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Information for professionals for IMBRUVICA®:Janssen-Cilag AG
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Interaktionen

Ibrutinib wird hauptsächlich durch das Cytochrome P450 Enzym 3A4 (CYP3A4) metabolisiert.
Substanzen, welche die Plasmakonzentration von Ibrutinib erhöhen können (CYP3A Inhibitoren)
Die gleichzeitige Anwendung von IMBRUVICA und Arzneimitteln, die starke oder mässige Inhibitoren von CYP3A sind, kann die Exposition gegenüber Ibrutinib erhöhen. Die Gabe starker CYP3A-Inhibitoren sollte daher vermieden werden.
Starke CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol, einem starken CYP 3A-Inhibitor, an 18 gesunde Probanden erhöhte die Exposition (Cmax und AUC0-last) gegenüber Ibrutinib um das 29- bzw. 24-Fache. In einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei Patienten mit B-Zell-Malignomen erhöhte die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol die Cmax um das 6,7-Fache und die AUC um das 5,7-Fache. Voriconazol (und Posaconazol gemäss Ergebnissen von Simulationen) können unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung gemäss den Dosierungsempfehlungen in der nachstehenden Tabelle gleichzeitig mit IMBRUVICA angewendet werden. Alle anderen starken Inhibitoren von CYP3A (z.B. Ketoconazol, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Clarithromycin, Telithromycin, Itraconazol, Nefazodon und Cobicistat) sollten vermieden werden. Wenn der Nutzen die Risiken überwiegt und ein starker CYP3A-Inhibitor eingesetzt werden muss, sollte die Behandlung mit IMBRUVICA vorübergehend unterbrochen werden (für 7 Tage oder weniger) oder die Dosis von IMBRUVICA während der Inhibitorgabe auf einmal täglich 140 mg (eine Kapsel) reduziert werden (siehe Dosisempfehlungen in der nachstehenden Tabelle).
Mässige und schwache CYP3A-Inhibitoren
Bei Patienten mit B-Zell-Malignomen erhöhte die gleichzeitige Verabreichung des mässigen CYP3A-Inhibitors Erythromycin die Cmax und die AUC um das 3,4- und 3,0-Fache. Falls die Anwendung eines mässigen CYP3A-Inhibitors (z.B. Fluconazol, Erythromycin, Amprenavir, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Diltiazem, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil, Amiodaron, Dronedaron) indiziert ist, sollte die Dosis von IMBRUVICA gemäss nachstehender Tabelle reduziert werden.
In Kombination mit schwachen Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Während einer Behandlung mit IMBRUVICA sind Grapefruitsaft und Bitterorangen zu meiden, da sie mässige CYP3A-Inhibitoren enthalten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Folgende Dosisanpassungen werden empfohlen:

Patientengruppe

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel

Empfohlene IMBRUVICA-Dosis während der Anwendungsdauer des Inhibitorsa

B-Zell-Malignome

·Schwache CYP3A-Inhibitoren

420 mg oder 560 mg einmal täglich entsprechend der Indikation. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

 

·Mässige CYP3A-Inhibitoren

280 mg einmal täglich

 

·Voriconazol
·Posaconazol in Dosierungen von bis zu 200 mg zweimal täglich (Suspension)

140 mg einmal täglich

 

·Andere starke CYP3A-Inhibitoren
·Posaconazol in höheren Dosierungenb

Gleichzeitige Anwendung vermeiden und Alternativen mit einem niedrigeren inhibitorischen Potenzial gegenüber CYP3A in Erwägung ziehen.
Bei kurzzeitiger Anwendung dieser Inhibitoren (z.B. Antiinfektiva für bis zu sieben Tage) die Gabe von IMBRUVICA unterbrechen.
Wenn der Nutzen die Risiken überwiegt und die Langzeitgabe (länger als sieben Tage) eines CYP3A-Inhibitors erforderlich ist, sollte die IMBRUVICA-Dosis während der Anwendungsdauer des Inhibitors auf 140 mg einmal täglich verringert werden.

a Patienten auf unerwünschte Wirkungen überwachen und die Gabe von IMBRUVICA unterbrechen oder die Dosis anpassen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
b Posaconazol in höheren Dosierungen (Posaconazol-Suspension 200 mg dreimal täglich oder 400 mg zweimal täglich. Posaconazol i. v. Injektion 300 mg einmal täglich, Posaconazol Tabletten mit verzögerter Freisetzung 300 mg einmal täglich).
Substanzen, welche die Plasmakonzentration von Ibrutinib verringern können (CYP3A-Induktoren)
Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, senkte bei 18 gesunden, nüchternen Probanden die Ibrutinib-Exposition (Cmax und AUC) um 92 bzw. 90 %.
Starke CYP3A-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Rifampicin, Phenytoin und Johanniskraut) sollten daher vermieden werden. Es sollten alternative Wirkstoffe mit schwächerer Induktion von CYP3A erwogen werden.
Wirkung von Ibrutinib auf den Metabolismus anderer Substanzen
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ibrutinib ein schwacher reversibler Inhibitor von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5 ist, aber keine zeitabhängige Hemmung von CYP450 entfaltet. Basierend auf einer Simulationsstudie werden keine klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen erwartet. Der Dihydrodiol-Metabolit von Ibrutinib ist ein schwacher Inhibitor von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2D6. Sowohl Ibrutinib als auch der Dihydrodiol-Metabolit sind in vitro schwache Induktoren von CYP1A2, CYP2B6 und/oder CYP3A4; es ist aber unwahrscheinlich, dass es durch IMBRUVICA zu einer klinisch relevanten Arzneimittelinteraktion mit Arzneimitteln kommt, die durch CYP450 Enzyme metabolisiert werden.
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ibrutinib kein Substrat von Pgp oder anderen wichtigen Transportern mit Ausnahme von OCT2 ist. Der Dihydrodiol-Metabolit und andere Metaboliten sind P gp-Substrate. Ibrutinib ist ein schwacher Inhibitor von Pgp und Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP). Es wird nicht erwartet, dass Ibrutinib systemische Arzneimittelinteraktionen mit Pgp-Substraten bewirkt. Da keine klinischen Daten vorliegen, kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass Ibrutinib nach Gabe in therapeutischer Dosis intestinales Pgp und BCRP hemmen könnte. Zur Minimierung einer potentiellen Interaktion im Gastrointestinaltrakt sollte die Einnahme von P-gp- oder BCRP-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite, wie zum Beispiel Digoxin oder Methotrexat, mindestens 6 Stunden vor oder nach der Einnahme von IMBRUVICA erfolgen. Möglicherweise hemmt Ibrutinib BCRP auch systemisch und erhöht die Exposition gegenüber Arzneimitteln, die einen BCRP-vermittelten hepatischen Efflux durchlaufen, wie beispielsweise Rosuvastatin.

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