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Information professionnelle sur Ovestin® Crème/Ovules:Aspen Pharma Schweiz GmbH
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PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: Estriol
Excipients:
Ovules 0,5 mg: Witepsol S58
Crème 1 mg/g: Octyldodecanolum, Cetyl palmitate, Glycerolum, Cetyl alcoholum, Stearyl alcoholum, Polysorbate 60, Sorbitan stearat, Lactic acidum, Chlorhexidini dihydrochloridum, Sodium hydroxidum, Aqua purificata.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Ovules: blancs, en forme de torpille
1 ovule contient 0,5 mg d’estriol
Crème: masse blanche, lisse et homogène
1 g de crème contient 1,0 mg d’estriol

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des symptômes de carence en estrogènes par suite de la ménopause naturelle ou artificielle.
-Symptômes urogénitaux provoqués par une carence en estrogènes, tels qu’atrophie du tractus urogénital avec des symptômes tels que dyspareunie ou incontinence urinaire.
-Altérations pathologiques dans la région du vagin ou du col utérin qui sont dues à une carence en estrogènes.
-Préparation aux opérations vaginales et éclaircissement des frottis cytologiques.
-Traitement d’appoint des infections vaginales.
-Chez les femmes non hystérectomisées, il faut toujours compléter l’apport substitutif d’estrogène par un traitement progestatif séquentiel dans les cas suivants:lorsque plus d’un ovule/un applicateur rempli est administré par jour
lorsque la quantité journalière appliquée est administrée en plusieurs doses individuelles.

Posologie/Mode d’emploi

Dans toutes les indications, il faut toujours utiliser la posologie minimale efficace, et ce pendant la durée la plus courte possible. Il ne faut poursuivre le traitement hormonal substitutif (THS) qu’aussi longtemps que le bénéfice l’emporte sur le risque chez la patiente considérée.
De préférence, introduire l’ovule profondément dans le vagin en position couchée et avant de se coucher.
De préférence, introduire la crème dans le vagin au moyen de l’applicateur avant de se coucher.
Pour les symptômes génitaux liés à la ménopause, la posologie usuelle est de 1 ovule ou 1 applicateur rempli (0,5 g de crème) par jour pendant 2-3 semaines; ensuite, on prescrit une dose d’entretien de 1 ovule ou une dose de crème 2 fois par semaine.
Comme traitement adjuvant des infections vaginales: 1 ovule ou 1 applicateur rempli de crème par jour pendant 1 à 2 semaines.
Avant les opérations vaginales, il faut instaurer le traitement 2 semaines avant l’opération; la dose recommandée est de 1 ovule ou 1 applicateur rempli de crème par jour. Après l’opération, on peut poursuivre le traitement à la même dose dès que l’utilisation d’un ovule ou d’une crème vaginale est possible. Après l’opération, il suffit généralement de quelques semaines de traitement.
Si l’on utilise les ovules ou la crème Ovestin pour la préparation d’un frottis cytologique vaginal, il est recommandé d’utiliser un ovule ou un applicateur rempli de crème par jour pendant une semaine.
Etant donné que les besoins en estriol sont variables d’une patiente à l’autre, il faut vérifier que la posologie convient bien pendant le traitement. L’apparition d’une sensation de tension mammaire, de métrorragies en cours de cycle, d’une rétention hydrique ou de flatulences indique généralement que la dose est excessive. Si ces troubles ne disparaissent pas au bout de 6 semaines, il faut diminuer la dose.
Si, lors de l’utilisation d’Ovestin, la dose journalière est répartie sur deux applications ou plus ou que l’on utilise plus d’un ovule ou plus d’un applicateur par jour, un traitement progestatif séquentiel sur 12 à 14 jours doit être administré chez les femmes non hystérectomisées. De plus, chez ces femmes recevant un traitement au long cours, il faut déterminer une fois par an le taux de prolifération de l’endomètre en effectuant un test avec un progestatif (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Pour ce qui est de l’utilisation du progestatif, se référer à l’information sur le produit considéré.
Chez les patientes hystérectomisées, il n’y a pas d’indication pour une administration adjuvante d’un progestatif.
Remplacement d’un autre THS
Le remplacement d’un THS combiné par Ovestin est possible à tout moment. Lors du remplacement d’une préparation THS séquentielle, le traitement par Ovestin doit être instauré une semaine après la fin du cycle.
Oubli de l’utilisation
Si la patiente oublie d’utiliser le médicament, elle doit utiliser celui-ci dès qu’elle s’en aperçoit, à moins qu’elle ne remarque l’oubli que le jour où la dose suivante doit être administrée. Dans ce cas, il faut renoncer à utiliser la dose de médicament oubliée, et la prochaine dose doit alors être administrée à l’heure habituelle. Deux administrations ne doivent pas avoir lieu le même jour.
Instructions spéciales pour la posologie
Patientes âgées: on ne dispose que d’une expérience limitée concernant le traitement des femmes de plus de 65 ans.
Enfants et adolescents: Ovestin n’a aucune indication dans ce groupe d’âge.
Insuffisance rénale: la pharmacocinétique de l’estriol n’a pas été étudiée chez les patientes souffrant d’insuffisance rénale. C’est pourquoi aucune recommandation posologique ne peut être formulée. Il faut toutefois tenir compte du fait que l’estriol est essentiellement éliminé par voie rénale.
Insuffisance hépatique: l’estriol n’a pas été étudié chez les patientes souffrant d’insuffisance hépatique. Comme toutes les hormones sexuelles, Ovestin ne doit pas être utilisé en cas d’altération sévère de la fonction hépatique.

Contre-indications

tumeurs hormono-dépendantes avérées ou suspectées, en particulier cancers du sein ou de l’endomètre,
hyperplasie de l’endomètre non traitée,
hémorragies vaginales d’origine indéterminée,
antécédents ou présence actuelle de processus thromboemboliques veineux (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire),
thrombophilie connue (p.ex. déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, cf. «Mises en garde et précautions»).
événements thromboemboliques artériels aigus ou récents (p.ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde)
maladie hépatique passée ou présente, tant que les taux des paramètres hépatiques sont augmentés
porphyrie
grossesse, allaitement
hypersensibilité/intolérance à l’estriol ou à l’un des constituants

Mises en garde et précautions

Avant tout traitement hormonal substitutif, il faut pratiquer un examen clinique général et un examen gynécologique approfondi. Il faut répéter ces examens au moins une fois par an. Il faut effectuer les examens de contrôle, y compris les techniques d’imagerie appropriées telles que les mammographies, en utilisant les méthodes usuelles de dépistage et en tenant compte des caractéristiques cliniques individuelles de la patiente. Il faut également prendre en compte les antécédents personnels et familiaux. Il faut soigneusement évaluer le rapport bénéfice/risque avant chaque traitement et individuellement pour chaque patiente. Il faut toujours utiliser la dose minimale efficace et pendant la durée la plus courte possible.
Les risques observés sous traitement hormonal substitutif systémique sont décrits ci-dessous. On ne sait pas dans quelle mesure ces mises en garde et précautions peuvent s’appliquer à un produit faiblement dosé, à application topique, tel que Ovestin ovules / crème. Ils devraient toutefois être observés en particulier lors d’une application au long cours ou répétée d’Ovestin. Il faut s’attendre à une absorption systémique significative surtout en début de traitement (c.-à-d. en cas d’atrophie de l’épithélium vaginal) (cf. «Pharmacocinétique»).
Motifs imposant un arrêt immédiat du traitement
Si, pendant un traitement hormonal substitutif, l’une des contre-indications susmentionnées se présente, ainsi qu’en cas d’apparition de l’une des situations suivantes, il faut immédiatement arrêter le traitement avec Ovestin:
symptômes ou suspicion d’une maladie thromboembolique veineuse ou artérielle, notamment:
première apparition de douleurs migraineuses ou survenue plus fréquente de céphalées inhabituellement fortes;
perte subite, partielle ou complète, de la vision
troubles subits de l’ouïe
- détérioration de la fonction hépatique ou apparition d’une hépatite ou d’un
ictère;
- augmentation cliniquement significative de la tension artérielle;
- croissance détectable de myomes,
- grossesse.
Affections qui exigent une surveillance médicale particulière
Si l’une des affections suivantes est présente, est survenue par le passé et/ou s’est détériorée pendant une grossesse ou pendant un traitement hormonal antérieur, il faut étroitement surveiller la patiente. En effet, ces maladies peuvent récidiver ou se détériorer pendant l’utilisation d’Ovestin. Il s’agit en particulier des affections suivantes:
facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, p.ex. cancer du sein ou de l'endomètre chez des parents du 1er degré,
hyperplasie de l'endomètre dans l'anamnèse,
léiomyome ou endométriose,
facteurs de risque de maladies thromboemboliques (cf. ci-dessous),
migraine ou céphalées (intenses),
hypertension artérielle,
diabète sucré, avec ou sans atteinte vasculaire,
troubles de la fonction hépatique,
cholélithiase,
lupus érythémateux disséminé,
épilepsie,
asthme,
otosclérose.
Maladies tumorales
Hyperplasie/cancer de l’endomètre
Une monothérapie d’estrogènes au long cours augmente le risque de développement d’une hyperplasie de l’endomètre ou d’un cancer de l’endomètre. Une étude épidémiologique a montré qu’un traitement au long cours avec de l’estriol oral faiblement dosé augmente le risque de cancer de l’endomètre. Le risque a augmenté avec la durée du traitement et a diminué de nouveau en l’espace d’une année après la fin du traitement. Le risque accru concernait en particulier des tumeurs peu invasives et hautement différenciées.
Chez les femmes qui ont un utérus intact, on prendra les mesures de précaution suivantes:
Pour éviter une stimulation de l’endomètre, il ne faut ni dépasser une dose journalière de 0,5 mg d’estriol ni l’utiliser pendant plusieurs semaines. Une étude épidémiologique a montré que le traitement par l’estradiol à faible dose augmentait le risque de cancer de l’endomètre. En cas de prise orale, le risque était environ doublé (et significativement accru par rapport aux patientes naïves pour le traitement), alors qu’en application vaginale, l’augmentation du risque n’était que faible et non significative. Le risque augmentait avec la durée du traitement et diminuait dans l’année suivant l’arrêt du traitement. Cette augmentation du risque valait surtout pour les tumeurs peu invasives et très différenciées. Si des hémorragies vaginales surviennent pendant le traitement, il faut toujours en rechercher la cause. Il faut dire à la patiente qu’elle doit informer le médecin si des hémorragies vaginales surviennent.
Endométriose
La stimulation estrogénique seule peut causer une transformation prémaligne ou maligne de foyers résiduels d’endométriose. Par conséquent, chez les femmes présentant une endométriose résiduelle connue, on recommande un traitement combiné estro-progestatif si un THS s’avère nécessaire.
Cancer du sein
Des études randomisées contrôlées et des études épidémiologiques ont montré une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes suivant un THS pendant plusieurs années. C’est pourquoi, chez toutes les femmes, le médecin doit pratiquer un examen mammaire avant le début d’un THS et ensuite une fois par an et que les patientes doivent effectuer des auto-examens mensuels des seins. Les utilisatrices doivent être informées sur les modifications de leurs seins qu’elles doivent signaler à leur médecin. En fonction de l’âge et des facteurs de risque présents, une mammographie peut en plus être indiquée.
Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques montre que le risque de développement d’un cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après l’arrêt du THS. Le risque relatif de développer un cancer du sein était de 1,35 [IC à 95%: 1,21-1,49] pour les femmes suivant un THS pendant 5 ans ou plus.
L’étude WHI a montré une augmentation de la fréquence des cancers du sein invasifs chez les femmes recevant un THS combiné estrogènes conjugués et acétate de médroxyprogestérone (AMP) comparativement au groupe placebo, après une durée moyenne de traitement de 5,6 ans (risque relatif: 1,24 [IC à 95%: 1,02-1,50]). Par contre, avec la monothérapie, le risque n’était pas augmenté (risque relatif: 0,77 [IC à 95%: 0,59-1,01]).
L’étude Million Women Study est une étude de cohorte non randomisée portant sur 1 084 110 femmes. Au moment de l’inclusion dans l’étude, l’âge moyen des femmes était de 55,9 ans. Avant et/ou au moment de l’inclusion dans l’étude, la moitié des femmes recevait un THS, les autres femmes n’avaient jamais reçu de THS. Après une durée moyenne d’observation de 2,6 et 4,1 ans, on a recensé 9364 cas de cancer du sein invasif et 637 décès imputables à un cancer du sein. Chez les femmes qui utilisaient un THS au moment de l’inclusion dans l’étude, l’étude a montré une augmentation du risque de morbidité (1,66 [IC à 95%: 1,58-1,75]) et, peutêtre aussi à un moindre degré, une augmentation de la mortalité liée au cancer du sein (1,22 [IC à 95%:1,00-1,48]) comparativement aux femmes qui n’avaient jamais utilisé un tel traitement. Le risque maximal a été constaté sous traitement estro-progestatif combiné (2,00 [IC à 95%: 1,88-2,12]). Pour les estrogènes en monothérapie, le risque relatif était de 1,30 [IC à 95% 1,21-1,40]. Les résultats ont été similaires pour divers estrogènes et progestatifs, pour diverses doses et voies d’administration, de même que pour le traitement continu et séquentiel. Avec tous les types de THS, le risque augmentait en fonction de la durée d’utilisation. Après l’arrêt du traitement, le risque diminuait (dernière utilisation > 5 ans: risque relatif 1,04 [IC à 95%: 0,95-1,12]).
On ignore si l’application topique d’Ovestin expose à un risque spécifique. Dans une étude de cohorte contrôlée contre placebo menée chez 3345 femmes présentant un cancer du sein invasif et 3454 femmes appartenant au groupe témoin, l’estriol (tant en application topique que systémique) n’a pas été associé à une augmentation du risque de cancer du sein. La signification clinique de ces résultats n’est pas connue à ce jour. C’est pourquoi il est important d’évaluer le bénéfice d’un THS et le risque éventuel de cancer du sein et d’en discuter avec chaque patiente.
Cancer de l’ovaire
Plusieurs études épidémiologiques indiquent qu’un THS pourrait être associé à un risque accru de développer un cancer épithélial de l’ovaire. Une augmentation du risque a été enregistrée tant dans le cas d’un estrogène en monothérapie que lors d’un traitement avec un THS combiné. Tandis que la plupart des études n’ont mis en évidence une augmentation du risque qu’après un traitement prolongé (c.-à-d. au moins 5 ans), aucun rapport de ce type avec la durée d’utilisation n’a été retrouvé dans une méta-analyse publiée en 2015 (incluant au total 17 études prospectives et 35 études rétrospectives).
Les résultats de l’étude WHI prospective, randomisée, contrôlée contre placebo, ont mis en évidence une augmentation statistiquement non significative du risque (HR 1,41; IC à 95%: 0,75-2,66).
Les cancers de l’ovaire étant beaucoup plus rares que le cancer du sein, l’augmentation du risque absolu chez les femmes utilisant ou ayant récemment utilisé un THS est faible.
Tumeurs hépatiques
Dans de rares cas, des modifications bénignes et, plus rarement encore, des modifications malignes du foie ont été observées lors de l’utilisation d’hormones sexuelles, qui ont parfois entraîné des hémorragies intra-abdominales potentiellement fatales. En cas de fortes douleurs épigastriques, d’hépatomégalie ou des signes d’hémorragies intra-abdominales, il faut inclure la possibilité d’une tumeur hépatique lors des réflexions concernant le diagnostic différentiel.
Maladies thromboemboliques
Maladie coronarienne et accident vasculaire cérébral
Il ne faut pas utiliser de traitement hormonal substitutif pour la prévention des maladies cardiovasculaires.
De vastes études cliniques n’ont pas montré d’effet bénéfique dans la prévention primaire (étude WHI) ou la prévention secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires.
L’étude Women’s Health Initiative (WHI) est une vaste étude prospective randomisée et contrôlée contre placebo, menée chez plus de 8000 femmes post-ménopausées (âge compris entre 50 et 79 ans à la fin de l’étude, âge moyen 63 ans) qui ont reçu un traitement hormonal substitutif (THS) oral par des estrogènes conjugués et de l’acétate de médroxyprogestérone pendant une durée moyenne de 5,2 ans. Cette étude a montré une augmentation du risque d’événements cardiovasculaires, comparativement au placebo (risque relatif 1,24 [IC à 95%: 1,00-1,54], augmentation absolue du risque: 6 cas pour 10 000 années-femmes). Le risque était maximal pendant la première année suivant le début du THS (risque relatif 1,81 [IC à 95%:1,09-3,01]). Plus la ménopause était ancienne, plus le risque augmentait (ménopause datant de moins de 10 ans: risque relatif 0,89; ménopause datant de 10 à 19 ans: risque relatif, 1,22; ménopause datant de 20 ans ou plus: risque relatif 1,71). Dans l’étude WHI, le risque vasculaire cérébral était également augmenté sous traitement estro-progestatif combiné (risque relatif 1,31 [IC à 95%: 1,02-1,68]).
Dans le groupe sous estrogène en monothérapie de l’étude WHI, des femmes hystérectomisées âgées de 50 à 79 ans ont été traitées par des estrogènes conjugués équins (0,625 mg par jour) ou par un placebo (n=10 739). La durée moyenne d’observation a été de 6,8 ans. Les estrogènes en monothérapie n’ont pas eu d’effet significatif sur le risque cardiovasculaire (risque relatif 0,91 [IC à 95%: 0,75-1,12]). En revanche, le risque d’accident vasculaire cérébral était augmenté (risque relatif 1,39 [IC à 95%: 1,10-1,77]).
Globalement, les données existantes indiquent que tant un estrogène en monothérapie qu’un es-tro-progestatif combiné augmentent le risque d’AVC jusqu’à une fois et demie.
Le risque relatif d’AVC est indépendant de l’âge ou du temps écoulé depuis la ménopause. Étant donné toutefois que le risque de base d’un AVC dépend fortement de l’âge, le risque global aug-mente avec l’âge chez les femmes sous THS.
La Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II) est une étude prospective randomisée, contrôlée contre placebo sur un effectif de plus de 1300 femmes postménopausées souffrant de maladie coronarienne préexistante (âge moyen au moment de l’entrée dans l’étude: 67 ans). Ces femmes ont reçu un traitement hormonal substitutif oral par des estrogènes conjugués et de l’acétate de médroxyprogestérone pendant une durée moyenne de 4,1 ans (HERS) et 2,7 ans (HERS II). L’étude n’a pas montré de réduction du risque cardiovasculaire. Le risque relatif était de 0,99 [IC à 95%: 0,84-1,17]. Le risque était maximal pendant la première année suivant le début du THS (le risque relatif était de 1,52 [IC à 95%: 1,01-2,29]).
Même si nous ne savons pas dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des produits de THS contenant d’autres principes actifs (tels qu’Ovestin) et/ou administrés par d’autres voies, le médecin doit tenir compte de ces informations avant de prescrire un THS. Pour les femmes qui présentent déjà des facteurs de risque de survenue d’événements vasculaires cérébraux ou cardiovasculaires, il faut si possible envisager d’autres traitements.
Evénements thromboemboliques veineux (ETV)
Un THS augmente le risque d’évènements thromboemboliques veineux (TEV), par exemple thrombose veineuse ou embolie pulmonaire. Deux études randomisées et contrôlées (WHI et HERS) et plusieurs études épidémiologiques ont montré que le risque était 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes qui utilisaient un THS que chez les femmes n’ayant jamais suivi un tel traitement. Le risque de survenue d’un ETV est surtout augmenté au cours de la première année du traitement.
L’étude WHI a en particulier montré une augmentation de l’incidence des embolies pulmonaires. Chez les femmes recevant un traitement hormonal substitutif combiné, l’augmentation du risque absolu était de 8 cas pour 10 000 années-femmes (15 contre 7) et le risque relatif était de 2,13 [IC à 95%: 1,39-3,25].
Dans le groupe sous estrogène en monothérapie de l’étude WHI, on notait aussi une tendance à l’augmentation du risque de thromboembolie veineuse. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1,47 [IC à 95%: 0,87-2,47] et celui d’embolie pulmonaire de 1,34 (IC à 95% 0,70-2,55).
Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de TEV sur une période de 5 ans est estimé à 3 cas pour 1000 femmes dans la tranche d’âge allant de 50 à 59 ans et à 8 cas pour 1000 femmes dans la tranche d’âge allant de 60 à 69 ans. Chez les femmes en bonne santé qui reçoivent un traitement hormonal substitutif pendant 5 ans, il survient entre 2 et 6 cas supplémentaires de TEV dans la tranche d’âge allant de 50 à 59 ans et entre 5 et 15 cas supplémentaires de TEV dans la tranche d’âge allant de 60 à 69 ans, pour 1000 femmes.
S’il apparaît des symptômes évocateurs ou en cas de suspicion de maladie thromboembolique, il faut immédiatement arrêter le traitement. Les patientes doivent être informées de prendre tout de suite contact avec leur médecin quand elles remarquent des symptômes possibles d’une TEV (en particulier le gonflement douloureux d’une jambe, une douleur subite dans la poitrine, une dyspnée).
Il faut étroitement surveiller les patientes qui présentent des facteurs de risque d’événements thromboemboliques. Si possible, il faut envisager d’autres traitements. Les facteurs de risque de thromboembolie veineuse sont les suivants: les antécédents personnels ou familiaux de maladies thromboemboliques (thromboses chez les parents ou les frères et sœurs, en particulier pendant la jeunesse), des thrombophilies connues (cf. «Contre-indications»), le tabagisme, l’obésité sévère (index de masse corporelle > 30 kg/m2), le lupus érythémateux systémique et les maladies malignes. Le risque de thromboembolies veineuses augmente aussi avec l’âge. Il n’y a pas de consensus à propos du rôle possible des varices dans le développement des thromboembolies veineuses.
Le risque de thromboembolies veineuses peut être temporairement augmenté en cas d’immobilisation prolongée, d’intervention chirurgicale majeure ou après un traumatisme grave. Chez les femmes qui reçoivent un traitement hormonal substitutif après une opération chirurgicale, il faut très soigneusement veiller aux mesures préventives afin d’éviter les thromboembolies veineuses. Selon la nature de l’intervention et la durée de l’immobilisation, il faut envisager une suspension temporaire du traitement hormonal substitutif, si possible, 4 à 6 semaines avant l’opération. Le traitement ne doit être repris qu’une fois que la femme a complètement retrouvé sa mobilité.
S’il y a des antécédents d’avortements spontanés à répétition, il faut effectuer un bilan afin d’exclure une prédisposition à la thrombophilie. Si ce diagnostic est posé chez une femme, l’utilisation du traitement hormonal substitutif est contre-indiquée.
Pour les patientes ayant déjà reçu un traitement anticoagulant, le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué avant de commencer un THS.
Démence
La Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS) est une étude randomisée, contrôlée contre placebo, dans le cadre de l’étude WHI. Dans cette étude, plus de 2000 femmes âgées de plus de 65 ans (âge moyen 71 ans) ont été traitées par des estrogènes conjugués équins oraux et de l’acétate de médroxyprogestérone et ont été suivies pendant une durée moyenne de 4 ans. En outre, 1464 femmes hystérectomisées, âgées de 65 à 79 ans, ont été traitées par des estrogènes conjugués équins oraux en monothérapie et ont été suivies pendant une durée moyenne de 5,2 ans. Ni le traitement par les estrogènes conjugués et l’acétate de médroxyprogestérone ni le traitement purement estrogénique n’ont eu d’effet favorable sur les fonctions cognitives. Avec le THS combiné, le risque de survenue d’une démence probable était même augmenté (risque relatif 2,05 [IC à 95%: 1,21-3,48]). En nombres absolus, cela correspond à 23 cas supplémentaires par an pour 10 000 femmes traitées. Aucun effet négatif n’a été observé sous monothérapie.
Même si nous ne savons pas encore dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des produits de THS contenant d’autres principes actifs et/ou administrés par d’autres voies, le médecin doit tenir compte de ces informations lors de l’évaluation du rapport bénéfice/risque d’un THS.
Fonction thyroïdienne
Un apport exogène d’estrogène entraîne une augmentation des concentrations sériques de la TBG (protéine de liaison de la thyroxine). Chez les femmes présentant une fonction thyroïdienne normale, cela ne joue aucun rôle clinique. Des études ont toutefois suggéré que chez les patientes sous traitement substitutif aux hormones thyroïdiennes, l’administration supplémentaire d’une préparation d’estrogène (comme Ovestin) pourrait provoquer un besoin accru de thyroxine. Chez les patientes recevant une substitution en hormones thyroïdiennes, il faut par conséquent surveiller régulièrement la fonction thyroïdienne (par dosage de la TSH), surtout pendant les premiers mois de THS.
Autres mesures de précaution
Les estrogènes peuvent causer une rétention liquidienne. Les patientes présentant des maladies préexistantes susceptibles de s’aggraver lors d’une rétention liquidienne (p.ex. insuffisance cardiaque ou rénale, asthme, épilepsie, migraine) doivent par conséquent être surveillées de près.
Chez des femmes qui recevaient un THS, on a rapporté une légère élévation de la tension artérielle, bien qu’une élévation entraînant des conséquences cliniques soit rare. On ignore dans quelle mesure ces observations s’appliquent également à l’estriol. Néanmoins, si des valeurs tensionnelles durablement élevées sont constatées pendant un THS avec Ovestin, on envisagera un arrêt du traitement. Lorsque les valeurs tensionnelles se sont normalisées sous traitement antihypertenseur, le THS peut éventuellement être repris.
Bien que les expériences disponibles à ce jour suggèrent que les estrogènes naturels n’ont pas d’influence négative sur le métabolisme des glucides, il est recommandé de surveiller étroitement les diabétiques, surtout au début du traitement.
Chez des femmes présentant une hypertriglycéridémie familiale mises sous estrogènes, on a observé de rares cas de taux plasmatiques extrêmement élevés d’hypertriglycérides, entraînant une pancréatite et d’autres complications.
On a rapporté un risque accru de maladies de la vésicule biliaire chez les femmes ménopausées traitées aux estrogènes.
Les patientes ayant des antécédents de prolactinome doivent faire l’objet d’une surveillance médicale étroite (incluant une détermination régulière du taux de prolactine), car une augmentation de la taille de prolactinomes a été rapportée dans des cas isolés sous traitement estrogénique.
Certains myomes utérins peuvent augmenter de taille sous traitement estrogénique. Le cas échéant, on arrêtera le traitement.
En cas de réactivation d’une endométriose sous THS, il est recommandé d’arrêter le traitement.
Chez les femmes présentant un angio-œdème héréditaire, un apport d’estrogène exogène peut induire ou aggraver les symptômes de l’angio-œdème.
On observe occasionnellement l’apparition d’un chloasma, surtout chez des femmes ayant développé un chloasma dans le cadre d’une grossesse par le passé. Les femmes présentant ce type de prédisposition ne doivent pas s’exposer aux rayons solaires ou aux UV pendant le THS.
Les risques susmentionnés d’un THS ont été observés surtout lors du traitement de femmes âgées de ≥50 ans. On ne dispose pas de données sur l’applicabilité de ces expériences à des patientes souffrant de ménopause précoce (c.-à-d. perte de la fonction ovarienne avant la fin de la 40e année de vie à la suite de maladies endocriniennes/génétiques, d’une ovariectomie, d’un traitement anticancéreux, etc.) et jusqu’à l’âge normal de la ménopause. Chez les patientes de ce groupe d’âge, il faut procéder à une évaluation spécifique du rapport bénéfice/risque avec prise en compte de l’étiologie de la ménopause prématurée (chirurgicale versus autres causes).
Chez les patientes présentant une ménopause prématurée, le diagnostic et l’initiation du traitement doivent si possible être assurés par un centre correspondant, disposant d’expérience dans le traitement de cette pathologie.
Ovestin Crème contient de l’alcool cétylique et stéarylique qui, dans certains cas, peut provoquer des réactions cutanées (par exemple, dermatite de contact).

Interactions

On ne dispose que de données limitées sur les interactions possibles entre Ovestin et d’autres médicaments. Lors de l’utilisation d’autres préparations estrogéniques, les interactions suivantes ont été décrites; elles pourraient être également pertinentes pour Ovestin.
Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique des estrogènes
Le métabolisme des estrogènes peut être accéléré lors de l’administration concomitante d’inducteurs du cytochrome 3A4. Cela s’applique, par exemple, aux barbituriques, à la carbamazépine, à l’éfavirenz, au felbamate, à la griséofulvine, la névirapine, l’oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi qu’aux produits qui contiennent du millepertuis (Hypericum perforatum). En pratique clinique, une augmentation du métabolisme des estrogènes conduit à un affaiblissement de l’effet d’Ovestin et à des modifications des hémorragies utérines.
Bien que connus pour être de puissants inhibiteurs enzymatiques, le ritonavir et le nelfinavir ont également des propriétés inductrices lorsqu’ils sont administrés en même temps que des hormones stéroïdiennes.
À l’inverse, le métabolisme des estrogènes peut être ralenti par des inhibiteurs enzymatiques (comme p. ex. les antifongiques de type azole ou les antibiotiques macrolides), ce qui peut entraîner davantage d’effets indésirables.
Effet de l’estriol sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
L’estriol peut éventuellement potentialiser les propriétés pharmacologiques d’autres médicaments (p. ex. corticostéroïdes, succinylcholine, théophylline) ou les affaiblir (p. ex. lamotrigine, voir ci-dessous).
Une étude sur les interactions de l’antiépileptique, la lamotrigine, et d’un contraceptif combiné oral (30 µg d’éthinylestradiol et 150 µg de lévonorgestrel) a mis en évidence une augmentation cliniquement significative de la clairance de lamotrigine, entraînant une réduction significative correspondante des taux plasmatiques de lamotrigine en cas d’administration concomitante de ces médicaments. Une telle réduction des concentrations plasmatiques peut réduire le contrôle des crises épileptiques.
On ne dispose pas d’études sur le potentiel d’interactions éventuel entre les préparations d’estrogène seul et la lamotrigine. On s’attend cependant à ce que le potentiel d’interaction de ces préparations soit comparable. Si un traitement par Ovestin est initié chez une patiente sous lamotrigine, les concentrations de lamotrigine doivent être surveillées étroitement au début du traitement, un ajustement de la dose de lamotrigine étant susceptible d’être nécessaire.
Après l’arrêt de l’estrogénothérapie, il peut se produire une nette élévation du taux de lamotrigine (allant, selon les circonstances, jusque dans le domaine toxique).
Interactions avec des médicaments au mécanisme inconnu
Dans des études cliniques, l’administration concomitante de contraceptifs combinés contenant de l’éthinylestradiol et de l’association de principes actifs (ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, avec ou sans dasabuvir) utilisés pour le traitement d’infections par le VHC a entraîné significativement plus fréquemment une élévation cliniquement significative de l’ALAT de plus de cinq fois la limite supérieure de la normale (ULN, Upper Limit of Normal) par rapport aux valeurs mesurées chez des patientes traitées uniquement avec les principes actifs antiviraux. En revanche, lors de l’utilisation d’autres estrogènes (comme l’estradiol, le valérate d’estradiol, l’estriol et des estrogènes conjugués), l’incidence d’une élévation des transaminases n’était pas supérieure à celle observée chez des patientes qui ne recevaient pas d’estrogénothérapie. En raison du nombre limité de femmes qui utilisaient des médicaments de ce type à base d’estrogènes, la prudence est néanmoins de mise lors de l’administration concomitante d’estrogènes et de l’association de principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir.

Grossesse/Allaitement

L’usage d’Ovestin est contre-indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse débute pendant le traitement par Ovestin, il faut immédiatement arrêter le traitement et consulter le médecin. La plupart des études épidémiologiques menées à ce jour n’ont toutefois mis en évidence aucun signe clair en faveur d’un effet embryotoxique ou tératogène lors de l’administration accidentelle d’estrogènes pendant la grossesse.
L’usage d’Ovestin est contre-indiqué pendant l’allaitement. L’estriol passe dans le lait maternel et peut diminuer la production de lait.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

On n’a pas mené d’études à ce propos.
On n’a jamais décrit d’influence d’Ovestin sur la vigilance et la capacité de concentration. Les estrogènes peuvent entraîner des effets indésirables tels que des vertiges ou des troubles visuels susceptibles d’altérer l’aptitude à la conduite ou à l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus graves associés à l’utilisation d’un THS sont également décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions» (consulter cette rubrique).
Les effets indésirables suivants ont été observés sous traitement TSH combiné. Faute de données, on ignore si la monothérapie estrogénique topique par Ovestin ovules ou crème présente un profil d’innocuité différent.
Néoplasmes
Cancer de l’endomètre, cancer du sein, cancer de l’ovaire
Troubles du système immunitaire
Réactions d’hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Augmentation de l’appétit, rétention hydrique, prise de poids, rétention sodique
Troubles psychiatriques
Modifications de la libido, fluctuations de l’humeur, dépression, démence (cf. «Mises en garde et précautions»)
Troubles du système nerveux
Céphalées, vertiges, troubles du sommeil, aggravation d’une migraine
Troubles oculaires
Troubles visuels
Troubles cardiovasculaires
Phlébite, hypertension artérielle, thromboembolie veineuse, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde
Troubles gastro-intestinaux
Ballonnements, douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée
Affections hépatobiliaires
Troubles de la fonction hépatique, ictère, cholélithiase
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Eruption cutanée, prurit, alopécie, hirsutisme, chloasma, urticaire
Troubles musculosquelettiques
Crampes musculaires
Troubles des organes de reproduction et des seins
Troubles des seins (y compris douleurs des seins), gonflement des seins, écoulement vaginal anormal, douleurs du bas-ventre, hémorragies vaginales (y compris spotting), modification de la glaire cervicale, Galactorrhée, léiomyome génital (en particulier augmentation de la taille de myomes utérins préexistants)
Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
Prurit, douleurs, sensations de brûlure ou irritation au site d’administration, œdèmes, symptômes pseudo-grippaux
En général, ces effets indésirables sont de nature transitoire, mais ils peuvent également indiquer une dose trop élevée.

Surdosage

La toxicité aiguë de l’estriol est très faible. On peut donc considérer que, même après la prise simultanée de plusieurs doses, il n’y a pas de signes d’intoxication. En cas de surdosage aigu, les femmes peuvent présenter des nausées, des vomissements et des hémorragies de privation. En cas de surdosage chronique, il faut s’attendre à l’apparition accrue des symptômes mentionnés à la rubrique «Effets indésirables».
On ne connaît pas d’antidote spécifique. Au besoin, on peut instaurer un traitement symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC: G03C A04
Mécanisme d’action/efficacité clinique
Ovestin contient de l’estriol, une hormone féminine naturelle. L’estriol est un faible inhibiteur de la gonadotrophine sans influence significative sur le système endocrinien.
Ovestin compense la diminution de la production d’estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes de ménopause. L’estriol est particulièrement efficace pour le traitement des symptômes urogénitaux. En cas d’atrophie du tractus génital inférieur, l’estriol favorise la normalisation de l’épithélium urogénital, il restaure la flore microbiologique et normalise le pH dans le vagin. Il stimule la résistance des cellules épithéliales aux infections et inflammations. Il réduit les symptômes vaginaux tels que dyspareunie, sécheresse, prurit, infections vaginales et urinaires, troubles mictionnels et légère incontinence.
La durée d’action de l’estriol est relativement courte, comparativement à celle des autres estrogènes. Cela tient au fait que l’estriol ne séjourne que peu de temps dans le noyau cellulaire des tissus cibles.
Informations émanant d’études cliniques
Les symptômes de la ménopause s’améliorent dès les premières semaines du traitement.

Pharmacocinétique

sorption
L’estriol est également résorbé par la voie systémique après administration vaginale, ce qui se traduit par une augmentation considérable des taux plasmatiques de l’estriol non conjugué. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 1-2 heures après administration. Après administration vaginale de 0,5 mg d’estriol, la Cmax s’élève à env. 100 pg/ml, la Cmin à env. 25 pg/ml et la Caverage à env. 70 pg/ml. Au bout de 3 semaines d’utilisation vaginale journalière de 0,5 mg d’estriol, la Caverage se réduit à 40 pg/ml.
Distribution
Dans le plasma, l’estriol se lie essentiellement à l’albumine (90%), mais il est bien connu que l’affinité de cette liaison est faible. A la différence des autres estrogènes, l’estriol ne se lie que très peu à la globuline se liant aux hormones sexuelles (SHBG).
Métabolisme
Le métabolisme de l’estriol consiste essentiellement en une conjugaison et une déconjugaison pendant la circulation entéro-hépatique. L’élimination rapide de l’estriol non conjugué à partir du plasma s’explique par une captation hépatique rapide, suivie d’une circulation entéro-hépatique, pendant laquelle l’estriol est conjugué à du sulfate et/ou du glucosiduronate.
Elimination
L’estriol lui-même est un produit métabolique terminal. La majeure partie de l’estriol est excrétée dans les urines, essentiellement sous forme d’estriol conjugué. Seule une faible fraction (± 2 %) est excrétée dans les selles, essentiellement sous forme d’estriol non conjugué.
Cinétique pour certains groupes de patients
On ne dispose pas de données à ce sujet.

Données précliniques

Les études précliniques visant à évaluer la toxicité de l’estriol après administration répétée, sa génotoxicité et sa cancérogénicité n’ont pas montré de signes nets de risques particuliers pour l’être humain, bien que les expérimentations animales aient montré que l’estriol augmentait le risque cancérogène.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Les hormones sexuelles peuvent influencer certains tests biologiques dont les paramètres biochimiques hépatiques, thyroïdiens, corticosurrénaliens et rénaux, les concentrations plasmatiques des protéines porteuses et lipides/fractions de lipoprotéines, les paramètres du métabolisme des glucides, de la coagulation et de la fibrinolyse.
Conservation
Ce médicament ne doit être utilisé que jusqu’à la date imprimée sur l’emballage avec la mention «EXP».
Modalités particulières de conservation
Crème: Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Ne pas congeler.
Ovule: Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Ne pas congeler. Conserver dans l’emballage original pour protéger le contenu de la lumière et de l’humidité.
Conserver hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

Ovules 47183 (Swissmedic)
Crème 50844 (Swissmedic)

Présentations

Ovules à 0,5 mg: boîtes de 15 * [B]
Crème: tube de 15 g * [B]

Titulaire de l’autorisation

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Mise à jour de l’information

Août 2017

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