors d'une étude en double aveugle contrôlée versus placebo sur 16 semaines chez des patients de 12 ans et plus souffrant d'épilepsie généralisée idiopathique et présentant des crises myocloniques dans différents syndromes épileptiques. La majorité des patients avaient une épilepsie myoclonique juvénile. Dans cette étude, le lévétiracétam était administré à la posologie de 3000 mg/jour répartis en deux prises. 58.3% des patients traités par lévétiracétam et 23.3% des patients sous placebo ont présenté au moins une réduction de 50% du nombre de jours avec crises myocloniques par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 28.6% des patients étaient libres de crises myocloniques pendant au moins 6 mois et 21.0% étaient libres de crises myocloniques pendant au moins un an.
En association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique
L'efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans une étude en double aveugle contrôlée versus placebo sur 24 semaines incluant des adultes, des adolescents et un nombre limité d'enfants souffrant d'épilepsie généralisée idiopathique avec crises généralisées tonico-cloniques primaires (GTCP) dans différents syndromes épileptiques (épilepsie myoclonique juvénile, épilepsie-absences de l'adolescent, épilepsie-absences de l'enfant, épilepsie avec crises grand mal du réveil). Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg par jour pour l'adulte et l'adolescent et de 60 mg/kg/jour chez l'enfant répartis en 2 prises égales. 72.2% des patients traités par le lévétiracétam et 45.2% des patients sous placebo avaient une diminution de la fréquence des crises GTCP de 50% ou plus par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 47.4% des patients étaient libres de crises tonico-cloniques pendant au moins 6 mois et 31.5% pendant au moins un an.
Monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans avec épilepsie
L'efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été établie au cours d'un essai comparatif de non infériorité en double aveugle, groupes parallèles, versus carbamazépine à libération contrôlée (controlled release, CR) chez 576 patients de 16 ans et plus présentant une épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée.
Les patients devaient avoir des crises partielles non provoquées ou des crises généralisées tonico-cloniques. Les patients étaient randomisés pour recevoir carbamazépine CR 400–1200 mg/jour ou lévétiracétam 1000–3000 mg/jour. La durée du traitement pouvait aller jusqu'à 121 semaines en fonction de la réponse thérapeutique. 73.0% des patients sous lévétiracétam et 72.8% des patients traités par carbamazépine CR ont été libres de crise pendant 6 mois; la différence absolue ajustée entre les traitements était de 0.2% (IC 95%: –7.8 8.2). Plus de la moitié des sujets sont restés libres de crise pendant 12 mois (56.6% et 58.5% des patients sous lévétiracétam et sous carbamazépine CR respectivement).
Passage à une monothérapie
Parmi 69 patients atteints d'épilepsie partielle, un succès thérapeutique obtenu avec l'adjonction de lévétiracétam était également détectable pour 36 d'entre eux (52%) pendant 12 semaines après le passage à un traitement par lévétiracétam seul.

Pharmacocinétique

Le profil pharmacocinétique a été caractérisé suite à une administration orale. Une dose unique de 1500 mg de lévétiracétam diluée dans 100 ml d'un solvant compatible et injectée par voie intraveineuse pendant 15 minutes est bioéquivalente à 1500 mg de lévétiracétam administré per os, soit 3 comprimés à 500 mg.
Le profil pharmacocinétique se caractérise par une relation linéaire entre les doses et les concentrations plasmatiques, associée à une faible variabilité intra- et interindividuelle. Après application répétée, la clairance est inchangée.
Le profil pharmacocinétique indépendant du temps du lévétiracétam a été également confirmé après injection intraveineuse de 1500 mg 2 fois par jour pendant 4 jours.
Rien n'indique des différences pertinentes spécifiques du sexe ou de la race, ou des variations lors du nycthémère. Le profil pharmacocinétique est comparable chez les volontaires sains et chez les patients atteints d'épilepsie.
Distribution
Le pic de concentration plasmatique (Cmax) observé après administration intraveineuse unique de 1500 mg pendant 15 minutes était de 51 µg/ml ± 19.
Ni le lévétiracétam, ni son métabolite principal ne sont significativement liés aux protéines plasmatiques (<10%). Le volume de distribution du lévétiracétam est d'environ 0.5–0.7 l/kg, une valeur qui approche la teneur totale en eau intra- et extracellulaire. Une corrélation significative entre les concentrations salivaires et plasmatiques a été montrée (le rapport entre concentration salivaire et plasmatique était de 1 et 1.6).
Métabolisme
La voie métabolique principale est l'hydrolyse enzymatique du groupe acétamide du lévétiracétam (24% de la dose) donnant un métabolite inactif. Les isoformes du système enzymatique du cytochrome P450 hépatique ne participent pas à la formation de ce métabolite. L'hydrolyse du groupe acétamide a lieu dans différents tissus et dans le sang total, mais non dans le plasma. De plus, deux métabolites mineurs ont été identifiés. L'un est formé par hydroxylation du cycle pyrrolidine (1.6% de la dose), l'autre par ouverture du cycle pyrrolidine (0.9% de la dose). D'autres produits de dégradation non identifiés représentent 0.6% de la dose.
Une interconversion des énantiomères n'a été observée in vivo ni pour le lévétiracétam, ni pour son métabolite inactif principal.
Élimination
La demi-vie plasmatique est de 7.2 heures.
La clairance corporelle totale s'élève en moyenne à 0.96 ml/min/kg.
L'élimination se fait principalement par voie urinaire à hauteur de 95% de la dose environ. L'élimination par voie fécale représente seulement 0.3% de la dose.
L'élimination rénale cumulée du lévétiracétam et de son métabolite principal dans les premières 48 heures s'élève à respectivement 66% et 24% de la dose administrée. La clairance rénale du lévétiracétam s'élève à 0.6 ml/min/kg et celle de son métabolite à 4.2 ml/min/kg. Ces valeurs indiquent que le lévétiracétam est éliminé par filtration glomérulaire avec réabsorption tubulaire consécutive, tandis que le métabolite principal est filtré au niveau glomérulaire et de plus, activement sécrété au niveau tubulaire.
L'élimination du lévétiracétam est en corrélation avec la clairance de la créatinine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Chez les patients âgés, la demi-vie du lévétiracétam est prolongée d'environ 40%, atteignant 10–11 heures. Ce phénomène est en rapport avec la diminution de la fonction rénale dans ce groupe de personnes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Enfants et adolescents
L'efficacité et la sécurité de la solution pour perfusion Keppra n'ont pas été examinées chez les enfants et les adolescents de <16 ans. C'est pourquoi on ne dispose que de données issues d'études relatives aux formes d'administration orales (cf. Information professionnelle de Keppra comprimés pelliculés et solution buvable).
Patients dont la fonction rénale est diminuée
La clairance corporelle totale du lévétiracétam et de son métabolite principal est en corrélation avec la clairance de la créatinine. C'est pourquoi un ajustement du dosage d'entretien journalier de Keppra en fonction de la clairance de la créatinine est recommandé chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale modérés à graves (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez les patients anuriques adultes en stade terminal d'affection rénale, la demi-vie est d'environ 25 heures entre deux séances de dialyse et de 3.1 heures pendant la dialyse. Au cours d'une dialyse classique de 4 heures, 51% de la dose de lévétiracétam sont éliminés du plasma.
Patients dont la fonction hépatique est diminuée
Chez les patients avec altération de la fonction hépatique légère à modérée, la clairance du lévétiracétam est pratiquement inchangée. Par contre, chez la plupart des patients atteints d'une affection hépatique sévère, la clairance du lévétiracétam est diminuée de plus de 50% en raison d'une détérioration concomitante de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Sur la base d'études conventionnelles de tolérance pharmacologique, de génotoxicité et de cancérogénicité, les données précliniques n'ont révélé aucun risque particulier pour l'être humain. Des études effectuées chez la souris et le rat n'ont pas mis en évidence de potentiel carcinogène du lévétiracétam.
Des événements indésirables pouvant avoir une pertinence en clinique, bien que n'ayant pas été observés dans les études cliniques mais rapportés chez le rat et, dans une moindre proportion chez la souris, à des niveaux d'exposition identiques à ceux utilisés chez l'homme étaient des modifications hépatiques indiquant une réponse d'adaptation comme augmentation du poids, hypertrophie centrolobulaire, infiltration adipeuse et élévation des enzymes hépatiques dans le plasma.
Dans les études de reproduction chez le rat, le lévétiracétam a induit une toxicité au niveau du développement (augmentation des modifications squelettiques/anomalies mineures, retards de croissance et augmentation de la mortalité des nouveau-nés) à des taux d'exposition similaires ou supérieurs à ceux utilisés chez l'homme. Chez le lapin, une toxicité sur l'embryon (mort embryonnaire, augmentation des anomalies du squelette et des malformations) a été observée à des doses toxiques pour la mère.
L'exposition systémique, n'ayant produit aucun effet chez le lapin, était quatre à cinq fois l'exposition systémique humaine.
Les études chez l'animal nouveau-né et juvénile (rat et chien) n'ont mis en évidence d'effets indésirables sur aucun des paramètres standard d'évaluation du développement ou de la maturation à des doses allant jusqu'à 1800 mg/kg/jour. L'exposition chez les animaux était beaucoup plus grande que celle observée chez l'homme à la dose maximale recommandée.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments sauf ceux mentionnés en cf. «Remarques concernant la manipulation».
Influence sur les méthodes de diagnostic
Aucune influence de Keppra sur les méthodes de diagnostic n'est connue.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. La solution concentrée pour perfusion Keppra ne contient pas de conservateurs. Le produit doit être utilisé immédiatement après ouverture du flacon. Toute solution non utilisée doit être jetée. La stabilité chimique et physique de la solution prête à l'emploi (voir ci-dessous «Remarques concernant la manipulation») a été démontrée pour une durée de 24 h à une température de 2 à 8 °C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après dilution.
Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C) dans l'emballage original. Le médicament doit être conservé hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Chaque flacon-ampoule à 5 ml de solution concentrée pour perfusion Keppra contient 500 mg de lévétiracétam. Le volume nécessaire est prélevé dans le/les flacon(s)-ampoule(s) et dilué avec 100 ml de chlorure de sodium (0.9%), de glucose à 5% ou de lactate de Ringer. Le produit est injecté par voie intraveineuse pendant 15 minutes. Le volume de concentrée pour perfusion à prélever pour l'obtention d'une dose précise est présenté dans le tableau ci-dessous:

Dose

Volume

250 mg

2.5 ml (½ flacon-ampoule)

500 mg

5 ml (1 flacon-ampoule)

1000 mg

10 ml (2 flacons-ampoules)

1500 mg

15 ml (3 flacons-ampoules)

Keppra solution concentrée pour perfusion est compatible avec les médicaments suivants: Lorazépam, Diazépam, Valproate sodique.

Numéro d’autorisation

57519 (Swissmedic).

Présentation

Keppra solution concentrée pour perfusion: Boîte de 10 flacons-ampoules (B).

Titulaire de l’autorisation

UCB-Pharma SA, Bulle.

Mise à jour de l’information

Septembre 2016.

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