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Fachinformation zu Repatha:Amgen Switzerland AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C10AX13
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere lipidmodifizierende Wirkstoffe.
Wirkungsmechanismus
Evolocumab bindet selektiv und mit hoher Affinität an PCSK9 und verhindert, dass sich zirkulierende PCSK9 an den Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor (LDLR) auf der Oberfläche der Leberzellen bindet. Dadurch wird der PCSK9vermittelte Abbau des LDLR verhindert. Die Erhöhung der LDLR-Werte in der Leber führt zur Senkung von LDL-Cholesterin (LDL-C) im Serum.
Pharmakodynamische Wirkung
Klinische Studien haben gezeigt, dass erhöhte Werte von Gesamtcholesterin (TC), Non-HDL-C, LDL-C und Apolipoprotein B (ApoB), dem wichtigsten Proteinbestandteil von LDL, beim Menschen Arteriosklerose fördern. Zudem sind verringerte HDL-C-Werte mit der Entwicklung von Arteriosklerose assoziiert. In epidemiologischen Studien wurde nachgewiesen, dass sich die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität im direkten Verhältnis zu den Werten von TC, Non-HDL-C, LDL-C, ApoB und Lipoprotein a (Lp(a)) verändern und sich umgekehrt proportional zum HDL-C-Wert verhalten. Ebenso wie LDL können auch cholesterinangereicherte triglyzeridreiche Lipoproteine Arteriosklerose fördern, einschliesslich Very-Low-Density-Lipoproteinen (VLDL), Intermediate-Density-Lipoproteinen (IDL) und Reststoffe. Die unabhängige Wirkung einer Erhöhung von HDL-C oder einer Senkung von Triglyzeriden oder Lp(a) auf das kardiovaskuläre Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko wurde nicht untersucht.
Klinische Wirksamkeit bei schwerer heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie
Schwere heterozygote familiäre Hypercholesterinämie (HeFH) wurde definiert als klinisch diagnostizierte familiäre Hypercholesterinämie (FH) mit einem LDL-C-Wert (bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen lipidsenkenden Therapien) von ≥100 mg/dl (2.6 mmol/l) bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung oder Risiko-Äquivalent, oder ansonsten mit einem LDL-C-Wert von ≥130 mg/dl (3.4 mmol/l).
TAUSSIG ist eine derzeit laufende multizentrische, unverblindete, 5jährige Verlängerungsstudie zur Beurteilung der Langzeit-Sicherheit und -Wirksamkeit von Repatha bei ergänzender Anwendung zu anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie einschliesslich homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Insgesamt wurden 102 Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie mit einem durchschnittlichen LDL-C-Ausgangswert von 188.5 mg/dl (SD 63.3) und 96 Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie mit einem durchschnittlichen LDL-C-Ausgangswert von 253.6 mg/dl (SD 122.5) in TAUSSIG aufgenommen. Alle Studienpatienten erhielten zunächst Repatha 420 mg einmal monatlich, mit Ausnahme derjenigen, die bei Einschluss eine Apherese erhielten und die Studienbehandlung mit Repatha 420 mg alle zwei Wochen begannen. Die Dosierungshäufigkeit bei Patienten ohne Apherese konnte auf maximal 420 mg alle 2 Wochen gesteigert werden, je nach LDL-C-Ansprechen und PCSK9-Spiegel. Die langfristige Anwendung von Repatha zeigte bei Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie eine anhaltende Wirkung, belegt durch die Senkung von LDL-C (Tabelle 1).
Veränderungen anderer Lipidparameter (TC, ApoB, Non-HDL-C, TC/HDL-C und ApoB/ApoA1) zeigten ebenfalls eine anhaltende Wirkung der Langzeitbehandlung mit Repatha bei Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie.
Tabelle 1: Effekt von Repatha auf LDL-C bei Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie – mittlere prozentuale Veränderung zwischen Beginn und Woche 36 der OLV-Studie

Patientenpopulation
(N)

OLV-Woche 12
(n=16)

OLV-Woche 24
(n=8)

OLV-Woche 36
(n=5)

Schwere FH
(N=102)

-47

-45

-48

Legende: OLV = Open-Label-Verlängerung, N (n) = Anzahl auswertbarer Patienten (N) und Patienten mit gemessenen LDL-C-Werten bei bestimmten Studienterminen (n) im Zwischenanalyse-Set der Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie.
Klinische Wirksamkeit bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie
TESLA war eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte 12wöchige Studie mit 49 Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) im Alter von 12 bis 65 Jahren. Repatha 420 mg einmal monatlich als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Therapien (z.B. Statine, Gallensäurebinder) senkte LDL-C und ApoB in Woche 12 im Vergleich zu Placebo signifikant (p<0.001) (Tabelle 2). Veränderungen bei anderen Lipidparametern (TC, Non-HDL-C, TC/HDL-C und ApoB/ApoA1) zeigten ebenfalls einen Behandlungseffekt der Repatha-Verabreichung bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie.
Tabelle 2: Behandlungseffekte von Repatha im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) – mittlere prozentuale Veränderung zwischen Ausgangswert und Woche 12 (%, 95% KI)

Studie

Dosisschema

LDL-C
(%)

Non-HDL-C
(%)

Apo B
(%)

TC
(%)

Lp(a)
(%)

VLDL-C
(%)

HDL-C
(%)

TG
(%)

TC/HDL-C-Verhältnis
%

ApoB/ApoA1-Verhältnis
%

TESLA
(HoFH)

420 mg QM
(N=33)

-32b
(-45, -19)

-30a
(-42, -18)

-23b
(-35, -11)

-27a
(-38, -16)

-12
(-25, 2)

-44
(-128, 40)

-0.1
(-9, 9)

0,3
(-15, -16)

-26a
(-38, -14)

-28a
(-39, -17)

Legende: HoFH = homozygote familiäre Hypercholesterinämie; QM = einmal monatlich; a nominaler p-Wert<0.001 im Vergleich zu Placebo; bp-Wert <0.001 im Vergleich zu Placebo
In TAUSSIG zeigte die Langzeitbehandlung mit Repatha einen anhaltenden Therapieeffekt, belegt durch die Senkung von LDL-C um rund 20-30% bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie ohne Apherese bzw. um rund 15-25% bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie unter Apherese (Tabelle 3). Veränderungen anderer Lipidparameter (TC, ApoB, Non-HDL-C, TC/HDL-C und ApoB/ApoA1) zeigten ebenfalls die stabile Wirkung der Langzeitbehandlung mit Repatha bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Die Senkung von LDL-C und Veränderungen anderer Lipidparameter bei jugendlichen Patienten (im Alter von ≥12 bis <18 Jahre) mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie sind vergleichbar mit denjenigen der Gesamtpopulation der Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie.
Tabelle 3: Wirkung von Repatha auf LDL-C bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) – mittlere prozentuale Veränderung zwischen Ausgangswert und Woche 36 der OLV-Studie

Patientenpopulation
(N)

OLV-Woche 12

OLV-Woche 24

OLV-Woche 36

HoFH
(N=96)

-20
(N=70)

-23
(N=46)

-24
(N=30)

Keine Apherese
(N=65)

-22
(N=46)

-24
(N=33)

-24
(N=27)

Apherese
(N=31)

-17
(N=24)

-20
(N=13)

-21
(N=3)

Legende: OLV = Open-Label-Verlängerung; N (n) = Anzahl auswertbarer Patienten (N) und Patienten mit gemessenen LDL-C-Werten bei bestimmten Studienterminen (n) im Zwischenanalyse-Set der Patienten mit schwerer HoFH.
Klinische Wirksamkeit bei Patienten mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (ASCVD)
LAPLACE-2 war eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie. Die Patienten wurden zuerst während einer 4wöchigen Lipidstabilisierungsphase einer spezifischen open-label Statin-Behandlung zugeteilt. Danach folgte eine zufällige Zuordnung zu entweder subkutanen Injektionen von Repatha 140 mg alle 2 Wochen, Repatha 420 mg einmal monatlich, oder Placebo während 12 Wochen. In die Studie miteingeschlossen waren 296 Patienten mit ASCVD, welche Repatha oder Placebo als Zusatztherapie zu den täglichen Dosen von Atorvastatin 80 mg, Rosuvastatin 40 mg oder Simvastatin 40 mg erhielten. Diese Patienten zeigten einen durchschnittlichen LDL-C-Ausgangswert von 108 mg/dl nach der 4wöchigen Statin-Behandlung.
Unter den Patienten mit ASCVD, welche mit einer maximalen Dosis Statin behandelt wurden, war die Differenz zwischen Repatha und Placebo in der mittleren prozentualen Veränderung vom LDL-C-Ausgangswert zu Woche 12 -71% (95% CI: -81%, -61%; p<0.0001) bei 140 mg alle 2 Wochen, beziehungsweise -63% (95% CI: -76%, -50%; p<0.0001) bei 420 mg einmal monatlich (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4: Behandlungseffekt von Repatha im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit ASCVD mit Atorvastatin 80 mg, Rosuvastatin 40 mg oder Simvastatin 40 mg – mittlere prozentuale Veränderung vom Ausgangswert zu Woche 12 (%, 95% KI)

Studie

Dosierungsschema

LDL-C
(%)

Non-HDL-C
(%)

Apo B
(%)

Gesamtcholesterin
(%)

LAPLACE-2
(kombiniert Rosuvastatin, Simvastatin & Atorvastatin Gruppen)

140 mg
Q2W†
(n=105)

-71
(-81, -61)

-58
(-67, -49)

-55
(-62, -47)

-42
(-48, -36)

420 mg
QM†
(n=105)

-63
(-76, -50)

-52
(-63, -41)

-49
(-58, -39)

-36
(-43, -28)

Legende: Q2W = alle 2 Wochen, QM = einmal monatlich
Annahme basierend auf einem multiplen Imputationsmodell, welches die Therapieeinhaltung berücksichtigt.
† 140 mg alle 2 Wochen oder 420 mg einmal monatlich ergaben vergleichbare Reduktionen des LDL-C
DESCARTES war eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte, 52wöchige Studie, welche 139 Patienten mit ASCVD einschloss. Diese Patienten erhielten eine per Protokoll definierte lipidsenkende Hintergrundtherapie mit Atorvastatin 80 mg täglich mit oder ohne Ezetimib 10 mg täglich. Nach einer Stabilisierungsphase mit der Hintergrundtherapie, wurden die Patienten zufällig ausgewählt, zusätzlich entweder subkutan verabreichtes Placebo oder Repatha 420 mg monatlich zu erhalten. Nach Stabilisierung der Hintergrundtherapie war der durchschnittliche LDL-C-Ausgangswert 105 mg/dl.
Unter diesen Patienten mit ASCVD, welche mit einer maximalen Dosis Atorvastatin mit oder ohne Ezetimib behandelt wurden, war die Differenz zwischen Repatha 420 mg monatlich und Placebo in der mittleren prozentualen Veränderung vom LDL-C-Ausgangswert zu Woche 52 -54% (95% CI: -65%, -42%; p<0.0001) (siehe Tabelle 5).
Tabelle 5: Behandlungseffekt von Repatha im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit ASCVD mit Atorvastatin 80 mg mit oder ohne Ezetimib 10 mg täglich - mittlere prozentuale Veränderung vom Ausgangswert zu Woche 52 (%, 95% KI)

Studie

Dosierungsschema

LDL-C
(%)

Non-HDL-C
(%)

Apo B
(%)

Gesamtcholesterin
(%)

DESCARTES

420 mg
QM
(n=95)

-54
(-65, -42)

-44
(-56, -32)

-40
(-50, -30)

-31
(-39, -24)

Legende: QM = einmal monatlich
Annahme basierend auf einem multiplen Imputationsmodell, welches die Therapieeinhaltung berücksichtigt.
Pädiatrische Population
Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Repatha bei der pädiatrischen Population vor. 14 jugendliche Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie im Alter von ≥12 bis <18 Jahren sind in klinische Studien eingeschlossen worden. Hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit wurden gesamthaft keine Unterschiede beobachtet zwischen jugendlichen und erwachsenen Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie.
Zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».
Die Wirkung von Repatha in Bezug auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde bisher nicht nachgewiesen.

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