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Fachinformation zu Xaluprine:Lipomed AG
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Mercaptopurinum
Hilfsstoffe: Conserv.: E219, E215, E202; Arom.: Aspartamum (E951); Excipiens ad suspensionem

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 ml Suspension zum Einnehmen enthält 20 mg 6-Mercaptopurinum.
Die Farbe der Suspension ist rosa bis braun.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Xaluprine ist angezeigt zur Behandlung von akuter lymphatischer Leukämie (ALL) bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern.

Dosierung/Anwendung

Dosierung
Die Behandlung mit Xaluprine ist von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit ALL zu überwachen.
Die Einnahme von Xaluprine muss mindestens 1 Stunde vor oder mindestens 3 Stunden nach einer Mahlzeit oder dem Trinken von Milch erfolgen (siehe «Pharmakokinetik»).
Übliche Dosierung bei Kindern/Jugendlichen und Erwachsenen
Im Allgemeinen wird Xaluprine in einer Tagesdosis von 2,5 mg/kg Körpergewicht oder 50–75 mg/m² Körperoberfläche verabreicht, in der Regel in einer Gabe.
Bei Kindern mit Gewicht über der 75%-Perzentile ist bei Dosierung nach m² Körperoberfläche die verabreichte Dosis eventuell zu hoch. Die Therapie sollte hier engmaschig überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Die Dosis und die Anwendungsdauer richten sich nach dem jeweiligen Schema der Kombinationstherapie; Einzelheiten sind der Literatur zu entnehmen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten: Eine Überwachung der Nieren- und Leberfunktion ist bei diesen Patienten ratsam und im Falle einer Funktionsstörung sollte eine Reduktion der Xaluprine-Dosis vorgenommen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Niereninsuffizienz: Es wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosis zu beginnen und die Dosis vorsichtig zu steigern (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Leberinsuffizienz: Es wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosis zu beginnen und die Dosis vorsichtig zu steigern (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Thiopurin-Methyltransferase (TPMT)-Mangel: Bei Patienten mit homozygotem TPMT-Mangel besteht ein hohes Risiko für schwere unerwünschte Wirkungen unter Behandlung mit 6-Mercaptopurin. Eine Behandlung sollte mit Vorsicht erfolgen, evtl. mit reduzierter Dosis (die optimale Anfangsdosis wurde nicht ermittelt), und diese Patienten sind sorgfältig auf Nebenwirkungen zu überwachen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Patienten mit der NUDT15-Variante: Bei Patienten mit angeborenem mutiertem NUDT15-Gen besteht ein erhöhtes Risiko für eine schwere 6-Mercaptopurin-Toxizität. Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei Patienten, die Träger einer homozygoten NUDT15-Variante sind. Daher kann vor dem Beginn der Behandlung mit 6-Mercaptopurin eine Genotypisierung zur Bestimmung der NUDT15-Variante in Erwägung gezogen werden. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Art der Anwendung
Xaluprine ist zur oralen Anwendung bestimmt und muss vor Entnahme der Dosis redispergiert werden (durch mindestens 30 Sekunden langes kräftiges Schütteln).
Zur genauen Abmessung der verordneten Dosis der Suspension zum Einnehmen werden zwei Dosierspritzen (eine purpurrote Spritze mit Skala bis 1 ml und eine weisse Spritze mit Skala bis 5 ml) mitgeliefert. Es wird empfohlen, dass eine medizinische Fachperson den Patienten bzw. die Betreuungsperson unterweist, welche Spritze zu verwenden ist, um sicherzustellen, dass die richtige Menge eingenommen wird.
Zur Unterstützung einer genauen und einheitlichen Abgabe der Dosis in den Magen sollte der Patient nach jeder Dosis von Xaluprine Wasser zu sich nehmen.
Umstellung von Tablette auf Suspension zum Einnehmen und umgekehrt
Es ist auch eine Tablettenform von 6-Mercaptopurin erhältlich. Die Suspension zum Einnehmen und die Tablettenform von 6-Mercaptopurin sind in Bezug auf die maximale Plasmakonzentration nicht bioäquivalent, weshalb nach einem Wechsel zwischen den Darreichungsformen eine verstärkte hämatologische Überwachung des Patienten empfohlen wird.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegenüber 6-Mercaptopurin oder Azathiopurin (Prodrug von 6- Mercaptopurin) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
• Gleichzeitige Anwendung mit Gelbfieberimpfstoff (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Behandlung mit 6-Mercaptopurin verursacht eine Knochenmarkdepression. Während der Remissionsinduktion sollte täglich ein Blutbild und 2× wöchentlich ein Differentialblutbild gemacht werden. Während der Erhaltungstherapie sollte eine sorgfältige Überwachung der hämatologischen Parameter stattfinden.
Da die Leukozyten und Thrombozyten auch nach der Therapie weiter fallen können, sollte die Behandlung beim ersten Zeichen eines abnormen Abfalls sofort unterbrochen werden. Die Knochenmarksuppression ist reversibel, wenn Xaluprine frühzeitig genug abgesetzt wird.
Es gibt Patienten mit einem angeborenen Mangel des Enzyms Thiopurin-Methyltransferase (TPMT), die ungewöhnlich sensibel auf die myelosuppressive Wirkung von 6-Mercaptopurin reagieren. Diese neigen dazu, nach Beginn der Behandlung mit Xaluprine eine schnell voranschreitende Myelosuppression zu entwickeln (siehe «Pharmakokinetik/Metabolismus» und «Dosierung/Anwendung»). Dieser Effekt kann sich bei gleichzeitiger Gabe von Medikamenten, welche die TPMT hemmen (wie z.B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin), verstärken (siehe «Interaktionen»).
Zwar werden von einigen Labors Tests zur Bestimmung der TPMT-Aktivität angeboten, doch wurde bisher kein Nachweis erbracht, dass diese Tests alle Patienten mit einem Risiko von schweren Toxizitätserscheinungen erkennen können. Daher ist eine engmaschige Überwachung der Blutwerte auch weiterhin erforderlich.
Die Anwendung bei Patienten mit Mangel an Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (Lesch-Nyhan-Syndrom) ist angesichts des abnormen Stoffwechsels bei diesen Patienten nicht zu empfehlen.
Da der Xanthinoxidasehemmer Allopurinol den Metabolismus von 6-Mercaptopurin herabsetzt, sollte eine gleichzeitige Verabreichung von Allopurinol und 6-Mercaptopurin nur mit Vorsicht erfolgen. Es sollte ein Viertel der üblichen Xaluprine-Dosis gegeben werden (siehe «Interaktionen»).
Ribavirin hemmt die Inosinmonophosphatdehydrogenase und beeinträchtigt daher den Metabolismus von 6-Mercaptopurin. Unter Komedikation mit Ribavirin wurde schwere Myelosuppression berichtet. Die gleichzeitige Verabreichung wird nicht empfohlen.
6-Mercaptopurin wirkt bei Mensch und Tier hepatotoxisch. Die histologischen Befunde beim Menschen zeigen Lebernekrosen und Cholestase. Die Häufigkeit der Hepatotoxizität schwankt beträchtlich und kann bei jeder Dosis auftreten, ist aber vor allem dann erhöht, wenn die empfohlene Tagesdosis von 2,5 mg/kg Körpergewicht oder 75 mg/m² Körperoberfläche überschritten wird. Die Überwachung der Leberwerte kann eine frühzeitige Entdeckung der Hepatotoxizität ermöglichen. Diese ist in der Regel reversibel, wenn die Behandlung mit 6-Mercaptopurin früh genug abgebrochen wird, doch ist es auch schon zu letalen Leberschädigungen gekommen. Es sollten während der Behandlung wöchentlich die Leberwerte bestimmt werden. Eine häufigere Kontrolle kann angezeigt sein bei vorbestehendem Leberschaden oder bei Kombination mit anderen potentiell lebertoxischen Mitteln. Der Patient sollte angewiesen werden, beim Auftreten eines Ikterus die Therapie sofort zu unterbrechen und den Arzt aufzusuchen.
Während der Induktionstherapie mit raschem Zellzerfall sollte die Harnsäure in Blut und Urin kontrolliert werden, da eine Hyperurikämie und/oder eine Hyperurikosurie mit dem Risiko einer Harnsäure-Nephropathie auftreten kann (siehe oben bei Allopurinol und «Interaktionen/Allopurinol»).
In der Regel besteht zwischen 6-Mercaptopurin und 6-Thioguanin eine Kreuzresistenz.
Während einer Therapie mit 6-Mercaptopurin durchgeführte Impfungen können auf Grund der Immunsuppression wirkungslos sein. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden wegen der Gefahr einer Infektion nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Gelbfieberimpfstoff ist aufgrund des Risikos tödlich verlaufender Erkrankungen bei immungeschwächten Patienten kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»).
Infektionen mit einem Varicella zoster-Virus (VZV, Windpocken und Herpes zoster) können bei Verabreichung von Substanzen mit immunsuppressiver Wirkung einen schwerwiegenden Verlauf nehmen. Bezüglich Prophylaxe/Behandlung siehe entsprechende gängige Empfehlungen.
Kanzerogenität (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»)
Bei Patienten, die eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, einschliesslich 6-Mercaptopurin, besteht ein höheres Risiko für das Auftreten lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer maligner Erkrankungen, insbesondere Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-Sarkom und andere) sowie In-situ-Karzinome der Cervix uteri. Das erhöhte Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunsuppression zusammenzuhängen. Es wurde berichtet, dass ein Absetzen der Immunsuppression unter Umständen zu einer teilweisen Regression der lymphoproliferativen Erkrankung führt. Die Patienten sollen vor übermässiger Sonneneinstrahlung oder UV-Strahlung gewarnt werden, und die Haut soll in regelmässigen Abständen kontrolliert werden.
Ein Behandlungsschema mit mehreren Immunsuppressiva (einschliesslich Thiopurinen) sollte daher mit Vorsicht angewendet werden, da es zu lymphoproliferativen Erkrankungen, darunter solchen mit berichteten Todesfällen, führen könnte. Eine Kombination mehrerer gleichzeitig angewendeter Immunsuppressiva erhöht das Risiko für durch Epstein-Barr-Virus (EBV) bedingte lymphoproliferative Erkrankungen.
Die Auswirkungen von 6-Mercaptopurin auf die menschliche Fertilität sind weitgehend unbekannt, doch gibt es Berichte über erfolgreiche Zeugungs- beziehungsweise Gebärfähigkeit nach Behandlung mit 6-Mercaptopurin während der Kindheit und Jugend. Eine vorübergehende schwere Oligospermie wurde bei einem jungen Mann beobachtet, der zur Behandlung einer akuten Leukämie 150 mg/Tag 6-Mercaptopurin in Kombination mit 80 mg/Tag Prednison erhielt. Zwei Jahre nach Beendigung der Chemotherapie hatte sich die Spermienzahl normalisiert und der Patient wurde Vater eines normalen Kindes.
Es liegen Berichte über Geburtsfehler und Spontanaborte bei väterlicher Einnahme von 6-Mercaptopurin vor.
Bei 2 Patienten, die wegen nicht-neoplastischer Erkrankungen mit 6-Mercaptopurin in Kombination mit anderen Arzneimitteln behandelt wurden, trat eine akute nicht-lymphatische Leukämie auf. Es liegt ein Bericht über einen Patienten mit einer Pyoderma gangraenosum vor, der später nach einer 6-Mercaptopurin-Behandlung eine akute nicht-lymphatische Leukämie entwickelte. Unklar blieb, ob die Leukämie nicht Teil des natürlichen Krankheitsverlaufes des Patienten war oder ob 6-Mercaptopurin eine ursächliche Rolle bei der Auslösung spielte.
Ein Patient mit Morbus Hodgkin, der mit 6-Mercaptopurin sowie mit zahlreichen weiteren zytotoxischen Arzneimitteln behandelt wurde, entwickelte eine akute myeloische Leukämie. Eine Patientin mit Myasthenia gravis entwickelte 12½ Jahre nach der Therapie mit 6-Mercaptopurin eine chronische myeloische Leukämie (siehe «Präklinische Daten»).
Meldungen über hepatosplenische gamma/delta T-Zell-Lymphome bei gleichzeitiger Verabreichung von 6-Mercaptopurin und anti-TNF-Medikamenten bei entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) liegen vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Makrophagenaktivierungssyndrom
Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher Darmerkrankung (6-Mercaptopurin ist nicht indiziert zur Behandlung von Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen). Möglicherweise besteht bei der Anwendung von 6-Mercaptopurin eine erhöhte Anfälligkeit für das Auftreten dieser Erkrankung. Wenn MAS auftritt oder vermutet wird, sollten die Untersuchung und Behandlung so bald wie möglich erfolgen, und die Behandlung mit 6-Mercaptopurin ist abzusetzen. Ärzte sollten auf Symptome für Infektionen mit EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannte Auslöser von MAS sind.
Infektionen
Patienten, die mit 6-Mercaptopurin alleine oder mit 6-Mercaptopurin in Kombination mit Immunsuppressiva, einschliesslich Corticosteroiden, behandelt wurden, zeigten eine erhöhte Anfälligkeit für Viren-, Pilz- und bakterielle Infektionen, darunter auch schwere oder atypische Infektionen und Virusreaktivierungen. Die Infektionen und Komplikationen können bei diesen Patienten im Vergleich zu nicht behandelten Patienten einen schwereren Verlauf nehmen. Eine frühere Exposition gegenüber oder eine Infektion mit dem Varizella-Zoster-Virus muss vor Beginn der Behandlung berücksichtigt werden. Lokale Behandlungsrichtlinien, und ggf. Richtlinien zur prophylaktischen Therapie, sollten berücksichtigt werden. Eine serologische Untersuchung auf Hepatitis B sollte vor dem Beginn der Behandlung in Betracht gezogen werden. Im Fall einer positiven serologischen Untersuchung sollten lokale Richtlinien einschliesslich Richtlinien zur prophylaktischen Therapie berücksichtigt werden. Fälle von neutropenischer Sepsis wurden bei Patienten berichtet, die 6-Mercaptopurin zur Behandlung einer ALL erhalten hatten.
Patienten mit der NUDT15-Variante
Bei Patienten mit angeborenem mutiertem NUDT15-Gen besteht bei herkömmlichen Dosen einer Thiopurin-Therapie ein erhöhtes Risiko für eine schwere 6-Mercaptopurin-Toxizität, wie eine frühe Leukopenie und Alopezie. Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei den Patienten, die homozygote Träger der NUDT15-Variante sind (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Inzidenz von NUDT15 c.415C>T (heterozygoter Trägerstatus) unterliegt einer ethnischen Variabilität von ca. 10% bei Ostasiaten, 4% bei hispanischer Bevölkerung, 0,2% bei Europäern und 0% bei Afrikanern. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Für an ALL erkrankte Kinder, die mit 6-Mercaptopurin behandelt werden, wurden Fälle von symptomatischer Hypoglykämie berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die berichteten Fälle traten in der Mehrzahl bei Kindern unter 6 Jahren oder mit einem niedrigen Body-Mass-Index auf.
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält Aspartam (E951), eine Quelle für Phenylalanin, und kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie.
Es enthält ausserdem Natrium-Methyl-4-hydroxybenzoat (E219) und Natrium-Ethyl-4-hydroxybenzoat (E215), die Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen können.
Da dieses Arzneimittel Sucrose enthält, sollten es Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel nicht einnehmen. Die Langzeitanwendung erhöht das Risiko von Zahnkaries, und es ist wichtig, dass eine angemessene Zahnhygiene beibehalten wird.
Sicherer Umgang mit der Suspension
Alle, auch Eltern und Betreuer sollten den Kontakt von Xaluprine mit Haut oder Schleimhäuten vermeiden. Falls die Suspension mit Haut oder Schleimhäuten in Kontakt kommt, sollte sie unverzüglich und gründlich mit Wasser und Seife abgewaschen werden. Frauen, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder stillen, sollten Xaluprine nicht handhaben (siehe auch «Sonstige Hinweise»).

Interaktionen

Impfungen mit Lebendimpfstoffen sind bei Personen mit eingeschränktem Immunsystem nicht zu empfehlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wirkung gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf 6-Mercaptopurin
Allopurinol: Xanthinoxidasehemmer wie Allopurinol hemmen den Abbau von 6-Mercaptopurin. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Allopurinol und 6-Mercaptopurin muss die Dosis von 6-Mercaptopurin auf ein Viertel (25%) reduziert werden.
Aminosalicylate (wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin) hemmen in vitro die Thiopurin-Methyltransferase (TPMT). Diese Präparate sollten daher nur mit Vorsicht als Begleitmedikation zur Behandlung mit Xaluprine verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ribavirin: Durch Hemmung der Inosinmonophosphatdehydrogenase kommt es zu einer geringeren Produktion der aktiven Metabolite (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Kombination mit Methotrexat 20 mg/m² p.o. ist eine um 31% erhöhte AUC von 6-Mercaptopurin beobachtet worden, bei Methotrexat 2 g/m² i.v. 69% und bei Methotrexat 5 g/m² i.v. 93%. Eine Kombination mit hohen Methotrexatdosen kann nicht empfohlen werden.
Bei Einnahme von Salicylaten, Sulfonamiden und Sedativa (wie z.B. Benzodiazepinen und Benzodiazepinanaloga) wurde eine verzögerte Myelodepression beobachtet.
Wirkung von 6-Mercaptopurin auf andere Arzneimittel
Es wurde eine Hemmung des Antikoagulationseffekts von Warfarin und Acenocoumarol bei gleichzeitiger Verabreichung von 6-Mercaptopurin berichtet. Die INR sollte bei Beginn und Absetzen der Therapie mit 6-Mercaptopurin über 2 Wochen kontrolliert werden.

Schwangerschaft/ Stillzeit

Schwangerschaft
Die Behandlung mit 6-Mercaptopurin während der Schwangerschaft sollte möglichst unterbleiben, besonders während des 1. Trimenons. Über Fehlgeburten und Frühgeburten wurde nach maternaler Exposition berichtet. Es wurde über mannigfaltige kongenitale Abnormalitäten nach maternaler Behandlung mit 6-Mercaptopurin in Kombination mit anderen Chemotherapien berichtet.
Die Entscheidung über einen eventuellen Schwangerschaftsabbruch oder eine Therapieunterbrechung sollte in jedem Einzelfall nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens für die behandelte Mutter und des Risikos für das ungeborene Kind getroffen werden (siehe «Präklinische Daten»).
Des Weiteren wurde auch nach paternaler Exposition über kongenitale Abnormalitäten und Fehlgeburten berichtet.
Kontrazeption bei Männern und Frauen
Während einer Behandlung mit 6-Mercaptopurin sollten Frauen eine Schwangerschaft vermeiden. Männer sollten während und bis 6 Monate nach der Behandlung keine Kinder zeugen. Bei Kinderwunsch nach der Zytostatikatherapie wird eine genetische Beratung empfohlen.
Stillzeit
6-Mercaptopurin wurde in der Muttermilch von nierentransplantierten Patientinnen nachgewiesen, die zur Immunsuppression Azathioprin, ein Prodrug des 6-Mercaptopurins, erhalten hatten. Deshalb darf während der Behandlung mit 6-Mercaptopurin nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Auswirkung von 6-Mercaptopurin auf die Fahrtüchtigkeit oder die Tauglichkeit zur Bedienung von Maschinen durchgeführt. Aufgrund unerwünschter Wirkungen wie Übelkeit und Erbrechen ist aber Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die wichtigste Nebenwirkung der Behandlung mit 6-Mercaptopurin ist eine Knochenmarksuppression.
Die folgenden Ereignisse wurden als Nebenwirkungen identifiziert. Die Nebenwirkungen werden nach Systemorganklassen und folgenden Häufigkeitskategorien angegeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10‘000, <1/1000) und sehr selten (<1/10‘000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
Selten: Neoplasien, einschliesslich lymphoproliferativer Erkrankungen, Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-Sarkome und andere) und In-situ-Karzinom der Cervix uteri , akute myeloische Leukämien und Myelodysplasien (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Sehr selten: Sekundäre Leukämie und Myelodysplasie, hepatosplenische gamma/delta T-Zell-Lymphome bei gleichzeitiger Verabreichung von 6-Mercaptopurin und anti-TNF-Medikamenten bei entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) (nicht-zugelassene Indikation)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Pneumonie, Herpes zoster
Gelegentlich: Bakterielle und virale Infektionen, Infektionen, die mit Neutropenie in Verbindung stehen
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Sehr häufig: Leukopenie, Granulozytopenie Grad 3, Thrombozytopenie, Anämie, Blutungsneigung
Störungen des Immunsystems
Gelegentlich: Arthralgie, Hautausschlag, medikamentös bedingtes Fieber
Selten: Ödem im Gesichtsbereich
Einzelfälle: Makrophagenaktivierungssyndrom
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Anorexie
Gelegentlich: Hypoglykämie (bei Kindern und Jugendlichen)
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Stomatitis, Übelkeit, Erbrechen
Gelegentlich: Pankreatitis, Mundgeschwüre
Sehr selten: Intestinale Ulzerationen
Funktionsstörung der Leber und der Galle
Häufig: Cholestase, Lebertoxizität
Gelegentlich: Leberzellnekrose
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Selten: Haarausfall, Lichtempfindlichkeitsreaktion
Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
Selten: Vorübergehende Oligospermie

Überdosierung

Gastrointestinale Wirkungen, darunter Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Anorexie, können mögliche frühe Symptome einer Überdosierung sein. 6-Mercaptopurin ist vor allem für das Knochenmark toxisch und führt zu einer Myelosuppression. Diese ist bei chronischer Überdosierung verstärkt. Leberfunktionsstörungen und Gastroenteritis können ebenfalls auftreten. Das Risiko einer Überdosierung ist erhöht bei gleichzeitiger Einnahme von Allopurinol (siehe «Interaktionen»).
Da es kein bekanntes Antidot gibt, ist das Blutbild entsprechend häufig zu kontrollieren und es sind, wenn nötig, unterstützende Massnahmen zu treffen, eventuell auch Bluttransfusionen durchzuführen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01BB02
6-Mercaptopurin ist ein Analogon der Purinbasen Adenin und Hypoxanthin und wirkt intrazellulär als zytotoxischer Antimetabolit.
6-Mercaptopurin kompetitiert mit Hypoxanthin und Guanin um das Enzym Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase, welches die Umwandlung von 6-Mercaptopurin in Thioinosinsäure (TIMP) katalysiert. Letztere inhibiert die Umwandlung von Inosinsäure (IMP) zu Xanthinsäure (XMP) und AMP. Aus Thioinosinsäure entsteht ferner über das Enzym Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) der Metabolit Methylthioinosinsäure (MTIMP). Sowohl Thioinosinsäure wie auch Methylthioinosinsäure hemmen die denovo-Purinsynthese. Thioinosinsäure wird auch in zytotoxisch aktive 6-Thioguanin-Nukleotide umgewandelt. Methylthioinosinsäure wird in Smethylierte Nukleotide umgebaut, welche zytotoxisch sind. Die zytotoxische Wirkung korreliert mit der Konzentration der 6-Thioguanin-Nukleotide in den Erythrozyten, nicht mit der Plasmakonzentration von 6-Mercaptopurin.
Es besteht ein TPMT-Polymorphismus (Allele TPMT*2, TPMT*3A und TPMT*3C). Ein homozygoter Mangel (0,3% der weissen Bevölkerung) führt zu geringer bis nicht messbarer Enzymaktivität. Ein heterozygoter Mangel (10% der weissen Bevölkerung) führt zu geringer bis mittlerer Enzymaktivität. Neben der Bestimmung des TMPT-Genotyps kann auch der Phänotyp über Bestimmung der Nukleotidmetabolite oder der TMPT-Aktivität in den Erythrozyten erfasst werden.

Pharmakokinetik

Absorption
Die Bioverfügbarkeit von oral angewendetem 6-Mercaptopurin zeigt eine beträchtliche interindividuelle Variabilität, die wahrscheinlich auf seinen First-Pass-Metabolismus zurückzuführen ist. Nach oraler Anwendung in einer Dosierung von 75 mg/m2 an 7 pädiatrischen Patienten betrug die Bioverfügbarkeit durchschnittlich 16% der gegebenen Dosis, bei einem Bereich von 5% bis 37%.
In einer vergleichenden Bioverfügbarkeitsstudie an gesunden erwachsenen Probanden (n=60) wurde gezeigt, dass 50 mg Xaluprine Suspension zum Einnehmen bioäquivalent zur 50-mg-Referenztablette in Bezug auf die AUC, nicht jedoch in Bezug auf Cmax waren. Die mittlere (90%-KI) Cmax war mit der Suspension zum Einnehmen um 39% (22%-58%) höher als mit der Tablette, obwohl die Variabilität zwischen Probanden (%CV) mit der Suspension zum Einnehmen (46%) geringer war als mit der Tablette (69%).
Distribution
Das Verteilungsvolumen beträgt 0,9 l/kg. Die Proteinbindung ist niedrig (19%). Diese wird jedoch nur bei hohen 6-Mercaptopurin-Konzentrationen nach i.v.-Verabreichung erreicht.
Metabolismus
Der intrazelluläre Anabolismus von 6-Mercaptopurin wird durch verschiedene Enzyme katalysiert und führt über mehrere intermediäre Thioguanin-Nukleotide schliesslich zur Bildung von 6-Thioguanin-Nukleotiden (TGN). Der erste Schritt wird durch Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase katalysiert und ergibt Thioinosinmonophosphat (TIMP). Ausserdem unterliegt 6-Mercaptopurin der S-Methylierung durch das Enzym Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT), die zu inaktivem Methylmercaptopurin führt. TPMT katalysiert jedoch auch die S-Methylierung des Nukleotid-Hauptmetaboliten TIMP zu Methylthioinosinmonophosphat (mTIMP). Sowohl TIMP als auch mTIMP sind Inhibitoren der Phosphoribosylpyrophosphat-Amidotransferase, eines wichtigen Enzyms bei der Denovo-Purinsynthese. Xanthinoxidase ist das wichtigste katabole Enzym, das 6-Mercaptopurin in den inaktiven Metaboliten 6-Thioharnsäure konvertiert. Dieser wird im Urin ausgeschieden. Etwa 7% einer oralen Dosis werden innerhalb von 12 Stunden nach der Anwendung als unverändertes 6-Mercaptopurin ausgeschieden.
Elimination
Der Haupteliminationsweg für 6-Mercaptopurin ist die Metabolisierung. Die Eliminationshalbwertszeit von 6-Mercaptopurin beträgt 90±30 Minuten, wobei jedoch die aktiven Metabolite eine längere Halbwertszeit (ca. 5 Stunden) haben als die Muttersubstanz. Die apparente Clearance beträgt 4832±2562 ml/min/m2.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Untersuchungen zur Pharmakokinetik bei Leber- und Niereninsuffizienz liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Genotoxizität
6-Mercaptopurin ist, ebenso wie andere Antimetabolite, mutagen und verursacht Chromosomenaberrationen in vitro und in vivo bei Mäusen und Ratten.
Karzinogenität
Aufgrund seines genotoxischen Potenzials ist 6-Mercaptopurin potenziell karzinogen.
Teratogenität
Bei Mäusen, Ratten, Hamstern und Kaninchen ist 6-Mercaptopurin in Dosen, die für das Muttertier nicht toxisch sind, embryoletal und verursacht schwere teratogene Wirkungen. Der Grad der Embryotoxizität und die Art der Fehlbildungen sind bei allen Spezies von der Dosis und dem Trächtigkeitsstadium zum Zeitpunkt der Anwendung abhängig.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Nach Anbruch der Flasche ist die Suspension 56 Tage haltbar.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25°C lagern.
Die Flasche fest verschlossen halten.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Jeder, der Xaluprine handhabt, sollte sich vor und nach der Anwendung einer Dosis die Hände waschen. Um das Risiko einer Exposition zu verringern, sollten Eltern und Betreuer beim Umgang mit Xaluprine Einmalhandschuhe tragen.
Jeder Kontakt von Xaluprine mit Haut oder Schleimhäuten muss vermieden werden. Falls Xaluprine mit Haut oder Schleimhäuten in Kontakt kommt, sollte es unverzüglich und gründlich mit Wasser und Seife abgewaschen werden. Verschüttete Suspension muss sofort aufgewischt werden.
Frauen, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder stillen, sollten Xaluprine nicht handhaben.
Eltern/Betreuer und Patienten sind darauf hinzuweisen, dass Xaluprine für Kinder unzugänglich aufzubewahren ist, vorzugsweise in einem verschlossenen Schrank. Eine versehentliche Einnahme kann für Kinder tödlich sein.
Die Flasche fest verschlossen halten, um die Unversehrtheit des Arzneimittels zu schützen und die Gefahr versehentlichen Verschüttens zu minimieren.
Die Flasche sollte mindestens 30 Sekunden lang kräftig geschüttelt werden, damit die Suspension zum Einnehmen gut durchmischt wird.

Zulassungsnummer

65371 (Swissmedic).

Packungen

Xaluprine, Suspension zum Einnehmen 20 mg/ml 1 x 100 ml (A)

Zulassungsinhaberin

Lipomed AG
Fabrikmattenweg 4
4144 Arlesheim

Stand der Information

Juli 2018

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