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Information professionnelle sur Quilonorm®/- retard:Doetsch Grether AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour

Composition

Quilonorm
Principe actif: Lithii acetas dihydricus.
Excipients: Aromatica, Excipiens pro compresso.
Quilonorm retard
Principe actif: Lithii carbonas.
Excipients: Excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Quilonorm
1 comprimé contient 536 mg d’acétate de lithium dihydrate correspondant à 8,1 mmol de lithium.
Quilonorm retard
1 comprimé pelliculé contient 450 mg de carbonate de lithium correspondant à 12,2 mmol de lithium.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des épisodes maniaques ou hypomaniaques aigus.
Prévention des épisodes maniaco-dépressifs.
Possibilités d’emploi
Quilonorm/Quilonorm retard peut être associé à un antidépresseur classique (lithium augmentation therapy) chez les patients dépressifs ne répondant pas ou faiblement à cet antidépresseur à une posologie suffisamment élevée et pendant suffisamment longtemps.

Posologie/Mode d’emploi

Un électrocardiogramme doit être pratiqué avant l’instauration d’un traitement par le lithium.
Quilonorm
3–4 comprimés par jour.
Quilonorm retard
2 comprimés par jour.
La dose journalière doit être ajustée individuellement en fonction des concentrations sériques obtenues et de l’évolution clinique. Il est important de doser la lithiémie dans les échantillons sanguins prélevés si possible 12 heures exactement après la dernière prise. Il s’agit normalement de la dernière dose du soir.
La concentration optimale des concentrations sériques de lithium se situe entre 0,6 et 1,0 mmol (mval)/l. Des différences importantes au niveau de l’excrétion de lithium et une marge considérable de variations individuelles de la réponse thérapeutique imposent un ajustement individuel de la posologie.
Lors du passage de Quilonorm à Quilonorm retard ou de l’inverse, prendre en considération qu’un comprimé de Quilonorm correspond à 8,1 mmol de lithium et qu’un comprimé de Quilonorm retard correspond à 12,2 mmol de lithium. Si possible, veiller à administrer la même dose globale journalière de lithium. En traitement d’entretien, la plupart des patients sont stabilisés par 24,4 mmol de lithium par jour (soit 3 comprimés de Quilonorm ou 2 comprimés de Quilonorm retard).
Épisodes maniaques aigus
On obtient généralement un effet optimal avec 4 comprimés de Quilonorm retard (1800 mg), répartis sur plusieurs prises unitaires. Ces doses permettent en règle générale d’obtenir une lithiémie de l’ordre de 0,8 à 1,2 mmol/l.
Traitement au long cours et prévention
La dose d’entretien doit être choisie pour atteindre une lithiémie de l’ordre de 0,5 à 1,0 mmol/l. La lithiémie sera mesurée souvent durant une phase aiguë, et tous les 2 mois dans les cas non compliqués ainsi que lors d’un traitement d’entretien.
Les posologies recommandées pour la manie sont également valables en cas de traitement associé à un antidépresseur classique.
Utilisation pédiatrique
En l'absence de données relatives à l’efficacité et à la sécurité d’emploi chez l’enfant de moins de 12 ans, un traitement par lithium n’est pas conseillé dans ce groupe d’âge.
L'administration du médicament à des adolescents ne doit se faire que dans des hôpitaux disposant de l'expérience nécessaire.
Patients âgés
Les doses nécessaires à l’obtention de concentrations sériques efficaces chez les patients âgés sont souvent plus faibles. De même, on peut observer chez ce groupe de patients âgés des effets secondaires à des posologies parfaitement tolérées par des patients plus jeunes (voir «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

Patients ayant une hypersensibilité avérée au lithium ou à un autre composant de Quilonorm/Quilonorm retard.
En règle générale, le lithium ne devrait pas être prescrit dans les cas suivants:
néphropathie,
maladie cardiovasculaire (notamment insuffisance cardiaque), syndrome du QT long congénital ou antécédents familiaux de QT long congénital de même que chez les patients ayant un intervalle QT long acquis (intervalle QTc >450 msec chez l’homme et intervalle QTc >470 msec chez la femme),
hypothyroïdie non traitée,
troubles du bilan sodique suite à une déshydratation,
régime pauvre en sel de cuisine,
maladie d’Addison,
car ces patients présentent un risque accru d’intoxication par le lithium. Toutefois, si l’indication psychiatrique a un caractère vital et si le patient ne réagit pas à d’autres médications, le traitement par Quilonorm pourra être instauré avec une extrême prudence. Dans un tel cas, une hospitalisation du patient et un dosage journalier de la lithiémie seront nécessaires.
L’allaitement est contre-indiqué durant un traitement par Quilonorm/Quilonorm retard (cf. «Grossesse/Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Un examen physique approfondi à l’instauration du traitement sera suivi d’une surveillance étroite des malades pour contrôler l’efficacité de Quilonorm/Quilonorm retard. Au début du traitement, un contrôle hebdomadaire de la lithiémie est nécessaire. Par la suite, les taux sériques du lithium seront contrôlés tous les deux mois.
Lors d’une brève interruption du traitement (qui n’est pas sans risques pour le patient), la dose journalière sera réduite de telle manière que la lithiémie ne tombe pas au-delà du seuil thérapeutique de 0,6 mmol (mval)/l. En outre, il est conseillé en pareil cas de répartir la dose journalière en quatre prises environ permettant ainsi d’éviter les pics sériques.
Avant l’instauration d’un traitement par le lithium, il convient de procéder impérativement à des tests sanguins avec explorations des fonctions thyroïdiennes (T4 et TSH), à un dosage de la créatinine sérique (ou dosage de la clairance de la créatinine) et à un culot urinaire. Il convient d’y associer une surveillance pondérale. Le lithium peut influencer les ondes T de l’électrocardiogramme. Un électrocardiogramme devra être pratiqué avant la mise en route du traitement par le lithium. Une surveillance clinique régulière de la fonction thyroïdienne, jointe à celle du laboratoire hématologique, est indispensable durant un traitement prolongé par le lithium, en vue d’un dépistage précoce de tout désordre thyroïdien d’origine iatrogène.
Un traitement au long cours par le lithium peut s’accompagner d’une baisse du pouvoir des reins à concentrer les urines pouvant se manifester occasionnellement par un diabète insipide néphrogène, avec polyurie et polydipsie. Il est donc recommandé de vérifier un trouble suspecté de la fonction rénale (réabsorption de l’eau) par le dosage de la natriémie. Face à de tels symptômes, une vigilance spéciale s’impose pour éviter toute déshydration chez ces patients, afin d’empêcher une rétention toxique du lithium.
Une néphropathie tubulo-interstitielle a été très rarement observée lors d’un traitement de longue durée. Parce que cette néphropathie peut être irréversible, un contrôle régulier de la fonction rénale est recommandé lors de traitement par le lithium.
Traitement associé
Les patients traités en même temps par un neuroleptique doivent faire l’objet d’une surveillance étroite en vue du dépistage précoce d’une symptomatologie de neurotoxicité. L’apparition de tels symptômes impose l’arrêt immédiat du traitement. Dans des cas extrêmement rares, l’administration concomitante de lithium et d’un neuroleptique peut conduire à un syndrome encéphalopathique (caractérisé par du délire, des crises convulsives ou une incidence accrue des manifestations extrapyramidales), qui peut ressembler ou être identique à un syndrome malin des neuroleptiques. Des lésions cérébrales irréversibles sont apparues dans quelques cas.
Les diurétiques doivent être administrés uniquement avec prudence lors d’un traitement par le lithium (voir «Interactions»). La lithiémie est alors à surveiller à intervalles plus rapprochés, la posologie devant être ajustée en conséquence.
Sismothérapie
La médication par le lithium doit être interrompue deux jours avant le début de la sismothérapie, en vue d’atténuer le risque des états délirants pouvant apparaître à l’association de ces deux traitements.
Avant toute anesthésie générale, il convient d’arrêter le lithium 2–3 jours avant l’intervention.
Toxicité
La toxicité du lithium est en rapport étroit avec la concentration sérique obtenue et est prévisible à partir d’un taux de 1,5 mmol/l, bien que chez les sujets particulièrement sensibles, des symptômes de toxicité peuvent déjà apparaître aux concentrations thérapeutiques. Il convient d’interrompre immédiatement le traitement dès les premiers signes de toxicité. Les symptômes d’une toxicité regroupent:
des troubles gastrointestinaux tels que diarrhées, vomissements et déshydratation;
anomalie cardiovasculaire, par ex. allongement du QT/QTc;
des troubles neurologiques tels que ataxie, tremblements, hypertonie et contractions musculaires involontaires, hyperréflexie, troubles de l’élocution, états confusionnels, somnolence et nystagmus;
une défaillance rénale aiguë n’a été que rarement signalée lors d’intoxication au lithium;
les cas graves peuvent s’accompagner de convulsions, aboutir au coma ou au décès.
Réabsorption sodique et potassique
Au début du traitement, le lithium fait baisser la réabsorption rénale du sodium et du potassium, pouvant induire des pertes sodiques importantes. Normalement, l’excrétion sodique et potassique devrait cependant revenir en l’espace d’une semaine aux valeurs d’avant le traitement.
Il convient d’informer les patients en traitement ambulatoire ou leurs proches des éléments suivants:
le traitement doit être interrompu immédiatement et le médecin traitant consulté lors de l’apparition des symptômes suivants: polydipsie, polyurie ou signes cliniques d’une toxicité par lithium;
une consommation sodique et hydrique suffisante est indispensable;
la prise du médicament doit avoir lieu à intervalles fixes. Si le patient a omis une prise, il devra simplement attendre l’heure de la prise suivante. En aucun cas il ne devra doubler la dose en vue de compenser la prise omise.
L’aptitude du malade à tolérer le lithium est maximale en phase maniaque aiguë et elle baisse après la régression des symptômes de manie.
Les facteurs suivants peuvent réduire l’excrétion rénale du lithium et favoriser ainsi l’apparition d’une toxicité:
vomissements,
diarrhée,
infections concomitantes,
pertes liquidiennes,
autres médications (voir «Interactions»).
Patients âgés
Le lithium sera utilisé uniquement avec prudence chez le patient âgé car l’altération de la fonction rénale s’accompagne d’une sensibilité accrue au médicament.

Interactions

Des interactions sont possibles avec un certain nombre de médicaments et un traitement associé à d’autres médicaments sera instauré avec prudence. En particulier les interactions médicamenteuses suivantes ont été rapportées en clinique:
Interactions:
Entraînant une hausse de la lithiémie:
Les substances actives suivantes peuvent faire augmenter les concentrations sériques du lithium à l’état d’équilibre, phénomène pouvant mener à une intoxication au lithium:
·métronidazole,
·anti-inflammatoires non stéroïdiens,
·inhibiteurs de l’ECA,
·d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (sartane).
Diurétiques: les diurétiques d’épargne potassique, les diurétiques de l’anse de Henle. Les thiazidiques peuvent paradoxalement entraîner une rétention hydrique et une intoxication au lithium (voir «Mises en garde et précautions»).
Entraînant une baisse de la lithiémie:
Une baisse de la lithiémie peut être observée lorsque le lithium est pris en même temps que les substances suivantes:
urée (carbamide),
xanthines,
substances alcalinisantes comme par ex. le bicarbonate de sodium,
diurétiques (voir ci-dessus): diurétiques à effet osmotique et inhibiteurs de la carbo-anhydrase, dont l’acétazolamide.
En conséquence, la fréquence des dosages de la lithiémie sera augmentée dès que le traitement par le lithium sera associé à l’une des substances énumérées ci-dessus.
Associations à neurotoxicité potentielle:
Des réactions neurotoxiques sont possibles en association avec:
les neuroleptiques, qui sont susceptibles de déclencher un syndrome d’encéphalopathie (voir «Mises en garde et précautions»),
les anticonvulsivants,
le méthyldopa,
les antagonistes sélectifs des récepteurs sérotoninergiques (antagonistes du 5-HT). Une administration simultanée aura lieu avec prudence, cette association pouvant être à l’origine d’un syndrome sérotoninergique;
les inhibiteurs calciques car ils sont susceptibles de renforcer l’effet neurotoxique du lithium et il peut s’avérer nécessaire d’ajuster la lithiémie au niveau le plus bas de l’intervalle thérapeutique,
les antidépresseurs tricycliques.
Autres interactions
Le lithium peut prolonger la durée de l’effet des médicaments assurant un blocage neuromusculaire. Lors de l’administration concomitante de calcitonine et de lithium, la lithiémie peut subir une baisse allant jusqu’à 30% rendant éventuellement nécessaire une adaptation posologique du lithium.
Sismothérapie: voir «Mises en garde et précautions».

Grossesse/Allaitement

Il existe des indices clairs de risques pour l’embryon humain. Les données épidémiologiques réunies à ce jour indiquent que le lithium fait augmenter le risque d’anomalies cardiaques, en particulier celui du syndrome d’Ebstein et autres anomalies.
Quilonorm/Quilonorm retard ne doit pas être administré pendant la grossesse (en particulier durant le premier trimestre).
Si une thérapie par le lithium doit avoir lieu, il convient d'exclure une grossesse avant le début du traitement et garantir une contraception sûre pendant la durée du traitement.
Si malgré tout une grossesse survient pendant la thérapie par le lithium, la dose efficace la plus faible sera choisie et la lithiémie sera mesurée souvent en raison des altérations de la fonction rénale qui accompagnent la grossesse et l’accouchement.
Interrompre la prise de lithium 7 à 10 jours avant le terme prévu car la capacité d’excrétion rénale subit pendant l’accouchement une baisse drastique pouvant provoquer une intoxication chez la mère comme chez le nouveau-né.
Les nouveau-nés peuvent présenter des signes d'une intoxication au lithium nécessitant une réhydratation au cours de la phase néonatale. Les nouveau-nés dont la lithiémie est faible peuvent présenter une hypotension ainsi que des problèmes de succion qui se normalisent sans aucun traitement.
Allaitement
Le lithium passe dans le lait maternel. L’allaitement est contre-indiqué durant un traitement par le lithium.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le lithium peut provoquer des troubles au niveau du SNC comme somnolence, vertiges ou hallucinations. C’est pourquoi Quilonorm/- retard a une forte influence sur l’aptitude à la conduite ou à l’utilisation de machines.

Effets indésirables

L’incidence et l’ampleur des effets indésirables sont en règle générale en corrélation avec les taux sériques de lithium, tout en dépendant également de la sensibilité individuelle. La marge entre doses thérapeutiques et doses toxiques est très étroite.
Effets possibles au début du traitement:
Très fréquent (30–50%): légers tremblements des mains, polyurie, soif et nausées. Ces effets disparaissent habituellement au cours du traitement ou après réduction de la posologie.
En fonction des taux de lithium, les réactions suivantes peuvent se manifester à la posologie usuelle:
Organisme entier
Œdème.
Circulation sanguine et lymphatique
Chez la plupart des patients peuvent apparaître: leucocytose.
Très rare: thrombocytose, hausse de la numération érythrocytaire.
Troubles endocriniens
Fréquent: goitre (euthyroïdie), hypothyroïdie.
Rare: hyperthyroïdie, hyperparathyroïdie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent (environ 30%): augmentation pondérale.
En outre peuvent apparaître: hyperglycémie, hypercalcémie.
Troubles psychiatriques
Peuvent apparaître: hallucinations, somnolence, perte de mémoire.
Système nerveux
Fréquent: tremblements.
En outre peuvent apparaître: tressautements fasciculaires, tressautements et clonus des membres, ataxie, choréoathétose, hyperréflexie tendineuse, manifestations extrapyramidales, crises convulsives, dysarthrie, vertiges, nystagmus, stupeur, coma, pseudotumor cerebri, céphalées, dysgeusie.
Rare: myasthénie grave.
Yeux
Peuvent apparaître: scotome, champ visuel flou.
Cœur
Très fréquent (20–30%): modifications de l’ECG: aplatissement réversible et inversion de l’onde T et allongement de l’intervalle QT. En outre peuvent apparaître: arythmie, surtout bradycardie suite à un dysfonctionnement du nœud sinusal, collapsus circulatoire périphérique, chute de tension, œdème et maladie de Raynaud.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent: sécheresse buccale.
Fréquent: anorexie, nausées, vomissements, diarrhée.
En outre peuvent apparaître: gastrite, hypersialorrhée.
Peau
Occasionnel: acné, folliculite.
Rare: alopécie, prurit, apparition ou aggravation d’un psoriasis existant, œdème angioneurotique, éruptions cutanées et autres signes d’hypersensibilité.
Système musculo-squelettique
Peuvent apparaître: arthralgie, myalgie.
Reins et voies urinaires
Très fréquent (10–25%): symptômes de diabète insipide néphrogénique (polydipsie, polyurie).
En outre peuvent apparaître: incontinence urinaire, syndrome néphrotique (voir «Mises en garde et précautions»).
Très rare: néphropathie tubulo-interstitielle chronique parfois accompagnée de fibrose irréversible.
Organes de reproduction et seins
Peuvent apparaître: impuissance, dysfonction sexuelle.

Surdosage

Les concentrations toxiques du lithium sont proches des taux thérapeutiques. Les symptômes du surdosage sont semblables à ceux décrits à la rubrique «Effets indésirables» (e.a. troubles cardiovasculaires comme troubles du rythme cardiaque, allongement de l’intervalle QT/QTc, collapsus circulatoire). Dans les cas graves, on observe crises convulsives, coma ou décès.
Le traitement du surdosage consiste en un lavage gastrique accompagné de mesures symptomatiques et de soutien, en particulier celles visant à la normalisation du bilan hydro-électrolytique. La diurèse forcée et la dialyse constituent des mesures efficaces.
Le lithium possède un effet toxique au niveau tubulaire. Il provoque une limitation dose-dépendante du pouvoir de concentration urinaire pouvant aller jusqu’au diabète insipide. En cas de surdosage, une défaillance rénale aiguë suite à une nécrose tubulaire peut se manifester.
Il n’existe à ce jour aucun antidote connu.

Propriétés/Effets

Code ATC: N05AN01
Quilonorm/Quilonorm retard est indiqué pour la prévention et le traitement des troubles affectifs de nature maniaco-dépressive. Il arrive que l’effet du traitement ne se déploie entièrement qu’après plusieurs mois. Dans de nombreux cas, un traitement par le lithium pendant plusieurs années sans interruption est nécessaire.
Le mécanisme d’action du lithium n’a pas encore été élucidé. L’observation expérimentale montre toutefois que plusieurs systèmes neurochimiques sont modulés par le lithium: canaux ioniques, neuromédiateurs (sérotonine, dopamine et norépinéphrine) ainsi que substances messagères secondaires telles que les phosphoinositides et l’AMP cyclique (cAMP).
Au niveau des neuromédiateurs, la fonction des récepteurs bêta peut être inhibée, avec augmentation de la libération de norépinéphrine et de sérotonine.
Lorsque le lithium est administré en association à un neuroleptique, l’induction des récepteurs dopaminergiques est bloquée. Le taux sérique et le turnover de la dopamine augmentent, ce qui empêche la libération de la norépinéphrine ainsi que l’induction des récepteurs D2, tout en renforçant l’effet des agonistes indirects.
Au niveau des substances messagères secondaires, on observe une diminution de l’inositol et une inhibition du cycle des phosphoinositides. L’activité de l’adénylate-cyclase peut se trouver inhibée aussi bien qu’augmentée.

Pharmacocinétique

Absorption
Les sels de lithium subissent une absorption gastrointestinale presque intégrale. Les pics sériques du lithium s’observent avec Quilonorm après 0,5 à 3 heures et avec Quilonorm retard après 4 à 4,5 heures. Les taux sériques montrent une variabilité individuelle importante entre les patients. Les concentrations sériques efficaces varient également entre les individus (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Distribution
Le lithium se répartit dans tout l’organisme, cette distribution étant terminée après 6 à 10 heures environ. Des concentrations supérieures à celles mesurées dans le sérum se trouvent dans les os, dans la thyroïde et dans certains secteurs circonscrits de l’encéphale.
Le lithium a un volume de distribution relatif élevé, représentant environ 120% du poids corporel, indiquant que le lithium est stocké dans le compartiment intracellulaire et extravasculaire.
Le lithium ne se fixe pas aux protéines plasmatiques.
La diffusion au travers de la barrière hémato-encéphalique peut être retardée.
La concentration sérique optimale en substance active se situe entre 0,6 et 1,0 mmol (mval)/l et ne devrait être portée à 1,2 mmol (mval)/l qu’à titre exceptionnel. La dose de lithium nécessaire sera choisie en fonction de l’excrétion rénale et du poids corporel, deux facteurs présentant de fortes différences individuelles.
Le lithium passe dans le lait maternel.
Métabolisme
Le lithium est excrété par voie rénale sous forme inchangée.
Élimination
Le lithium est éliminé principalement par voie rénale. Après 5 à 7 jours de prise régulière, sa demi-vie est de 24 heures environ.
Cinétique pour certains groupes de patients
Chez les patients âgés, la demi-vie du lithium est de 30 à 36 heures, chez les patients jeunes elle s’élève à 18 heures environ.

Données précliniques

Le lithium n'a qu'une faible marge thérapeutique. Les premiers signes d'intoxication se manifestent généralement déjà à partir de concentrations sériques de plus de 1,5 à 2,0 mmol/l.
En association avec des facteurs de risque (cf. «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», ainsi que «Interactions») ou chez des individus particulièrement sensibles, on peut déjà observer des symptômes toxiques à des doses thérapeutiques.
Des études sur la toxicité sub-chronique et chronique en expérimentation animale ont mis en évidence des troubles fonctionnels et des augmentations de la taille de la thyroïde, ainsi que des lésions des reins et du SNC.
Des études menées chez l'animal ont montré des signes d'un potentiel tératogène et dans le domaine de la toxicité de la reproduction du lithium. Chez le rat, la souris et le cochon, on a observé plus de résorptions intra-utérines, de petites portées et en phase post-partum, moins de nouveau-nés survivants. Chez le rat et la souris, on a de plus enregistré des malformations osseuses.
Des études in vitro et des études menées chez l'animal ont montré que les composés du lithium pouvaient provoquer des mutations chromosomiques dans une gamme de doses cytotoxiques très importante. Aucune étude fiable à long terme n’a été menée sur le potentiel cancérogène du lithium.

Remarques particulières

Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C) et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

33460, 35960 (Swissmedic)

Présentation

Quilonorm comprimés: emballages de 50 et de 250 comprimés (A)
Quilonorm retard comprimés pelliculés: emballages de 60 et de 300 comprimés pelliculés (A)

Titulaire de l’autorisation

Doetsch Grether SA, 4051 Bâle.

Mise à jour de l’information

Juillet 2015.

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