ch.oddb.org
 
Analyses | Apotheken | Hôpital | Interactions | LiMA | Médecin | Médicaments | Services | T. de l'Autorisation
 Vous vous trouvez dans - Home - Information professionnelle sur Arthrotec® 50/75
Information professionnelle sur Arthrotec® 50/75:Pfizer PFE Switzerland GmbH
Information professionnelle complèteDDDAfficher les changementsAfficher la Heatmapimprimé
Composit.Forme gal.Indic./emploiPosolog./mode d'empl.Contre-Ind.PrécautionsInteract.Grossesse
Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour

Composition

Principes actifs: Diclofénac sodique, Misoprostol.
Excipients: Cellulose microcristalline, méthylhydroxypropylcellulose, crospovidone, lactose, amidon de maïs, polyvidone K-30, copolymère d'acide méthacrylique de type C, talc, huile de ricin solidifiée, stéarate de magnésium, dioxyde de silicium, citrate de triéthyle, hydroxyde de sodium.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 Bitab contient: 50 mg ou 75 mg de diclofénac sodique et 200 µg de misoprostol.
Le noyau du comprimé contient du diclofénac sodique et possède un enrobage gastrorésistant; la couche externe contient du misoprostol.

Indications/Possibilités d’emploi

Arthrotec 50/75 est indiqué pour le traitement des patients atteints de symptômes graves de polyarthrite rhumatoïde (polyarthrite chronique rhumatismale) ou d'arthrose, atteints de spondylarthrite ankylosante ou de troubles musculosquelettiques aigus; en particulier chez les patients pour qui un traitement par le diclofénac s'avère nécessaire et une association avec le misoprostol est souhaitée.
Des études cliniques ont montré que l'incidence des lésions gastro-duodénales induites par les AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens) pouvait être réduite par la dose de misoprostol (400 µg/j) contenue dans Arthrotec 50/75 par rapport au diclofénac seul. L'efficacité d'une prévention des complications graves comme les perforations ou les hémorragies n'a cependant été démontrée que pour les doses plus élevées de misoprostol de 800 µg/j.

Posologie/Mode d’emploi

Les patients doivent être traités par la dose la plus faible possible permettant d'obtenir le résultat escompté.
Posologie quotidienne usuelle
La posologie recommandée chez l'adulte est de 2-3 comprimés d'Arthrotec 50 ou 2 comprimés d'Arthrotec 75 par jour (correspondant à 100-150 mg de diclofénac). En général, la dose quotidienne est répartie en 2 à 3 prises. Les comprimés doivent être avalés sans être croqués avec beaucoup de liquide et au cours des repas.
Patients âgés
La prudence est de rigueur chez les patients âgés pour des raisons médicales de principe. Il est avant tout recommandé d'utiliser la posologie efficace la plus faible chez les patients âgés fragiles et ceux de faible poids corporel.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité d'Arthrotec 50/75 n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Contre-indications

·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément selon la rubrique «Composition».
·Antécédents de bronchospasme, d'urticaire ou d'autres symptômes allergiques après prise d'acide acétylsalicylique ou d'autres anti-inflammatoires non-stéroïdiens.
·Grossesse ou femme en âge de procréer en l'absence d'une méthode de contraception efficace (voir «Grossesse/Allaitement»).
·Allaitement.
·Ulcères gastriques et/ou duodénaux actifs ou hémorragies gastro-intestinales.
·Affections intestinales inflammatoires telles que maladie de Crohn ou colite ulcéreuse.
·Troubles sévères de la fonction hépatique (cirrhose hépatique ou ascite).
·Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).
·Insuffisance cardiaque sévère (NYHA III-IV).
·Traitement des douleurs postopératoires après pontage coronarien (ou utilisation d'une circulation extracorporelle).
·Enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Mises en garde et précautions

Effets gastro-intestinaux
Des inflammations, des ulcères, des hémorragies ou des performations gastro-intestinaux peuvent survenir à tout moment sous anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), qu'ils soient COX-2 sélectifs ou non, et ceci sans signes annonciateurs, ni antécédents suggestifs. Pour réduire ce risque, on administrera toujours la plus petite dose efficace sur la durée de traitement la plus courte possible.
Les patients présentant le risque le plus élevé de survenue de complications gastro-intestinales sont les patients âgés, les patients atteints d'affections cardio-vasculaires, les patients prenant en plus de l'acide acétylsalicylique et les patients ayant souffert d'affections gastro-intestinales telles qu'ulcères, hémorragies ou affections inflammatoires. Arthrotec 50/75 ne devra donc être utilisé qu'avec prudence chez ces patients.
Du fait du risque accru d'effets secondaires gastro-intestinaux, il faut également éviter la prise simultanée d'Arthrotec 50/75 et d'autres AINS systémiques (y compris les inhibiteurs de la COX-2), d'anticoagulants par voie orale, de corticostéroïdes ou d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) (voir «Interactions»), ainsi que la consommation d'alcool.
Le traitement devra être arrêté si des hémorragies ou des ulcères gastro-intestinaux surviennent chez des patients recevant l'association diclofénac/misoprostol.
Le misoprostol, deuxième composant d'Arthrotec 50/75, protège la muqueuse gastrique des lésions induites par le diclofénac. Malgré cela, la survenue d'ulcères gastro-intestinaux ou duodénaux a également été rapportée sous Arthrotec 50/75.
Effets cardiovasculaires
Des études contrôlées par placebo ont révélé pour certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2 un risque augmenté de complications thromboemboliques cardio- et cérébrovasculaires. On ne sait pas encore si ce risque est directement en rapport avec la sélectivité COX-1/COX-2 des différents AINS. Il est possible qu'il existe un risque similaire avec tous les AINS. Comme on ne dispose pas à l'heure actuelle de données comparables provenant d'études cliniques portant sur l'association diclofénac/misoprostol avec doses maximales et traitement au long cours, on ne peut pas exclure une telle augmentation du risque.
Chez l'animal, les prostaglandines de type E peuvent provoquer une hypotension par vasodilatation périphérique. Les études cliniques ont montré que le misoprostol, administré à des posologies efficaces pour la guérison des ulcères gastriques et duodénaux, ne conduit pas à une diminution de la tension artérielle.
Jusqu'à ce que nous disposions de telles données, on ne prescrira l'association diclofénac/misoprostol qu'après avoir soigneusement évalué le rapport bénéfice-risque chez les patients atteints de maladie coronarienne cliniquement certaine, d'affection cérébrovasculaire, d'artériopathie oblitérante des membres inférieurs et chez les patients à haut risque (p.ex. hypertension artérielle, hyperlipidémie, diabète, tabagisme). C'est aussi en raison de ce risque qu'on choisira toujours la dose efficace la plus faible et la durée de traitement la plus courte possible.
L'augmentation relative du risque d'accidents cardiovasculaires (CV) semble être similaire chez les patients présentant ou non des maladies et/ou des facteurs de risque CV. En revanche, en ce qui concerne l'incidence absolue, le risque pourrait être accru pour les patients présentant des maladies et/ou des facteurs de risque CV en raison de la fréquence de base augmentée chez ces patients.
Effets rénaux
Les effets rénaux des AINS incluent une rétention liquidienne avec formation d'œdèmes et/ou hypertension artérielle. Chez les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque ou d'un autre état prédisposant à une rétention liquidienne, l'association diclofénac/misoprostol ne sera donc administré qu'avec prudence. La prudence est également de mise chez les patients prenant en même temps des diurétiques ou des inhibiteurs de l'ECA, de même qu'en cas de risque augmenté d'hypovolémie, tout comme lorsqu'un traitement par le diclofénac/misoprostol est instauré chez les patients sévèrement déshydratés.
Dans de rares cas, les AINS, y compris la combinaison diclofénac/misoprostol, peuvent provoquer une néphrite interstitielle, une glomérulite, une nécrose papillaire ou un syndrome néphrotique. Les AINS inhibent la synthèse des prostaglandines rénales, qui participent au maintien de la perfusion rénale chez les patients dont le flux sanguin rénal et le volume circulant total sont diminués. Chez ces patients, l'administration d'un AINS peut déclencher une insuffisance rénale manifeste, généralement réversible jusqu'à un retour à l'état initial après l'interruption du traitement. Les insuffisants cardiaques, les patients souffrant d'une insuffisance hépatique, d'un syndrome néphrotique ou d'une affection rénale manifeste sont particulièrement à risque de développer de telles réactions. Ces patients seront soigneusement surveillés pendant tout le traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Le diclofénac et ses métabolites sont avant tout éliminés par voie rénale; il n'a pas été étudié dans quelle mesure ces métabolites s'accumulent chez les patients présentant une insuffisance rénale. Comme avec les autres AINS dont les métabolites sont éliminés par voie rénale, les patients chez lesquels la fonction rénale est réduite doivent être soigneusement surveillés.
Réactions cutanées
Des réactions cutanées sévères ont été très rarement rapportées en relation avec la prise d'AINS, y compris le diclofénac/misoprostol. Il s'agissait notamment de dermatite exfoliative, de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) ayant parfois connu une issue fatale. Le risque de présenter de tels événements semble prédominer en début de traitement: dans la majorité des cas, ces effets indésirables sont survenus au cours du premier mois de traitement. La combinaison diclofénac/misoprostol doit être interrompue en cas de rougeurs de la peau (rash), de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité.
Foie
Comme avec d'autres AINS, il arrive que les valeurs d'une ou plusieurs enzymes hépatiques augmentent durant un traitement par Arthrotec 50/75. Cette situation a été observée avec le diclofénac dans des études cliniques où elle survient chez 15% environ des patients. Elle est toutefois rarement accompagnée de symptômes cliniques.
La signification clinique de ce phénomène est inconnue. Dans la majorité des cas, ces augmentations restent dans les limites des valeurs normales. Occasionnellement (soit pour 2.5% des cas), des augmentations modérées ont été observées (≥3-<8× la limite normale supérieure), alors que l'incidence des augmentations nettes (≥8× la limite supérieure) s'élevait à environ 1%. Cette élévation des enzymes hépatiques était en général réversible après l'arrêt de la préparation. Dans les études cliniques susmentionnées, des lésions hépatiques manifestes ont été observées dans 0.5% des cas en plus de l'élévation des enzymes hépatiques.
Comme pour d'autres AINS, il est indiqué de contrôler régulièrement la fonction hépatique en cas de traitement prolongé par Arthrotec 50/75. Il convient d'arrêter l'administration d'Arthrotec 50/75 lorsque des anomalies de la fonction hépatique persistent ou s'aggravent et lorsqu'apparaissent des signes ou des symptômes cliniques d'affection hépatique (par ex. hépatite), ou encore d'autres manifestations (par ex. éosinophilie, éruption cutanée, etc.).
En plus d'une élévation des enzymes hépatiques, de rares cas de réactions hépatiques graves, y compris des ictères et dans des cas isolés des hépatites fulminantes avec issue fatale, ont été rapportés. Une hépatite peut se produire sans symptômes avant-coureurs.
La prudence s'impose chez les patients atteints de porphyrie hépatique, car Arthrotec 50/75 peut déclencher une crise.
Effets hématologiques
Les AINS, y compris le diclofénac, peuvent prolonger le temps d'agrégation plaquettaire. Cet effet n'est pas aggravé par le misoprostol. Pendant un traitement au long cours par Arthrotec 50/75, il est recommandé de contrôler régulièrement la formule sanguine, comme avec les autres anti-inflammatoires non stéroïdiens de forte puissance.

Interactions

La prudence est de mise en cas de prise simultanée d'Arthrotec 50/75 et d'antimycotiques par voie orale (voir «Interactions»).
Interactions
Acide acétylsalicylique
Le diclofénac est déplacé par l'acide acétylsalicylique de ses sites de liaison aux protéines, ce qui entraîne une diminution des concentrations plasmatiques et de l'AUC. Pour cette raison, l'administration simultanée de diclofénac/misoprostol et d'acide acétylsalicylique est déconseillée.
Antiacides
Les antiacides peuvent retarder la résorption du diclofénac. En ce qui concerne les antiacides contenant du magnésium, il a pu être montré que ces derniers aggravent la diarrhée induite par le misoprostol.
Antidiabétiques
Le diclofénac ne modifie pas le métabolisme du glucose chez les volontaires sains et l'effet clinique des antidiabétiques oraux n'est pas altéré en cas d'administration simultanée de diclofénac. Toutefois, une modification de l'effet des antidiabétiques oraux par d'autres AINS a été rapportée. La prudence est donc de rigueur en cas d'administration concomitante d'Arthrotec 50/75 et d'antidiabétiques oraux ou d'insuline.
Anticoagulants
La prise concomitante d'AINS, y compris de diclofénac/misoprostol, et d'anticoagulants par voie orale augmente le risque d'hémorragies gastro-intestinales et non gastro-intestinales et doit se faire avec prudence. Cela est également valable pour les anticoagulants de type warfarine, ainsi que pour les nouveaux anticoagulants comme l'apixaban, le dabigatran et le rivaroxaban. En cas de traitement concomitant par Arthrotec 50/75 et des anticoagulants oraux, une surveillance de l'anticoagulation est donc de mise.
Antihypertenseurs, y compris diurétiques, inhibiteurs de l'ECA, antagonistes de l'angiotensine II et bêta-bloquants
Les AINS peuvent diminuer l'efficacité des diurétiques et d'autres antihypertenseurs.
Chez les patients atteints d'un trouble de la fonction rénale (p.ex. patients âgés ou déshydratés avec diminution de la fonction rénale), la prise simultanée d'inhibiteurs de la cyclo-oxygénase et d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes de l'angiotensine II ou de diurétiques peut aggraver la fonction rénale. Il existe même un risque d'insuffisance rénale aiguë toutefois généralement réversible.
Il convient de penser à la possibilité de telles interactions dans tous les cas de traitements associant la combinaison diclofénac/misoprostol avec ces antihypertenseurs. La prudence est donc de mise, surtout chez les patients âgés, lors de l'administration simultanée de ces principes actifs. Les patients devront être suffisamment hydratés et la fonction rénale devra être régulièrement surveillée, aussi bien au début qu'en cours de traitement.
Antimycotiques oraux
Risque accru de troubles de la fonction hépatique.
Antibiotiques de la classe des quinolones
Des expériences menées chez l'animal indiquent que la prise simultanée d'AINS et d'antibiotiques de la classe des quinolones peut augmenter le risque de crampes. Chez les patients prenant simultanément des AINS et des quinolones, il est possible qu'il existe un risque accru de crampes.
Ciclosporine
En raison de leur effet sur les prostaglandines rénales, les AINS, tels que le diclofénac, peuvent augmenter le risque de néphrotoxicité de la ciclosporine. En cas de prise concomitante de ciclosporine, l'exposition systémique du diclofénac est multipliée par deux. Il est donc recommandé de commencer avec la dose la plus faible possible de diclofénac/misoprostol et de surveiller étroitement l'apparition éventuelle de signes de toxicité.
Corticostéroïdes
Risque accru d'ulcérations ou d'hémorragies gastro-intestinales.
Digoxine
Des taux plasmatiques de digoxine augmentés ont été constatés lors de l'administration simultanée de diclofénac et de digoxine. Les patients qui reçoivent de la digoxine en même temps que l'association diclofénac/misoprostol doivent donc être soigneusement surveillés quant à une éventuelle toxicité de la digoxine.
Lithium
Le diclofénac diminue la clairance rénale du lithium et accroît les taux plasmatiques de lithium. L'association diclofénac/misoprostol doit donc être administrée avec prudence aux patients qui reçoivent du lithium.
Méthotrexate
La prudence est recommandée si des AINS sont administrés moins de 24 h avant ou après un traitement par le méthotrexate car les taux plasmatiques du méthotrexate peuvent être augmentés et la toxicité rénale du méthotrexate peut être renforcée.
Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)
L'administration concomitante d'AINS systémiques (y compris de diclofénac) peut provoquer une augmentation du risque d'hémorragies gastro-intestinales (voir «Mises en garde et précautions»).
Tacrolimus
L'administration simultanée d'AINS et de tacrolimus implique une possible augmentation du risque de néphrotoxicité.
Voriconazole
Le voriconazole augmente la Cmax et l'AUC du diclofénac (dose unique de 50 mg) de 114 et de 78% respectivement; le risque d'apparition des effets indésirables est par conséquent accru.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
En raison des effets des anti-inflammatoires non stéroïdiens sur le système cardiovasculaire foetal (fermeture prématurée du canal artériel) et des effets du misoprostol sur l'utérus gravide (risque d'avortement spontané), Arthrotec 50/75 est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception efficace (dispositif intra-utérin, contraception orale). Lorsqu'une grossesse est suspectée, interrompre Arthrotec 50/75 et surveiller étroitement la grossesse. Des cas d'anomalies congénitales et de mort-nés ont été signalés à la suite de la prise abusive de misoprostol.
Allaitement
Chez la mère, le misoprostol est rapidement métabolisé en acide de misoprostol qui est biologiquement actif et qui passe dans le lait maternel. Le diclofénac est excrété dans le lait maternel. En conséquence, Arthrotec 50/75 ne doit pas être administré aux mères qui allaitent, ou alors l'allaitement devra être arrêté.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Les patients présentant des effets indésirables comme des vertiges ou d'autres troubles du système nerveux central doivent renoncer à la conduite de véhicules ou à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants sont classés par classes d'organe et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents: ≥10%; fréquents: ≥1/100 et <1/10); occasionnels: ≥1/1000 et <1/100; rares: ≥1/10'000 et <1/1000; très rares: <1/10'000; inconnus: annonces spontanées issues de la surveillance post-marketing.
Infections et infestations
Occasionnel: infection vaginale.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnel: leucopénie, thrombopénie.
Inconnu: agranulocytose, anémie hémolytique, inhibition de l'agrégation plaquettaire.
Affections du système immunitaire
Rare: réactions anaphylactiques, y compris anaphylaxie et angiœdème.
Affections psychiatriques
Fréquent: insomnie.
Rare: cauchemars.
Inconnu: sautes d'humeur.
Affections du système nerveux
Fréquent: céphalées, vertiges.
Occasionnel: accident cérébrovasculaire, diminution de la capacité de concentration, troubles de la sensibilité, troubles du goût, sécheresse buccale, paresthésies, troubles de l'élocution.
Inconnu: méningite aseptique, sensation de vertiges, confusion mentale, sédation, convulsions, tremblement.
Affections oculaires
Occasionnel: douleurs oculaires, troubles de la vue (vision floue).
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnel: douleurs des oreilles, acouphène.
Affections cardiaques
Occasionnel: douleurs dans la poitrine, palpitations, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde.
Affections vasculaires
Occasionnel: hypertension.
Inconnu: vasculite, hypotension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnel: dyspnée, hyperventilation, pharyngite, augmentation des expectorations.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: douleurs abdominales (21.2%), diarrhée (18.7%), dyspepsie (14.4%), nausées (10.9%).
Fréquent: ulcère gastrique et duodénal, duodénite, gastrite, oesophagite, inflammations gastro-intestinales, vomissements, constipation, ballonnements, éructations.
Occasionnel: hémorragies gastro-intestinales, ulcère oesophagien, reflux gastro-oesophagien, glossite, stomatite, hématémèse, melaena, hoquet, perte de l'appétit.
Rare: pancréatite.
Très rare: exacerbation d'inflammations gastro-intestinales comme la colite ulcéreuse ou la maladie de Crohn.
Inconnu: perforation gastro-intestinale.
Affections hépatobiliaires
Fréquent: transaminases (ALT, AST) augmentées.
Occasionnel: trouble de la fonction hépatique.
Rare: hépatite accompagnée ou non d'ictère.
Très rare: hépatite fulminante.
Inconnu: insuffisance hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: rash, prurit.
Occasionnel: urticaire, purpura, transpiration accrue.
Rare: éruptions bulleuses.
Très rare: syndrome de Debré-Lamy-Lamotte, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, dermatite exfoliative, réactions des muqueuses.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent: élévation de la créatininémie.
Occasionnel: rétention liquidienne (accompagnée d'oedèmes).
Très rare: défaillance rénale, insuffisance rénale, nécrose papillaire, syndrome néphrotique, néphrite interstitielle, glomérulonéphrite (également en tant que: g. membraneuse ou g. à lésions glomérulaires minimes).
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Inconnu: fausse couche, naissance prématurée, syndrome anaphylactoïde de la grossesse (embolie du liquide amniotique), avortement incomplet, contractions utérines anormales, rétention placentaire, rupture utérine, perforation utérine.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnel: métrorragie, ménorragie, saignements vaginaux (y compris hémorragies après la ménopause), troubles menstruels.
Rare: seins douloureux, dysménorrhée.
Inconnu: saignements utérins, crampes utérines, fertilité diminuée chez les femmes.
Affections congénitales, familiales et génétiques
Rare: malformations.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnel: fatigue, fièvre, frissons.
Investigations
Fréquent: diminution de l'hématocrite, augmentation de la phosphatase alcaline.
Occasionnel: augmentation de la bilirubine.

Surdosage

La dose toxique d'Arthrotec 50/75 n'a pas été déterminée. Toutefois, les symptômes d'un surdosage par les composants pris isolément ont été décrits.
Diclofénac
Les symptômes cliniques d'un surdosage au diclofénac sont des troubles gastro-intestinaux, une confusion, une sensation de vertiges ou une hypotension générale.
Misoprostol
Les symptômes cliniques d'un surdosage au misoprostol sont une sédation, des tremblements, des convulsions, une dyspnée, des douleurs épigastriques, une diarrhée, de la fièvre, des palpitations, une hypotension ou une bradycardie.
Le traitement d'un surdosage par Arthrotec 50/75 est essentiellement de soutien ou symptomatique. En cas d'intoxication aiguë, un lavage gastrique est recommandé. Une diurèse forcée peut être utile car le diclofénac et les métabolites du misoprostol sont éliminés dans l'urine. La résorption du diclofénac et du misoprostol peut être diminuée par le charbon activé. L'efficacité de la dialyse sur l'élimination du diclofénac (liaison aux protéines de 99%) et de l'acide de misoprostol est douteuse et non prouvée.

Propriétés/Effets

Code ATC: M01AB55
Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
Le diclofénac possède un effet anti-inflammatoire et antalgique, et est utilisé dans le traitement des affections rhumatismales.
Administré simultanément avec le diclofénac ou d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens, le misoprostol agit de manière préventive sur les lésions gastro-duodénales induites par les anti-inflammatoires. Grâce à l'effet protecteur du misoprostol sur la muqueuse, Arthrotec provoque moins souvent des lésions gastro-duodénales que le diclofénac seul.
Le misoprostol renforce plusieurs facteurs qui maintiennent l'intégrité de la muqueuse gastro-intestinale: il inhibe aussi bien la sécrétion basale que la sécrétion stimulée d'acide gastrique, il maintient l'irrigation de la muqueuse gastrique et il élève la sécrétion duodénale de bicarbonates ainsi que la sécrétion de mucus gastrique. La propriété du misoprostol, qui protège la barrière muqueuse gastrique et intestinale des lésions induites par les anti-inflammatoires, a été confirmée chez des volontaires sains et chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou d'autres maladies arthritiques.
Efficacité clinique
Le misoprostol réduit de manière dose-dépendante entre 400 et 800 µg par jour l'incidence d'ulcères gastro-duodénaux chez les patients souffrant de formes graves d'arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde nécessitant un traitement de longue durée par anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Dans les études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment observés touchaient principalement le système gastro-intestinal: les douleurs abdominales et les diarrhées étaient généralement de gravité légère à moyenne, survenaient habituellement au début du traitement et disparaissaient en quelques jours, même si le traitement par Arthrotec 50/75 était poursuivi.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du diclofénac et du misoprostol ne sont pas influencées lors d'une administration combinée comme celle présente dans Arthrotec 50/75.
Absorption
Après une prise unique d'Arthrotec 50, les concentrations sanguines maximales de diclofénac (environ 0.6-1.5 µg/ml) sont atteintes après environ 3-5 h, malgré l'observation de grandes variations inter- et intra-individuelles. Après une dose unique d'Arthrotec 75, les valeurs moyennes de la Cmax s'élèvent à 2.0 µg/ml et celles du Tmax s'élèvent à 2.0 h. Lors de la prise pendant ou après un repas, le passage gastrique et par conséquent la résorption sont plus lents que lors de la prise à jeun. La biodisponibilité absolue n'en est cependant pas modifiée. Le misoprostol est également rapidement résorbé après l'administration d'Arthrotec 50/75. Les concentrations plasmatiques maximales de son métabolite principal, l'acide de misoprostol, sont retrouvées environ 1 h (environ 136 pg/ml) après la prise de Arthrotec 50. A l'état d'équilibre, après une prise d'Arthrotec 75 avec un repas, les valeurs moyennes de la Cmax s'élèvent à 117 pg/ml et celles du Tmax s'élèvent à 0.8 h.
Distribution
Le diclofénac est distribué dans le sang, le foie et les reins. Il passe également dans le liquide synovial, où sa concentration est maximale 2 à 4 h après que la concentration plasmatique maximale soit atteinte. Le diclofénac est lié aux protéines sériques à hauteur de 99.7% et essentiellement à l'albumine. La liaison de l'acide de misoprostol aux protéines est inférieure à 90% et est indépendante de sa concentration.
Métabolisme
Le diclofénac est essentiellement métabolisé dans le foie par le cytochrome P450 CYP2C9. Chez les patients supposés ou identifiés en tant que «métaboliseurs CYP2C9 lents» (par l'anamnèse ou par un épisode avec d'autres substrats du CYP2C9), le diclofénac doit être utilisé avec prudence: en effet, en raison de la clairance métabolique réduite, ces patients peuvent présenter un taux plasmatique très fortement augmenté. La biotransformation se fait partiellement par glucuronoconjugaison de la molécule intacte, et essentiellement par hydroxylation simple ou multiple suivie d'une glucuronoconjugaison. Immédiatement après son absorption, le misoprostol est transformé en son métabolite actif, l'acide de misoprostol, puis en de multiples métabolites inactifs.
Elimination
Environ 40 à 60% de la dose de diclofénac administrée sont éliminés par voie rénale sous forme de métabolites, moins de 1% sous forme inchangée. Le reste de la dose est éliminé dans les fèces par la bile sous forme de métabolites. La demi-vie terminale est de 1 à 2 h. Aucune accumulation de diclofénac n'a été observée à la posologie recommandée.
Environ 70% de la dose de misoprostol administrée sont éliminés essentiellement sous forme de métabolites inactifs dans l'urine. La demi-vie d'élimination de l'acide de misoprostol est d'environ 30 min. Aucune accumulation n'a été relevée lors d'études comportant des prises répétées.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Pour le diclofénac, aucune différence pertinente d'absorption, de métabolisme et d'élimination n'a été observée en fonction de l'âge du patient. Chez les patients âgés, l'ASC de l'acide de misoprostol est augmentée d'environ 40%.
Insuffisance rénale
Chez les insuffisants rénaux, aucune élévation du principe actif sous forme inchangée n'a été observée lors de la prise d'une dose unique de diclofénac. Lors d'une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min, le taux plasmatique théorique à l'équilibre des métabolites est environ 4 fois supérieur à celui observé chez le sujet sain. Néanmoins, les métabolites sont finalement éliminés par la bile. Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère à modérée, aucune différence pertinente de la cinétique du misoprostol n'a été observée par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Ce n'est qu'en cas d'insuffisance rénale sévère (avec anurie) qu'il faut s'attendre à un doublement de la concentration maximale plasmatique, de l'ASC et de la demi-vie d'élimination de l'acide de misoprostol.
Insuffisance hépatique
De même, lors d'insuffisance hépatique (hépatite chronique, cirrhose hépatique sans décompensation portale), la cinétique et le métabolisme restent inchangés par rapport à ceux de sujets ayant une fonction hépatique normale.

Données précliniques

Tous les tests de mutagénicité ont donné des résultats négatifs aussi bien pour le diclofénac sodique que pour le misoprostol. Les études de cancérogénicité menées chez la souris et le rat n'ont pas mis en évidence une augmentation de la fréquence des tumeurs.
Des doses élevées ont provoqué chez le rat une baisse de la fertilité. Des signes de dystocie ont été observés lors d'une administration avant la mise à bas. En outre, aucun signe de tératogénicité n'a été observé.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25 °C), à l'abri de la lumière et de l'humidité et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

51544 (Swissmedic).

Présentation

Arthrotec 50, Bitabs: 20, 50 et 100. [B]
Arthrotec 75, Bitabs: 20, 50 et 100. [B]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zürich.

Mise à jour de l’information

Août 2017.
LLD V007

LGPL2017 ywesee.com, Commit-ID
Einstellungen | Aide | FAQ | Identification | Contact | Home