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Fachinformation zu Truxima®: 
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Rituximabum.
Hilfsstoffe: Natrii chloridum, trinatrii citras dihydricus, polysorbatum 80, aqua ad iniectabilia q. s.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Durchstechflasche mit 10 ml Lösung zum Verdünnen zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 100 mg Rituximab.
1 Durchstechflasche mit 50 ml Lösung zum Verdünnen zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 500 mg Rituximab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Rheumatoide Arthritis
Truxima in Kombination mit Methotrexat (MTX) ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (RA) indiziert nach Versagen einer oder mehrerer Therapien mit Tumornekrosefaktor- (TNF-) Hemmern.
ANCA-assoziierte Vaskulitis (AAV)
Truxima in Kombination mit Kortikosteroiden ist zur Behandlung von Patienten mit schwerer aktiver ANCA-assoziierter Vaskulitis (Granulomatose mit Polyangiitis (auch bekannt als Morbus Wegener) und mikroskopische Polyangiitis) indiziert.
Die vergleichende Wirksamkeit und Sicherheit von Truxima bei Non-Hodgkin-Lymphom wurde nicht belegt

Dosierung/Anwendung

Die Infusionen von Truxima sollten in einer medizinischen Einrichtung durchgeführt werden, in der die Mittel für eine wirksame Reanimation sofort eingesetzt werden können. Die Infusionen sollten unter unmittelbarer Aufsicht eines im jeweiligen Anwendungsbereich erfahrenen Arztes verabreicht werden. Truxima kann ambulant verabreicht werden. Patienten, die respiratorische Symptome oder Hypotension entwickeln, sollten während mindestens 24 Stunden überwacht werden.
Truxima wird nach Verdünnung mittels eines separaten Zugangs als intravenöse Infusion verabreicht. Truxima darf nicht unverdünnt i.v. injiziert werden und die zubereitete Infusionslösung darf nicht als Kurzinfusion verabreicht werden.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Vor jeder Verabreichung von Truxima soll stets eine Prämedikation, bestehend aus einem Analgetikum/Antipyretikum (z.B. Paracetamol/Acetaminophen) und einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin), verabreicht werden.
Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden sollte ebenfalls in Erwägung gezogen werden, insbesondere, wenn Truxima nicht in Kombination mit einer steroidhaltigen Chemotherapie verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Dosisanpassungen während der Behandlung:
Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Truxima zu reduzieren. Wenn Truxima in Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht wird, sollten die üblichen Dosisreduktionen der Chemotherapeutika durchgeführt werden.
Erste Infusion: Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 60 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.
Weitere Infusionen: Weitere Infusionen von Truxima können mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in Abständen von 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden kann.
Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen eines beginnenden Zytokinfreisetzungssyndroms (Cytokine Release Syndrome) zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten die Anzeichen von schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) zeigen, insbesondere schwere Dyspnoe, Bronchospasmus oder Hypoxie, ist die Infusion sofort zu unterbrechen. Bei allen Patienten darf die Infusion erst dann wieder begonnen werden, wenn alle klinischen Symptome vollständig verschwunden und die Laborwerte im Normbereich sind. Zu diesem Zeitpunkt kann die Infusion mit auf die Hälfte reduzierter Infusionsgeschwindigkeit wieder aufgenommen werden. Wenn dieselben schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen erneut auftreten, ist ein Abbruch der Behandlung zu erwägen.
Rheumatoide Arthritis
Zur Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrades von IRRs soll eine Prämedikation mit Glukokortikoiden verabreicht werden. Die Patienten sollten 100 mg Methylprednisolon i.v. erhalten; die Gabe sollte jeweils 30 Minuten vor jeder Infusion mit Truxima abgeschlossen sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ein Behandlungszyklus mit Truxima besteht aus zwei i.v. Infusionen zu je 1'000 mg im Abstand von 2 Wochen. Je nach Krankheitsverlauf können weitere Behandlungszyklen verabreicht werden.
Erste Infusion: Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Dies entspricht einer Verabreichungsdauer von 4 Stunden und 15 Minuten.
Weitere Infusionen von Truxima können mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in Abständen von 30 Minuten jeweils um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden kann. Dies entspricht einer Verabreichungsdauer von 3 Stunden und 15 Minuten.
Alternative Verabreichung von darauf folgenden Infusionen mit einer Konzentration von 4 mg/ml in einem Volumen von 250 ml über 120 Minuten:
Wenn die Patienten bei ihrer vorgängigen Infusion kein schwerwiegendes infusionsbedingtes unerwünschtes Ereignis entwickelt haben, kann die nächste Infusion mit einer Dauer von 2 Stunden verabreicht werden. Für diese Verabreichungsvariante wird empfohlen, eine Infusionslösung mit einer Konzentration von 4 mg/ml in einem Volumen von 250 ml herzustellen (entspricht 1 g Truxima auf 250 ml fertige Infusionslösung). Begonnen wird dabei mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 250 mg/h in den ersten 30 Minuten und fortgesetzt mit einer Geschwindigkeit von 600 mg/h über die nächsten 90 Minuten. Wird die Infusion über 2 Stunden vertragen, kann diese Infusionsgeschwindigkeit bei den weiteren Infusionen und Zyklen beibehalten werden.
Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Krankheit, einschliesslich Herzrhythmusstörungen, oder mit schwerwiegenden IRRs auf eine vorgängige biologische Therapie oder auf Truxima, sollten nicht mit der Infusionsalternative über 2 Stunden behandelt werden.
Nach Beendigung der Infusion sollte der intravenöse Zugang während mindestens 1 Stunde in situ belassen werden, damit bei Bedarf Arzneimittel i.v. verabreicht werden können. Treten während dieser Zeit keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf, kann der intravenöse Zugang entfernt werden.
In einer Dosisfindungsstudie bei einer weniger therapieresistenten Patientenpopulation, die nicht auf eine Vorbehandlung mit DMARDs (disease modifying antirheumatic drugs) angesprochen hatte, erwies sich die Behandlung mit 2× 500 mg pro Zyklus als ähnlich wirksam wie 2× 1'000 mg (gemäss dem Endpunkt ACR20). Dosen von weniger als 2× 500 mg pro Zyklus wurden nicht untersucht.
Der Bedarf für weitere Zyklen sollte 24 Wochen nach dem vorherigen Zyklus aufgrund von verbleibender oder wiedergekehrter Krankheitsaktivität beurteilt werden. Eine Wiederbehandlung sollte erfolgen, wenn die verbleibende Krankheitsaktivität über einem DAS28-ESR-Wert von 2.6 liegt. Wenn der DAS28-ESR-Wert unter 2.6 liegt, sollte eine Wiederbehandlung erfolgen, sobald die Krankheitsaktivität wieder ansteigt (auf DAS28-ESR >2.6).
Die Behandlung mit Truxima sollte lediglich bei Patienten fortgeführt werden, bei denen der DAS28-ESR-Wert nach zwei Behandlungszyklen um mindestens 1.2 DAS28-ESR Einheiten abgefallen ist.
Liegt der letzte Behandlungszyklus mit Truxima ≥52 Wochen zurück, sollte bei der ersten Infusion des neuen Zyklus die gleiche Infusionsgeschwindigkeit wie bei der Erstdosis gewählt werden.
Bei Vorbehandlung mit TNF-Hemmern muss vor Beginn der Therapie mit Truxima die Therapie mit Etanercept für mindestens 4 Wochen und mit Infliximab oder Adalimumab für mindestens 8 Wochen beendet sein.
Die Anwendung von Truxima wird bei Methotrexat-naiven Patienten nicht empfohlen, da ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht bewiesen wurde.
ANCA-assoziierte Vaskulitis
Die Behandlung sollte nur von in der Behandlung rheumatischer und immunologischer Erkrankungen erfahrenen Ärzten durchgeführt werden.
Die empfohlene Dosierung von Truxima a zur Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche, verabreicht einmal wöchentlich als intravenöse Infusion während 4 Wochen.
Zur Behandlung der schweren Symptome einer Vaskulitis wird in Kombination mit Truxima die Verabreichung von täglich 1'000 mg Methylprednisolon intravenös während 1 bis 3 Tagen empfohlen, gefolgt von 1 mg/kg Körpergewicht/Tag oralem Prednison (maximal 80 mg/Tag und entsprechend dem klinischen Bedarf so rasch wie möglich auszuschleichen), während und nach der Behandlung mit Truxima.
Bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wird bei Bedarf während und nach der Behandlung mit Truxima eine Pneumocystis jiroveci Pneumonie (PCP)-Prophylaxe empfohlen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die Anwendung und Sicherheit von Truxima bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.
Betagte Patienten
Bei betagten Patienten (>65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz
Über Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV). Rituximab in Kombination mit Chemotherapie inklusive Methotrexat während der Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie
Während oder nach der Anwendung von Rituximab sind Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) gemeldet worden. Die Mehrzahl der Patienten hatten Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten. Bei der Differenzialdiagnose von Patienten, die neurologische Symptome entwickeln, ist an die Möglichkeit einer PML zu denken.
Die Patienten müssen in regelmässigen Abständen hinsichtlich neu auftretender oder sich verschlimmernder Symptome, die auf eine PML hinweisen können, überwacht werden. Eine PML verläuft oftmals tödlich und resistent gegenüber sämtlichen Therapien. Die Symptome der PML sind vielfältig, schreiten über Tage bis Wochen fort und können zunehmende Schwäche einer Körperseite oder Ungeschicklichkeit der Gliedmassen, Gleichgewichtsstörungen, Sehstörungen sowie Veränderungen des Denkens, des Gedächtnisses und der Orientierung umfassen, die zu Verwirrung und Persönlichkeitsveränderungen führen.
Im Zweifelsfall sind weitere Untersuchungen einschliesslich MRT-Aufnahmen, vorzugsweise mit Kontrastmittel, Untersuchung des Liquors auf JC-Virus-DNA und wiederholter neurologischer Beurteilungen in Betracht zu ziehen. Der Arzt sollte auf Symptome achten, die auf eine PML hinweisen, insbesondere solche, die der Patient nicht bemerkt (z.B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Symptome). Den Patienten sollte ausserdem geraten werden, ihren Partner oder ihre Pflegepersonen über ihre Behandlung zu informieren, da diese vielleicht Symptome bemerken, die der Patient selbst nicht wahrnimmt.
Wenn eine PML vermutet wird, sollte unverzüglich eine neurologische Abklärung erfolgen und die Therapie unterbrochen werden bis eine PML ausgeschlossen ist. Wenn eine PML besteht, muss Truxima dauerhaft abgesetzt werden.
Im Anschluss an eine Rekonstitution des Immunsystems ist bei immunsupprimierten Patienten mit PML eine Stabilisierung oder Verbesserung beobachtet worden. Es ist nicht bekannt, ob ein früher Nachweis einer PML und das Aussetzen der Therapie mit Truxima zu einer vergleichbaren Stabilisierung oder Verbesserung führen können.
Infusionsreaktionen
Die Behandlung mit Rituximab führt zur Freisetzung von Zytokinen und ist insbesondere bei der ersten Verabreichung mit IRRs assoziiert. Die Inzidenz der IRRs sank von 77% (7% Grad 3 und 4) bei der ersten Infusion zu ungefähr 30% (2% Grad 3 und 4) bei der vierten Infusion und zu 14% (kein Grad 3 und 4 Ereignis) bei der achten Infusion. Schwere IRRs können klinisch eventuell nicht von Überempfindlichkeitsreaktionen oder dem Zytokinfreisetzungssyndrom unterschieden werden. Über schwere IRRs mit letalem Ausgang ist berichtet worden. Schwere IRRs, charakterisiert durch pulmonale Ereignisse, setzten üblicherweise innerhalb von 30 Minuten bis 2 Stunden nach Beginn der ersten Rituximab -Infusion ein und umfassten in einigen Fällen auch eine rasche Tumorlyse und Kennzeichen eines Tumorlysesyndroms zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Hypotonie, Urtikaria, Angioödem und weiteren Symptomen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Es wird angeraten, IRRs mit Diphenhydramin und Paracetamol/Acetaminophen zu behandeln. Eine Zusatzbehandlung mit Bronchodilatatoren oder intravenöser Kochsalzlösung kann angezeigt sein. In den meisten Fällen kann die Infusion mit einer um 50% verringerten Geschwindigkeit (z.B. von 100 mg/Stunde auf 50 mg/Stunde) fortgesetzt werden, nachdem die Symptome vollständig abgeklungen sind. Die meisten Patienten konnten, wenn nicht lebensbedrohliche IRRs aufgetreten sind, den Therapiezyklus mit Rituximab zu Ende führen. Die Weiterbehandlung von Patienten nach vollständigem Abklingen von Anzeichen und Symptomen hat selten zu erneuten schweren IRRs geführt.
Es ist über anaphylaktische Reaktionen und andere Überempfindlichkeitsreaktionen nach intravenöser Verabreichung von Proteinen an Patienten berichtet worden. Für den Fall einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Truxima sollten Epinephrin, Antihistaminika und Glukokortikoide für den sofortigen Einsatz zur Verfügung stehen.
Pulmonale Ereignisse
Als pulmonale Ereignisse sind Hypoxie, Lungeninfiltrate und akute respiratorische Insuffizienz aufgetreten. Manchen dieser Ereignisse gingen schwere Bronchospasmen und Dyspnoe voraus. In einigen Fällen fand im Lauf der Zeit eine Verschlimmerung der Symptomatik statt, während in anderen Fällen auf eine anfängliche Besserung eine klinische Verschlechterung folgte. Patienten mit pulmonalen Ereignissen oder anderen schweren IRRs sind daher bis zum vollständigen Abklingen ihrer Symptome engmaschig zu überwachen. Bei Patienten mit anamnestisch erhobener Lungeninsuffizienz oder mit pulmonaler Tumorinfiltration besteht ein grösseres Risiko eines ungünstigen Ausganges, und solche Patienten sind daher mit erhöhter Vorsicht zu behandeln. Eine akute respiratorische Insuffizienz kann von Ereignissen wie einer auf dem Thoraxröntgenbild sichtbaren pulmonalen interstitiellen Infiltration oder Ödemen begleitet sein. Das Syndrom tritt in der Regel innerhalb von ein bis zwei Stunden nach Beginn der ersten Infusion auf. Bei Patienten mit schweren pulmonalen Ereignissen muss die Infusion sofort abgebrochen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
Herz-Kreislauf
Da es während der Rituximab -Infusion zu vorübergehendem Blutdruckabfall kommen kann, sollte erwogen werden, antihypertensive Medikationen gegebenenfalls 12 Stunden vor der Infusion für die Dauer der Infusion zu unterbrechen. Bei der Verabreichung von Rituximab sind Fälle beobachtet worden, bei denen eine vorbestehende ischämische Herzerkrankung manifest wurde und zu Symptomen wie Angina pectoris und Myokardinfarkt sowie Vorhofflimmern und Vorhofflattern führte. Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese (z.B. Angina pectoris, Herzarrhythmien wie Vorhofflattern und -flimmern, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt) sollten während der Infusion engmaschig überwacht werden. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV) sollten nicht behandelt werden.
Überwachung des Blutbilds
Eine Behandlung von Patienten mit Neutrophilenzahlen <1,5× 109/l und/oder Thrombozytenzahlen <75× 109/l sollte nur unter Vorsicht erfolgen, da die klinischen Erfahrungen bei diesen Patienten limitiert sind.
Eine regelmässige Kontrolle des kompletten Blutbefundes einschliesslich einer Thrombozytenzählung ist indiziert.
Schutzimpfungen
Die Sicherheit einer Immunisierung mit Impfstoffen, insbesondere mit Lebendimpfstoffen, nach einer Therapie mit Truxima wurde nicht untersucht. Ob eine primäre humorale Antwort auf Impfstoffe möglich ist, wurde ebenfalls nicht untersucht.
Patienten, die mit Truxima behandelt werden, dürfen keine Lebendimpfstoffe erhalten. Falls erforderlich, können sie Immunisierungen mit Nicht-Lebendimpfstoffen erhalten, es ist aber mit einer reduzierten Ansprechrate zu rechnen. In einer nicht-randomisierten Studie hatten Patienten unter Monotherapie mit Rituximab im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen eine niedrigere Ansprechrate auf die Testung mit Tetanus-Recall-Antigen (16% vs. 81%) und Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs. 76%). Als Ansprechrate wurde ein >2-facher Anstieg der Antikörpertiter beurteilt.
Die mittleren prä-therapeutischen Antikörpertiter gegenüber einer Auswahl von Antigenen (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, Mumps, Rubella, Varicella) blieben während mindestens 6 Monaten nach der Behandlung mit Rituximab erhalten.
Hautreaktionen
Schwere mucokutane Reaktionen, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden bei vereinzelten Patienten unter Rituximab beschrieben. Diese Reaktionen traten zwischen 1 und 13 Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Die betroffenen Patienten dürfen keine weiteren Infusionen mehr erhalten und müssen sofort medizinisch untersucht werden. Zur Differenzierung verschiedener Hautreaktionen und Festlegung der anschliessenden Behandlung ist eine Hautbiopsie hilfreich.
Die beschriebenen mucokutanen Reaktionen beinhalteten paraneoplastischer Pemphigus, lichenoide Dermatitis sowie vesiculobullöse Dermatitis. Über die Sicherheit der Wiederbehandlung mit Rituximab in diesen Fällen ist nichts bekannt.
Schwere Hautreaktionen wie toxisch-epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall eines solchen Ereignisses und Vermutung eines Zusammenhangs mit Truxima sollte die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.
Schwere virale Infektionen
Patienten mit schweren viralen Infektionen sollten nicht mit Truxima behandelt werden. Schwere virale Infektionen, bei denen es sich entweder um Neuinfektionen oder die Reaktivierung bzw. Exazerbation von Infektionen handelte und die vereinzelt fatal verliefen, sind unter der Therapie mit Rituximab gemeldet worden. Die Mehrzahl der Patienten hatte Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten. Beispiele solcher schwerer viraler Infekte sind: Infektionen durch Herpesviren (Zytomegalie, Herpes-zoster, Herpes-simplex), durch das JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) sowie durch Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Viren.
Fälle von Reaktivierung einer Hepatitis B – einschliesslich fulminanter Hepatitis, von denen einige tödlich verliefen – wurden gemeldet; die Mehrheit der betroffenen Patienten erhielt zusätzlich eine zytostatische Chemotherapie. Die Kausalität ist nicht klar abgrenzbar.
Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit Truxima entsprechend den lokalen Richtlinien ein Screening auf Hepatitis B Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens eine Bestimmung von HBsAg und anti-HBc beinhalten und durch entsprechende weitere Marker ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis B sollten nicht mit Truxima behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis B-Serologie sollten einen Hepatologen konsultieren, bevor mit der Behandlung begonnen wird, und zur Prävention einer Hepatitis B-Reaktivierung nach der vor Ort üblichen medizinischen Standardpraxis überwacht und behandelt werden.
Magen-Darm-Trakt
Eine gastrointestinale Perforation oder Obstruktion, die in einzelnen Fällen zum Tod führte, wurde bei Patienten beobachtet, die Rituximab erhielten. Falls die Patienten über Bauchschmerzen klagen, insbesondere zu Beginn der Behandlung, sollte eine gründliche Abklärung und geeignete Behandlung durchgeführt werden.
Störungen des Nervensystems
Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung wurden Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES)/reversiblen posterioren Leukenzephalopathiesyndroms (RPLS) gemeldet. Die Anzeichen und Symptome umfassten Sehstörungen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle und veränderte mentale Verfassung mit oder ohne begleitende Hypertonie. Für die Diagnose eines PRES/RPLS ist die Bestätigung durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns erforderlich. In den gemeldeten Fällen bestanden anerkannte Risikofaktoren für PRES/RPLS einschliesslich der Grunderkrankung der Patienten, Hypertonie, immunsuppressiver Therapie und/oder Chemotherapie.
Patienten mit rheumatoider Arthritis & ANCA-assoziierter Vaskulitis
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Truxima für die Behandlung von anderen Autoimmunerkrankungen als der rheumatoiden Arthritis und der ANCA-assoziierten Vaskulitis wurden nicht untersucht.
Vor Beginn der Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis sollte ein Elektrokardiogramm durchgeführt werden.
Infusionsreaktionen
Die Verabreichung von Truxima a kann mit IRRs verbunden sein, die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen. Symptome, die auf eine IRR hinweisen sind Kopfschmerzen, Juckreiz, Fieber, Urtikaria/Exanthem, Schüttelfrost, Pyrexie, Niesen, angioneurotisches Ödem, Halsirritation, Husten und Bronchospasmus – mit oder ohne gleichzeitige Hypotonie oder Hypertonie. Vor jeder Truxima -Infusion soll stets eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum und einem Antihistaminikum verabreicht werden. Bei RA-Patienten soll zur Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrades von IRRs ausserdem eine Prämedikation mit Glukokortikoiden verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei ANCA-assoziierter Vaskulitis Patienten wurden höhere Dosen intravenöser Glukokortikoide verabreicht.
Bei RA-Patienten waren die meisten der im Rahmen von klinischen Studien gemeldeten IRRs leichten bis mässigen Grades. In klinischen Studien trat bei 14 von 3'095 Patienten (<1%) mit rheumatoider Arthritis, die eine erste Infusion von Rituximab erhielten, unabhängig von der Höhe der Dosis, eine schwere Reaktion während der Infusion auf.
Im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung ist bei RA über vier schwere IRRs mit letalem Ausgang berichtet worden (bei total ca. 150'000 behandelten RA-Patienten). Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen sowie Patienten, bei denen bereits früher unerwünschte kardiopulmonale Wirkungen aufgetreten sind, sollten engmaschig überwacht werden.
Im Allgemeinen war der Anteil an Patienten, die eine IRR durchmachten, nach der ersten Infusion eines Zyklus höher als nach der zweiten Infusion. Folgezyklen mit Rituximab wurden von den Patienten besser vertragen als der erste Zyklus.
Die gemeldeten Reaktionen waren im Allgemeinen reversibel, wenn die Infusion von Rituximab langsamer verabreicht oder unterbrochen wurde und ein Antipyretikum, ein Antihistaminikum sowie – vereinzelt und bei Bedarf – Sauerstoff, eine i.v. Kochsalzlösung oder Bronchodilatatoren und Glukokortikoide verabreicht wurden. Je nach Schweregrad der IRRs und den erforderlichen Massnahmen muss Truxima vorübergehend oder dauerhaft abgesetzt werden. In den meisten Fällen kann nach vollständigem Abklingen der Symptome die Infusion mit einer Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit um 50% (z.B. von 100 mg/Stunde auf 50 mg/Stunde) weiter verabreicht werden.
Anaphylaktische sowie andere Überempfindlichkeitsreaktionen sind bei Beginn, während und nach der i.v. Verabreichung von Proteinen an Patienten gemeldet worden. Arzneimittel zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen, z.B. Adrenalin, Antihistaminika und Glukokortikoide, sollten zum sofortigen Gebrauch bereitstehen, falls es während der Verabreichung von Truxima zu einer allergischen Reaktion kommt.
Infusionsbedingte Reaktionen bei ANCA-assoziierter Vaskulitis Patienten waren vergleichbar mit denjenigen, die bei RA Patienten beobachtet worden sind.
Es sind keine Angaben über die Sicherheit von Truxima bei Patienten mit mittelschwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium III) verfügbar. Bei der Behandlung mit Rituximab wurden Fälle von Angina pectoris, Herzarrhythmien wie Vorhofflattern und -flimmern, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt beobachtet. Daher ist bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese vor der Behandlung mit Truxima an das Risiko kardiovaskulärer Komplikationen infolge IRRs zu denken; während der Verabreichung von Truxima sollten die Patienten engmaschig überwacht werden. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV) sollten nicht behandelt werden.
Da während der Infusion von Truxima eine Hypotonie auftreten kann, ist in Erwägung zu ziehen, ob in den 12 Stunden vor der Infusion von Truxima auf die Verabreichung blutdrucksenkender Medikamente verzichtet werden soll.
Infektionen
Nach der Behandlung mit Truxima besteht ein potenziell erhöhtes Infektionsrisiko. Truxima sollte Patienten nicht verabreicht werden, bei denen eine aktive Infektion oder eine stark eingeschränkte Immunabwehr vorliegt (z.B. Hypogammaglobulinämie, stark reduzierte CD4- oder CD8-Zellzahlen). Vorsicht ist bei der ärztlichen Verordnung von Truxima an Patienten geboten, die rezidivierende oder chronische Infekte in der Anamnese aufweisen oder an Grundkrankheiten leiden, die das Auftreten schwerer Infektionen begünstigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen im Anschluss an eine Behandlung mit Truxima eine Infektion auftritt, sollten rasch abgeklärt und entsprechend behandelt werden.
Hepatitis B-Infektionen
Bei RA- und AAV-Patienten, die Rituximab erhielten, wurden Fälle von Reaktivierung einer Hepatitis B-Infektion gemeldet, darunter solche mit tödlichem Ausgang.
Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit Truxima entsprechend den lokalen Richtlinien ein Screening auf Hepatitis B-Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens eine Bestimmung von HBsAg und anti-HBc beinhalten und durch entsprechende weitere Marker ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis B sollten nicht mit Truxima behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis B-Serologie sollten einen Hepatologen konsultieren, bevor mit der Behandlung begonnen wird, und zur Prävention einer Hepatitis B-Reaktivierung nach der vor Ort üblichen medizinischen Standardpraxis überwacht und behandelt werden.
Hautreaktionen
Schwere Hautreaktionen wie toxisch-epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall eines solchen Ereignisses und Vermutung eines Zusammenhangs mit Truxima sollte die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.
Schutzimpfungen
Bei RA-Patienten sollte der Arzt den Impfstatus vor der Therapie mit Truxima überprüfen und die lokalen/nationalen Richtlinien für Schutzimpfungen von Erwachsenen gegen Infektionskrankheiten beachten. Die Impfung sollte mindestens vier Wochen vor der ersten Verabreichung von Truxima abgeschlossen sein.
Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen sollten während der Therapie mit Truxima nicht durchgeführt werden.
Das Ansprechen auf inaktivierte Impfstoffe kann unter und nach der Therapie mit Truxima vermindert sein. Beim Vergleich von Patienten, die entweder mit Truxima und Methotrexat oder nur mit Methotrexat behandelt wurden, wurden 6 Monate nach Behandlungsende mit Truxima vergleichbare Ansprechraten auf Tetanus-Recall-Antigen (39% vs. 42%) und verminderte Ansprechraten auf Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff (43% vs. 82%) gezeigt.
Bei wiederholter Behandlung mit Truxima über den Zeitraum von einem Jahr war der Anteil der Patienten mit positiven Antikörpertitern gegen S. pneumoniae, Influenza, Mumps, Rubella, Varizellen und Tetanus-Toxoid im Allgemeinen ähnlich wie zu Beginn der Behandlung.
Weitere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Truxima für die Behandlung anderer Autoimmunkrankheiten als rheumatoide Arthritis wurde nicht untersucht.
Es liegen keine Daten bei Patienten mit einer schweren Lungenerkrankung vor. Truxima sollte deshalb bei diesen Patienten mit Vorsicht angewandt werden.
Es liegen keine Daten bei Patienten mit Anämie (Hb <8,5 g/dl) oder Neutropenie (Neutrophile <1'500/μl) vor.

Interaktionen

Zurzeit liegen nur wenige Daten über mögliche Wechselwirkungen zwischen Truxima und anderen Arzneimitteln vor. Insbesondere sind die Interaktionen von Rituximab in Kombination mit Chemotherapie (z.B. CHOP, CVP) nicht untersucht worden.
Die gleichzeitige Verabreichung von Fludarabin oder Cyclophosphamid mit Rituximab führt nicht zur Beeinflussung der Pharmakokinetik der einzelnen Komponenten, ebenso nicht die gleichzeitige Verabreichung von Methotrexat mit Rituximab.
Patienten, die Titer von humanen Anti-Maus-Antikörpern oder humanen antichimären Antikörpern (HAMA/HACA) aufweisen, können allergische oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln, wenn sie zusätzlich mit anderen diagnostischen oder therapeutischen monoklonalen Antikörpern behandelt werden.
Es liegen keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Daten über die gleichzeitige Anwendung von Truxima und TNF-Hemmern vor. Nach Abschluss der Therapie mit Truxima sollten während mindestens 8 Wochen keine TNF-Hemmer verabreicht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es ist bekannt, dass Immunglobuline der Klasse G die Plazentaschranke passieren. Aufgrund der langen Retentionszeit von Rituximab in Patienten mit B-Zell-Depletion sollten Frauen im gebärfähigen Alter während und bis zu 12 Monate nach der Behandlung mit Truxima wirksame kontrazeptive Methoden anwenden.
In Untersuchungen zur Reproduktionstoxikologie am Affen wurden keine Schäden beim Foeten festgestellt. Bei Neugeborenen von Muttertieren, die während der Schwangerschaft gegenüber MabThera exponiert wurden, wurden B-Zell depletierte Populationen in der postnatalen Phase festgestellt. Studien über B-Zell-Populationen in menschlichen Neugeborenen nach maternaler Exposition gegenüber Truxima wurden nicht durchgeführt. Es gibt keine ausreichenden und gut kontrollierten Daten aus Studien mit Schwangeren, aber bei einigen Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft Rituximab erhalten hatten, wurden eine vorübergehende B-Zelldepletion und Lymphozytopenie festgestellt. Aus diesen Gründen darf Truxima nicht bei Schwangeren angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Frauen im gebärfähigen Alter sollen eine effektive kontrazeptive Methode anwenden und bis 12 Monate nach Ende der Behandlung mit Truxima weiterführen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Rituximab in die Muttermilch übertritt. Da jedoch mütterliche IgG in die Milch übertreten und Truxima in der Milch von stillenden Affenweibchen nachgewiesen wurde, sollten Frauen nicht stillen, wenn sie mit Truxima behandelt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Truxima auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die pharmakologische Wirkung und die bisher beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen lassen derartige Auswirkungen nicht erwarten. Der Einfluss einer Prämedikation mit Antihistaminika ist jedoch zu beachten. Nach IRRs sollte die Stabilisierung des Patienten abgewartet werden, bevor Fahrzeuge geführt oder Maschinen bedient werden.

Unerwünschte Wirkungen

Erfahrungen aus klinischen Studien in der rheumatoiden Arthritis und bei ANCA-assoziierter Vaskulitis
Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1’000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1’000), sehr selten (<1/10'000).
Infektionen und Infestationen
Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfekt, Infektionen (61,6%).
Häufig: Pneumonie, Bronchitis, Sinusitis, Gastroenteritis, Tinea pedis.
Einzelne Fälle progressiver multifokaler Leukoenzephalopathien (PML), Serumkrankheit-ähnliche Reaktionen und Reaktivierung einer Hepatitis B-Infektion.
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (16,2%), Leukopenie (10,1%).
Unter der Behandlung mit Truxima wurden bei RA-Patienten neutropenische Ereignisse beobachtet, welche mehrheitlich vorübergehend und von leichtem oder mässigem Schweregrad waren. Neutropenien können mehrere Monate nach der Verabreichung von Truxima auftreten.
In Placebo-kontrollierten klinischen Studien entwickelten 0,94% (13/1382) der mit Truxima behandelten Patienten und 0,27% (2/731) der Patienten unter Placebo schwere Neutropenien.
Selten: Nach der Markteinführung wurden neutropenische Ereignisse einschliesslich schwerer, spät einsetzender und persistierender Neutropenien gemeldet, darunter einige, die mit tödlich verlaufenden Infektionen verbunden waren.
Bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis entwickelten 24% der Patienten in der MabThera-Gruppe und 23% der Patienten in der Cyclophosphamid-Gruppe eine Neutropenie CTC Grad 3 oder höher. Die Auswirkung von mehreren Truxima -Behandlungszyklen auf die Entwicklung einer Neutropenie bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wurde in klinischen Studien nicht untersucht.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Truxima bei pädiatrischen Patienten ist nicht geprüft worden. Bei mit Truxima behandelten pädiatrischen Patienten wurde Hypogammaglobulinämie festgestellt; bei einigen Fällen war sie schwer und erforderte eine längerdauernde Substitutionsbehandlung mit Immunglobulinen. Die Folgen eines Langzeitmangels an B-Lymphozyten bei pädiatrischen Patienten sind nicht bekannt.
Störungen des Immunsystems
Sehr häufig: IRRs (12,1%).
Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen.
Gelegentlich: Generalisierte Ödeme, Bronchospasmus, Stenoseatmung, Larynxödem, angioneurotisches Ödem, generalisierter Juckreiz, Anaphylaxie, anaphylaktoide Reaktion.
Selten: Anaphylaktische Reaktionen, Kehlkopfödem, Angioödem.
Sehr selten: Im Rahmen der Post-Marketing Erfahrung ist über schwere IRRs mit letalem Ausgang berichtet worden.
Bei RA-Patienten und bei ANCA-assoziierter Vaskulitis wurden Hypogammaglobulinämien (IgM, IgG oder IgA unterhalb des Normbereichs) beobachtet.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypercholesterinämie, Hitzewallungen.
Psychiatrische Störungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeit (14,1%).
Häufig: Depression, Angst.
Störungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (17,2%).
Häufig: Migräne, Parästhesie, Schwindel, ischialgiforme Schmerzen.
Funktionsstörungen der Gefässe
Sehr häufig: Hypertonie (12,1%).
Häufig: Hypotonie.
Atmungsorgane
Sehr häufig: Husten (13,1%), Epistaxis (11,1%), Dyspnoe (10,1%).
Selten: Bronchospasmus, Stenoseatmung.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Übelkeit (18,2%), Diarrhöe (17,2%).
Häufig: Dyspepsie, Oberbauchschmerzen, gastroösophagealer Reflux, Mundulzeration.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Hautausschlag (10,1%).
Häufig: Urtikaria, Alopezie.
Selten: Juckreiz.
Über Einzelfälle von toxisch-epidermaler Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), einige davon mit tödlichem Ausgang, wurde aus post-marketing Erfahrungen berichtet.
Muskelskelettsystem
Sehr häufig: Muskelspasmen (17,2%), Arthralgie (13,1%).
Häufig: Muskelschmerzen, Osteoarthritis, Bursitis.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Periphere Ödeme (16,2%), Müdigkeit (13,1%).
Untersuchungen
Sehr häufig: Erhöhter ALT-Wert (13,1%).
Allgemeines
Häufig: Asthenie, Schüttelfrost.

Überdosierung

Aus klinischen Prüfungen am Menschen liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Einzeldosen von mehr als 1'000 mg sind nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht worden.
Die bisher höchste Dosis, die an Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie getestet wurde, betrug 5 g. Es wurden keine zusätzlichen Sicherheitssignale identifiziert. Bei Patienten mit einer Überdosierung sollte die Infusion umgehend abgesetzt, und der Patient sollte engmaschig überwacht werden. Bei Patienten mit B-Zell-Depletion sollte das Blutbild regelmässig überprüft und dem erhöhten Infektionsrisiko Beachtung geschenkt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XC02
Wirkungsmechanismus
Rituximab ist ein monoklonaler chimärer Antikörper (Maus/Mensch), der spezifisch an das Transmembran-Antigen CD20 bindet. Dieses ist auf prä-B- und auf reifen B-Lymphozyten lokalisiert, nicht jedoch auf hämatopoetischen Stammzellen, Pro-B-Zellen, normalen Plasmazellen oder anderem normalem Gewebe. Das Antigen wird auf >95% aller Zellen von Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) des B-Zell-Typs exprimiert. Nach der Antikörperbindung wird CD20 nicht internalisiert oder von der Zellmembran in die Umgebung abgegeben. CD20 zirkuliert nicht als freies Antigen im Plasma und konkurriert somit nicht um die Bindung des Antikörpers. In den bisherigen Studien ist kein Zusammenhang zwischen der Intensität der CD20 Expression auf den malignen Zellen und dem Therapieansprechen gefunden worden.
Rituximab bindet an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten und bewirkt eine B-Zell-Lyse. Mögliche Mechanismen der Zell-Lyse sind eine komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC) sowie eine Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und Induktion von Apoptose.
Die Zahl der peripheren B-Zellen sank nach der ersten Dosis von Rituximab unter den Normalwert. Bei Patienten die aufgrund hämatologischer Malignome behandelt wurden, begannen sich die B-Zellen innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Therapie zu regenerieren, wobei innerhalb von 12 Monaten nach Behandlungsende in der Regel wieder Normalwerte gemessen wurden. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis war die Dauer der B-Zell-Depletion variabel. Die Mehrzahl der Patienten erhielt vor der vollständigen B-Zell-Repletion eine weitere Behandlung. Bei ANCA-assoziierter Vaskulitis Patienten verminderten sich die CD19-B-Zellen im peripheren Blut nach den ersten beiden Infusionen von Rituximab auf weniger als 10 Zellen/µl und verblieben bei den meisten Patienten auf diesem Niveau bis zum 6. Monat.
Humane anti-Maus Antikörper (HAMA) wurden bei keinem der 67 untersuchten Patienten nachgewiesen. Humane anti-chimäre Antikörper (HACA) wurden bei 4 von 356 untersuchten Patienten (1,1%) mit Non-Hodgkin-Lymphom nachgewiesen.
Bei 96 von 1'039 (9,2%) Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden humane anti-chimäre Antikörper (HACA) nachgewiesen. Das Auftreten von HACA war bei diesen Patienten weder mit einer klinischen Verschlechterung noch mit einem erhöhten Risiko bezüglich Reaktionen auf anschliessende Infusionen verbunden.
Insgesamt 23 von 99 (23%) mit Truxima behandelten Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wiesen nach 18 Monaten ein positives Testergebnis für HACA auf. Die klinische Relevanz der Bildung von HACA bei Patienten, die mit Truxima behandelt werden, ist unklar.
Schliesslich haben in-vitro-Studien gezeigt, dass Rituximab arzneimittelresistente humane B-Zell-Lymphomlinien für die zytotoxische Wirkung einiger Chemotherapeutika sensibilisiert.
Klinische Wirksamkeit
Rheumatoide Arthritis
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rituximab zur Therapie der rheumatoiden Arthritis wurde in drei randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Multizenterstudien nachgewiesen.
Studie 1 (WA17042) war eine Phase III doppelblinde Vergleichsprüfung mit 517 Patienten, die auf eine oder mehrere Therapien mit TNF-Hemmern ungenügend angesprochen hatten oder diese nicht vertrugen. Um in die Studie zugelassen zu werden, mussten die Patienten an einer schweren, aktiven rheumatoiden Arthritis leiden, die gemäss den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert worden war. Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz von Patienten, die nach 24 Wochen eine ACR20-Response erreicht hatten. Die Patienten erhielten im Abstand von 15 Tagen je eine i.v. Infusion zu 1'000 mg Rituximab, die jeweils im Anschluss an die Infusion von 100 mg Methylprednisolon erfolgte. Alle Patienten erhielten gleichzeitig eine orale Therapie mit Methotrexat (10–25 mg/Woche) sowie 60 mg Prednison oral vom 2. bis 7. Tag bzw. 30 mg vom 8. bis 14. Tag nach der ersten Infusion.
Die Patienten wurden zur Ermittlung der langfristigen Endpunkte über die 24. Woche hinaus nachbeobachtet; hierzu gehörte auch eine radiographische Beurteilung in der 56. Woche. Während dieser Zeit erhielten die Patienten unter Umständen weitere Therapiezyklen mit Rituximab gemäss einem unverblindeten Prüfplan für die erweiterte Studie.
Studie 2 (WA17043) war eine randomisierte, kontrollierte, doppelblinde, multifaktorielle (3× 3) Double-Dummy-Studie (Phase II) zum Vergleich von zwei Dosierungsstufen Rituximab (2× 1'000 mg und 2× 500 mg). Rituximab wurde mit oder ohne Glukokortikoid-Infusionsbehandlung (eines von zwei Therapieschemen) in Kombination mit wöchentlichen Methotrexatgaben an Patienten verabreicht, die an aktiver rheumatoider Arthritis litten und auf eine Vorbehandlung mit mindestens 1-5 anderen DMARDs als Methotrexat nicht angesprochen hatten.
Studie 3 (WA16291) war eine kontrollierte, doppelblinde Double-Dummy-Studie zur Beurteilung von Rituximab als Monotherapeutikum bzw. in Kombination mit Cyclophosphamid oder Methotrexat bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, die auf eine Vorbehandlung mit einem oder mehreren DMARDs nicht angesprochen hatten.
Als Vergleichsgruppe dienten in allen drei Studien Patienten, die wöchentliche Methotrexatgaben erhielten (10–25 mg pro Woche).
Auswirkung auf die Krankheitsaktivität
In allen drei Studien bewirkte die Therapie mit 2× 1'000 mg Rituximab gegenüber einer Behandlung mit Methotrexat allein einen signifikanten Anstieg des Anteils derjenigen Patienten, die eine Verbesserung ihres ACR-Wertes um mindestens 20% erfuhren (siehe unten, Tabelle 4). Die therapeutische Wirkung fiel bei allen Patienten ähnlich aus und war unabhängig von Rheumafaktorstatus, Alter, Geschlecht, Körperoberfläche, Rasse, Anzahl Vorbehandlungen oder Krankheitsstatus.
Eine klinisch und statistisch signifikante Verbesserung wurde auch bei sämtlichen individuellen Komponenten der ACR-Response festgestellt (druckempfindliche und geschwollene Gelenke, globale Beurteilung durch Patient und Arzt, HAQ Disability Index Score, Schmerzbeurteilung sowie C-reaktives Protein (mg/dl).
Tabelle 1: Vergleich der ACR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 Wochen (ITT-Population)

ACR-Response

Placebo + MTX

Rituximab + MTX
2× 1'000 mg

Rituximab + MTX
2× 500 mg

Studie 1 (WA17042)1

N= 201
RF-positive und
-negative Patienten

N= 298
RF-positive und
-negative Patienten

-

ACR20
ACR50
ACR70

36 (18%)
11 (5%)
3 (1%)

153 (51%)3
80 (27%)3
37 (12%)3

-
-
-

Studie 2 (WA17043)2

N= 143
RF-positive und
-negative Patienten

N= 185
RF-positive und
-negative Patienten

N= 123
RF-positive Patienten

ACR20
ACR50
ACR70

45 (31%)
19 (13%)
6 (4%)

96 (52%)4
61 (33%)4
28 (15%)4

68 (55%)4
40 (33%)4
16 (13%)5

Studie 3 (WA16291)2

N= 40
RF-positive Patienten

N= 40
RF-positive Patienten

-

ACR20
ACR50
ACR70

15 (38%)
5 (13%)
2 (5%)

28 (70%)5
17 (43%)5
9 (23%)5

-
-
-

1 Unzureichendes Ansprechen auf TNF-Hemmer
2 Unzureichendes Ansprechen auf ein oder mehrere DMARDs
3 p≤0,0001; 4 p≤0,001; 5 p <0,05
RF = Rheumafaktor
In der Studie 3 (WA16291) wurde in einem zusätzlichen Behandlungsarm die Wirksamkeit von Rituximab in der Monotherapie untersucht. Dabei betrug die ACR20-Response 65%, während sie für Methotrexat allein 38% betrug (p= 0,025).
Bei den mit Rituximab behandelten Patienten ging der Messwert für die Krankheitsaktivität (DAS28) signifikant stärker zurück als bei Patienten, die mit Methotrexat allein behandelt wurden. Unter Rituximab erzielten signifikant mehr Patienten eine moderate bis gute EULAR-Response als unter Methotrexat allein (siehe unten, Tabelle 5).
Tabelle 2: Vergleich der DAS- und EULAR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 Wochen (ITT-Population)

Placebo + MTX

Rituximab + MTX
2× 1’000 mg

Rituximab + MTX
2× 500 mg

Studie 1 (WA17042)¹

N= 201
RF-positive und -negative Patienten

N= 298
RF-positive und -negative Patienten

-

DAS28-Veränderung [Mittelwert (Standardabweichung)]

-0,4 (1,2)

-1,9 (1,6)*

-

EULAR-Response (%)

Keine
Moderat
Gut

78%
20%
2%

35%
50%*
15%

-
-
-

Studie 2 (WA17043)²

N= 143
RF-positive und -negative Patienten

N= 185
RF-positive und -negative Patienten

N= 123
RF-positive Patienten

Durchschnittliche DAS28-Veränderung (Standardabweichung)

-0,8 (1.4)

-2,0 (1,6)

-1,9 (1,4)

EULAR-Response

Keine
Moderat
Gut

61%
35%
4%

37%
40%
23%

28%
59%
14%

Studie 3 (WA16291)²

N= 40
RF-positive Patienten

N= 40
RF-positive Patienten

-

DAS-Veränderung [Mittelwert (Standardabweichung)]

-1,3 (1,2)

–2,6 (1,3)

-

EULAR-Response

Keine
Moderat
Gut

50%
45%
5%

18%
63%
20%

-
-
-

1 Unzureichendes Ansprechen auf TNF-Hemmer
2 Unzureichendes Ansprechen auf ein oder mehrere DMARDs
* p-Wert <0,0001. p-Werte für Studien 2 und 3 nicht berechnet.
RF = Rheumafaktor
Radiographisch ermitteltes Ansprechen
In der Studie (WA17042), in welcher TNF-IR-Patienten Rituximab zusammen mit Methotrexat erhielten, liessen in der 56. Woche die Patienten der Gruppe Rituximab + Methotrexat eine signifikant geringere radiographische Progression erkennen als die Patienten der Gruppe, die lediglich Methotrexat erhalten hatte. Ausserdem kam es bei einem grösseren Anteil der Patienten, die mit Rituximab behandelt wurden, bis zu 56 Wochen zu keiner weiteren Erosion (siehe unten, Tabelle 63.
Eine Hemmung der Progressionsrate der Gelenkschäden wurde ebenfalls bei der Langzeitbeobachtung gezeigt. In der Studie WA17042 zeigte die radiologische Untersuchung nach 2 Jahren eine signifikant verringerte Progression der strukturellen Gelenkschäden bei Patienten unter Rituximab (2× 1'000 mg) + Methotrexat im Vergleich zu Methotrexat allein und einen signifikant höheren Anteil von Patienten ohne weitere Progression der Gelenkschäden über die 2-Jahresperiode.
Tabelle 3: Radiologische Resultate nach 1 Jahr in der Studie WA17042 (MITT-Population)

Plazebo + MTX

Rituximab + MTX
(2× 1'000 mg)

Studie WA17042 (TNF-IR)

N= 184

N= 273

Durchschnittliche Änderung gegenüber der Baseline

Modifizierter Total Sharp Score

2,31

1,00

Erosions-Score

1,32

0,59

Score für Gelenkspaltverschmälerung

0,99

0,41

Anteil von Patienten ohne radiologische Veränderungen

46%

53%

Anteil von Patienten ohne erosive Veränderungen

52%

61%

Auswirkung auf die Lebensqualität
Die mit Rituximab behandelten Patienten gaben eine Verbesserung sämtlicher patientenbezogener Resultate (HAQ-DI-, FACIT-F- und SF-36-Fragebogen; siehe unten, Tabellen 4 und 5) an. Bei den mit Rituximab behandelten Patienten wurde im Vergleich zu den Patienten, die Methotrexat allein erhielten, eine signifikante Verringerung des Indexes für Behinderung (HAQ-DI) und Ermüdung (FACIT-F) beobachtet, während sich in den Kategorien körperliche und geistige Gesundheit des SF-36-Fragebogens eine Verbesserung zeigte.
Tabelle 4: Gesundheitsfragebogen Short Form Health Survey (SF-36): Durchschnittliche Verbesserung der Ausgangswerte bis zur 24. Woche nach Kategorien

Studie 1 (WA17042)

Studie 2 (WA17043)

Placebo + MTX
N= 197

Rituximab
+ MTX
N= 294

Placebo
+ MTX
N= 141

Rituximab
+ MTX
N= 178

Geistige Gesundheit

Durchschnittliche Veränderung (Standardabweichung)

1,3 (9,4)

4,7 (11,8)

1,8 (8,0)

3,2 (11,2)

p-Wert*

0,0002

Verbessert
Unverändert
Verschlechtert

40 (20%)
128 (65%)
29 (15%)

111 (38%)
144 (49%)
39 (13%)

29 (21%)
99 (70%)
13 (9%)

60 (34%)
90 (51%)
28 (16%)

p-Wert*

0,0015

Körperliche Gesundheit

Durchschnittliche Veränderung (Standardabweichung)

0,9 (5,7)

5,8 (8,5)

1,96 (6,3)

6,1 (8,2)

p-Wert*

<0,0001

Verbessert
Unverändert
Verschlechtert

25 (13%)
158 (80%)
14 (7%)

141 (48%)
136 (46%)
17 (6%)

37 (26%)
92 (65%)
12 (9%)

88 (49%)
81 (46%)
9 (5%)

p-Wert*

<0,0001

* Die Daten von Studie 2 (WA17043) wurden keinem Test unterzogen
Kategorie Veränderung der geistigen Gesundheit: Veränderung >6,33 = Verbessert,
-6,33 < = Veränderung <6,33 = unverändert, Veränderung <-6,33 = verschlechtert.
Kategorie Veränderung der körperlichen Gesundheit: Veränderung >5,42 = Verbessert,
-5,42 < = Veränderung <5,42 = unverändert, Veränderung <-5,42 = verschlechtert
Tabelle 5: HAQ- und FACIT-F-Response in der 24. Woche von Studie 1 (WA17042)

Response in der 24. Woche: Veränderung gegenüber Ausgangswert

Placebo + MTX¹ N= 201 Mittelwert (Standardabweichung)

Rituximab + MTX¹ N= 298 Mittelwert (Standardabweichung)

p-Wert

HAQ²
FACIT-F³

-0,1 (0,5)
-0,5 (9,8)

-0,4 (0,6)
-9,1 (11,3)

<0,0001
<0,0001

1 Methotrexat
2 Health assessment questionnaire (HAQ)
3 Functional assessment of chronic illness therapy (FACIT-F)
Nach 24 Wochen war in allen drei Studien der Anteil der Patienten, bei dem sich eine klinisch bedeutsame Verbesserung des HAQ-DI-Wertes zeigte (definiert als Abnahme des individuellen Gesamtwertes um >0,25) unter Rituximab grösser als unter Methotrexat allein.
Laborwerte
Bei ungefähr 10% der Patienten mit rheumatoider Arthritis fiel der Test auf HACA in klinischen Studien positiv aus. Das Auftreten von HACA war bei diesen Patienten weder mit einer klinischen Verschlechterung noch mit einem erhöhten Risiko bezüglich Reaktionen auf anschliessende Infusionen verbunden. Das Auftreten von HACA könnte einhergehen mit stärkeren IRRs oder allergischen Reaktionen nach der zweiten Infusion nachfolgender Therapiezyklen. Eine fehlende B-Zell-Depletion nach weiteren Behandlungszyklen wurde nur selten beobachtet.
In einer der Studien waren 15 von 308 (4,8%) der mit Rituximab und 8 von 209 (3,8%) der mit Methotrexat allein behandelten Patienten am 1. Tag negativ bezüglich antinukleärer Antikörper (ANA) und wurden in der 16. und/oder der 24. Woche ANA-positiv. Das Nebenwirkungsprofil bei diesen Patienten lieferte keinerlei Hinweise auf eine neu einsetzende Autoimmunkrankheit.
Bei Rheumafaktor- (RF-) positiven Patienten wurden in allen drei Studien nach der Behandlung mit Rituximab ein deutlicher Rückgang der Rheumafaktor-Konzentrationen beobachtet (Bereich: 45-64%).
Die Gesamtkonzentration der Immunglobuline im Plasma, die Gesamtlymphozytenzahl sowie die Leukozyten blieben im Anschluss an eine Therapie mit Rituximab im Allgemeinen im Normalbereich, mit Ausnahme eines vorübergehenden Rückgangs der Leukozytenzahl in den ersten vier Wochen nach der Behandlung. Die Titer antigenspezifischer IgG-Antikörper gegen Mumps, Rubella, Varicella, Tetanustoxoid, Grippe und Streptococcus pneumoniae blieben bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nach der Behandlung mit Rituximab während 24 Wochen stabil.
Die Auswirkung von Rituximab auf verschiedene Biomarker wurde bei Patienten untersucht, die in Studie 3 (WA16291) aufgenommen worden waren. Mit dieser Teilstudie wurde der Einfluss eines Einzel-Therapiezyklus vonRituximab auf die Konzentration biochemischer Marker untersucht. Hierzu gehörten Entzündungsmarker (Interleukin-6, C-reaktives Protein, Serum-Amyloidprotein A sowie die Protein-S100-Isotypen A8 und A9), Autoantikörper (RF und anti-zyklisches citrulliniertes Peptid), Immunglobulinproduktion und Knochenumbau [Osteocalcin und N-terminales Propeptid des Typ 1-Kollagens (P1NP)]. Die Behandlung mit Rituximab – sowohl die Monotherapie als auch die Kombinationstherapie mit Methotrexat oder Cyclophosphamid – verringerte gegenüber Methotrexat allein die Konzentration von Entzündungsmarkern in den ersten 24 Nachbeobachtungswochen signifikant. Die Konzentrationen der Knochenumbaumarker Osteocalcin und P1NP stiegen in den Gruppen unter Rituximab im Vergleich zu Methotrexat allein signifikant an.
Studie mit einer verkürzten Infusionsdauer von 2 Stunden bei der zweiten Infusion und bei Folgeinfusionen
In einer multizentrischen, offenen, einarmigen Studie erhielten 351 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA, die auf mindestens einen Tumor-Nekrose-Faktor-Inhibitor unzureichend ansprachen und mit Methotrexat behandelt wurden, 2 Zyklen einer Behandlung mit Rituximab. Für die Teilnahme an der Studie kamen Patienten in Frage, die Rituximab naïv waren (n=306), und solche, die bereits eine Behandlung mit Rituximab erhalten hatten (n = 45).
Die Patienten erhielten 2 Zyklen Rituximab mit je 2× 1'000 mg + Methotrexat, wobei der erste Zyklus an Tag 1 und 15 und der zweite Zyklus sechs Monate später an Tag 168 und 182 verabreicht wurde. Die erste Infusion des ersten Zyklus (Infusion an Tag 1) wurde über einen Zeitraum von 4,25 Stunden (255 Minuten) verabreicht. Die zweite Infusion des ersten Zyklus (Infusion anTag 15) sowie beide Infusionen im zweiten Zyklus (Infusionen an Tag 168 und an Tag 182) wurden über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht. Patienten, die bei einer Infusion eine schwerwiegende IRR entwickelten, wurden aus der Studie ausgeschlossen.
Die primäre Zielsetzung der Studie war die Beurteilung der Sicherheit bei Verabreichung der zweiten Infusion (Infusion anTag 15) über einen Zeitraum von 2 Stunden (120 Minuten).
Inzidenz, Art und Schweregrad der IRR entsprachen denen, die bereits in der Vergangenheit bei Infusionen mit langer Dauer beobachtet wurden. Es wurden keine schwerwiegenden IRR beobachtet. Ein direkter Vergleich zur Infusion über 3 Stunden 15 Minuten liegt nicht vor. Von den 337 Patienten, welche die Infusion an Studientag 15 erhielten, traten jedoch bei 10 Patienten, die bei der ersten Infusion keine Reaktion gezeigt hatten, bei der Infusion an Tag 15 IRR (Erythem, Schüttelfrost, Übelkeit, Kopfschmerzen, Parästhesie) 1. oder 2. Grades auf. Einer dieser Patienten brach die Studie aufgrund der IRR ab (Urtikaria 2. Grades).
ANCA-assoziierte Vaskulitis
Insgesamt wurden 197 Patienten mit schwerer aktiver ANCA-assoziierter Vaskulitis (AAV) in eine aktiv kontrollierte, randomisierte, doppelblinde, multizentrische Non-Inferiority Studie aufgenommen und behandelt. Die Patienten waren 15 Jahre alt oder älter, und bei ihnen wurde entweder eine schwere aktive Granulomatose mit Polyangiitis, auch bekannt als Morbus Wegener (75% der Patienten) oder eine mikroskopische Polyangitis (24% der Patienten) gemäss den Kriterien der Chapel-Hill-Konsensuskonferenz diagnostiziert (bei 1% der Patienten war der ANCA-assoziierter Vaskulitis Typ unbekannt).
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine Behandlung mit oralem Cyclophosphamid (2 mg/kg Körpergewicht/Tag) täglich während 3 bis 6 Monaten und anschliessend Azathioprin oder RItuximab (375 mg/m2), einmal wöchentlich, während 4 Wochen. In beiden Behandlungsarmen erhielten die Patienten eine intravenöse Puls-Therapie mit 1'000 mg Methylprednisolon (oder einem anderen Glukokortikoid in äquivalenter Dosis) täglich während 1 bis 3 Tagen und anschliessend orales Prednison (1 mg/kg Körpergewicht/Tag, maximal 80 mg/Tag). Das Ausschleichen des Prednisons musste innerhalb von 6 Monaten ab Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen werden.
Der primäre Endpunkt war das Erreichen einer vollständigen Remission nach 6 Monaten, definiert als ein Birmingham-Vaskulitis-Aktivitäts-Score für Wegener-Granulomatose (BVAS/WG) von 0 und abgesetzte Glukokortikoidtherapie. Die vordefinierte Non-Inferiority Grenze für den Behandlungsunterschied betrug 20%. Die Studie zeigte eine mindestens gleichwertige Wirksamkeit (non-inferiority) von RItuximab gegenüber Cyclophosphamid hinsichtlich der vollständigen Remission nach 6 Monaten (siehe unten, Tabelle 9). Auf der Basis von historischen Kontrolldaten war zudem die Rate der vollständigen Remission im Rituximab-Behandlungsarm signifikant höher als die geschätzte vollständige Remissionsrate bei Patienten mit schwerer ANCA-assoziierter Vaskulitis, die nicht oder nur mit Glukokortikoiden behandelt wurden.
Eine Wirksamkeit wurde sowohl bei Patienten mit neu diagnostizierter ANCA-assoziierter Vaskulitis als auch bei Patienten mit rezidivierender Erkrankung festgestellt.
Tabelle 6: Anteil der Patienten, die eine vollständige Remission nach 6 Monaten erreichten (Intent-to-Treat-Population)

Rituximab
(N= 99)

Cyclophosphamid
(N= 98)

Behandlungsunterschied
(Rituximab – Cyclophosphamid)

Rate

63,6%

53,1%

10,6%

95,1% CI

(54,1%, 73,2%)

(43,1%, 63,0%)

(−3,2%, 24,3%)

In der RAVE-Studie erhielten die Patienten in der Rituximab-Behandlungsgruppe keine Erhaltungstherapie, wohingegen die Patienten in der Cyclophosphamid-Gruppe nach Induktion einer Remission eine Azathioprin-Erhaltungstherapie erhielten. Die Erhaltung der Wirksamkeit in der RAVE-Studie wurde nach 12 und 18 Monaten beurteilt; wichtigste sekundäre Endpunkte der Studie waren die vollständige Remission nach 12 und 18 Monaten. In der Rituximab-Gruppe befanden sich 44% der Patienten nach 6 und 12 Monaten und 38% nach 6, 12 und 18 Monaten in vollständiger Remission. Von den Patienten, die mit Cyclophosphamid (gefolgt von Azathioprin) behandelt wurden, befanden sich 38% nach 6 und 12 Monaten und 31% nach 6, 12 und 18 Monaten in vollständiger Remission.
Studien mit Truxima
Die Immunantwort auf das Biosimilar Truxima ist im Rahmen der klinischen Studien zum Vergleich mit dem Referenzpräparat (MabThera/Rituxan) eingehend untersucht worden.
Rheumatoide Arthritis (RA)
Die Wirksamkeit von Truxima bei RA wurde in der Studie CT-P10 3.2 nachgewiesen.
Studie CT-P10 3.2 (randomisierte, kontrollierte, multizentrische, doppelblinde, prospektive 3-armige Parallelgruppenstudie der Phase 3 bei Patienten mit RA): Im Hauptteil der Studie wurden jedem Patienten, der die Kriterien erfüllte, 2 Zyklen Truxima oder Rituxan/MabThera (jeweils 1000 mg) verabreicht; ein Zyklus umfasste hierbei jeweils 2 Infusionen im Abstand von 2 Wochen. Begleitend wurden Methotrexat (7,5–25 mg/Woche p. o. oder parenteral) und Folsäure (≥5 mg/Woche) gegeben. In der unverblindeten Verlängerungsphase der Studie wurde jedem Patienten, der die Kriterien erfüllte, zwischen Woche 48 und 52 des Gesamtstudienzeitraums ein weiterer Behandlungszyklus mit entweder Truxima oder Rituxan (1000 mg) verabreicht.
Die Auswertung des primären Wirksamkeitsendpunkts (ANCOVA der Veränderung der Krankheitsaktivität laut DAS28 [CRP] in Woche 24 gegenüber Studienbeginn) belegt, dass die Behandlungsergebnisse der mit Truxima und der mit den Referenzpräparaten (Rituxan + MabThera) behandelten Gruppen vergleichbar sind.
Tabelle 1: Ergebnisse der Primäranalyse des DAS28 (ANCOVA) in Woche 24 in der Studie CT-P10 3.2 (zur Beurteilung der Wirksamkeit auswertbare Population)

Behandlungsgruppe

n

Least-Squares-Mittelwert (SD)

Schätzer für den Behandlungsunterschied

KI95 %

DAS28 (CRP)

Truxima

139

-2,14 (0,177)

-0,05

(-0,29, 0,20)

Rituxan + MabThera

196

-2,09 (0,176)

ANCOVA: analysis of covariance (Kovarianzanalyse); KI: Konfidenzintervall, CRP: C-reaktives Protein; DAS28: Disease Activity Score–28; SD: standard deviation (Standardabweichung)

Die Veränderung der Krankheitsaktivität gegenüber Studienbeginn laut DAS28 (CRP) in Woche 24 (Woche 24 des ersten Zyklus; Hauptteil der Studie) und in Woche 48 (Woche 24 des zweiten Zyklus; Verlängerung) war in den im Hauptteil der Studie mit Truxima, Rituxan und MabThera behandelten Gruppen vergleichbar.
Der Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen (ACR 20, 50 und 70) in Woche 24 und in Woche 48 war vergleichbar zwischen den Gruppen, die im Hauptteil der Studie mit Truxima, Rituxan und MabThera behandelt worden waren.

Pharmakokinetik

Der mittlere Cmax-Wert nach der vierten Infusion von 375 mg/m2 war 486 µg/ml (77,5 bis 996,6 µg/ml). Im Anschluss an eine zweimalige intravenöse Verabreichung von Rituximab in Dosen von 500 bzw. 1'000 mg im Abstand von zwei Wochen wurden folgende Werte gemessen: durchschnittliche Maximalkonzentration (Cmax) 183 µg/ml (Bereich 81,8 bis 279 µg/ml) bzw. 370 µg/ml (212 bis 637 µg/ml).
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen im steady state betrug ca. 4,6 l (Bereich 1,7 bis 7,51 l).
Elimination
Rituximab wird wie alle Proteine in der Leber abgebaut. Die geschätzte mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Rituximab beträgt 20,8 bis 24 Tage (zwischen 6,1 und 52 Tage). Die Tumormasse hat einen Einfluss auf die spezifische Clearance.
Spezielle Populationen
Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und WHO-Performancestatus hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rituximab.
Es liegen keine pharmakokinetischen Angaben über Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz vor.
Studien zur Pharmakokinetik von Truxima
Die Ähnlichkeit der pharmakokinetischen Profile von Truxima und dem Rituximab-Referenzpräparat wurde im Rahmen der pharmakokinetischen Analysen der klinischen Studien nachgewiesen.

Präklinische Daten

Mutagenität und Karzinogenität wurden nicht untersucht. Die Kombination von Rituximab und Methotrexat wurde präklinisch nicht untersucht.
Studien über die Entwicklungstoxizität sind bei Javaneraffen durchgeführt worden, denen Dosen von bis zu 100 mg pro kg Körpergewicht verabreicht wurden (Behandlung vom 20. bis 50. Trächtigkeitstag), ohne dass Hinweise auf eine von Rituximab herrührende foetale Toxizität beobachtet wurden. Allerdings wurde eine medikamentös bedingte, dosisabhängige B-Zell-Depletion in den lymphathischen Organen der Foeten beobachtet. Diese bestand auch nach der Geburt weiter und war mit einem Rückgang der IgG-Konzentration bei den betroffenen neugeborenen Tieren verbunden. Die B-Zell-Zahlen normalisierten sich bei diesen Tieren innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt und beeinträchtigten die Reaktion auf die Immunisierung nicht.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Zwischen Truxima und Polyvinylchlorid- oder Polyäthylen-Beuteln oder Infusions-Sets wurden keine Inkompatibilitäten beobachtet.
Truxima darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Lösungen gemischt werden.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Mögliche Auswirkungen auf den Impfschutz und auf diagnostische Verfahren, die auf dem Nachweis von Antikörpern beruhen, wurden bisher nicht untersucht.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Durchstechflaschen im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Die infusionsbereite Lösung von Truxima ist physikalisch-chemisch während 24 Stunden bei 2-8 °C und während 12 Stunden bei 15-25 °C stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die infusionsbereite Lösung sofort nach der Zubereitung verwendet werden. Bei nicht sofortiger Verwendung liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach der Zubereitung bis zur Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2-8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
Truxima ist eine klare, farblose Flüssigkeit, die in sterilen, pyrogenfreien Durchstechflaschen ohne Konservierungsmittel zum einmaligen Gebrauch zur Verfügung gestellt wird.
Die erforderliche Menge von MabThera ist unter aseptischen Bedingungen zu entnehmen und in einem Infusionsbehälter, der sterile, pyrogenfreie 0,9%ige wässrige Kochsalzlösung oder 5%ige wässrige Glukoselösung enthält, auf eine berechnete Rituximab-Konzentration von 1 bis 4 mg/ml zu verdünnen. Zur Mischung der Lösung sollte der Beutel vorsichtig umgedreht werden, um Schaumbildung zu vermeiden. Da das Arzneimittel keine antimikrobiellen Konservierungsmittel oder bakteriostatisch wirkende Substanzen enthält, muss unter sterilen Bedingungen gearbeitet werden. Parenteral zu verabreichende Arzneimittel sollten vor der Applikation optisch auf Niederschläge oder Verfärbung untersucht werden.
Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel-Reste nach den geltenden lokalen Vorschriften zu entsorgen.

Zulassungsnummer

66648 (Swissmedic).

Packungen

Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (10 mg/ml): 2 [A]
Durchstechflasche mit 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (10 mg/ml): 1 [A]

Zulassungsinhaberin

iQone Healthcare Switzerland Sàrl, 1290 Versoix

Stand der Information

September 2018.

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