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Fachinformation zu IMBRUVICA®:Janssen-Cilag AG
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Präklinische Daten

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden in Studien mit einer Dauer von bis zu 13 Wochen bei Ratten und Hunden beobachtet. Ibrutinib verursachte bei Ratten unter humanen Äquivalenzdosen (HED) ≥16 mg/kg/Tag und bei Hunden unter HED ≥32 mg/kg/Tag gastrointestinale Wirkungen (weiche Fäzes/Diarrhöe und/oder Entzündung). Ausserdem wurden bei Ratten unter HED ≥28 mg/kg/Tag und bei Hunden unter HED ≥32 mg/kg/Tag Wirkungen auf das lymphoide Gewebe (lymphoide Depletion) hervorgerufen. Bei Ratten wurde unter HED ≥6 mg/kg/Tag eine Atrophie der Azinuszellen des Pankreas beobachtet. Weiterhin wurde bei Ratten, die 13 Wochen lang HED ≥16 mg/kg/Tag erhalten hatten, eine geringfügige Abnahme der trabekulären und kortikalen Knochenmasse beobachtet. Die humane Relevanz der in zwei Studien bei Hochdosishunden beobachteten Korneaschäden (Dystrophie mit einem Sicherheitsabstand ≥12 bezogen auf die systemische Exposition AUC bei 560 mg/Tag) ist unbekannt. Alle nennenswerten Befunde bei Ratten und Hunden klangen nach Erholungsphasen von 6 bis 13 Wochen vollständig oder teilweise ab.
Die Auswirkungen auf das Immunsystem, die in den Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe beobachtet wurden, sind vermutlich pharmakologisch bedingt. Eine dosisabhängige Verringerung der Immunglobulinreaktion (Antikörperantwort auf Immunstimulation) wurde festgestellt (low-observed-effect level, LOEL, 10 mg/kg/Tag = HED 1,6 mg/kg/Tag). Bei systemisch toxischen Dosen >100 mg/kg/Tag (HED >16 mg/kg/Tag), die bei der Ratte mit einer Verringerung des Körpergewichts und klinischen Anzeichen einer Stressantwort einhergingen, wurde eine lymphoide Depletion beobachtet. Die für den LOEL gemessene systemische Exposition (AUC) entspricht der bei mit 560 mg Ibrutinib pro Tag behandelten Patienten gemessenen Exposition.
Mutagenität/Karzinogenität
Mit Ibrutinib wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt. Ibrutinib zeigte bei Tests an Bakterien, Säugerzellen und Mäusen keine genotoxischen Eigenschaften.
Reproduktionstoxizität
Die Wirkung von Ibrutinib auf die embryofötale Entwicklung wurde durch Gabe oraler Dosen von 10, 40 und 80 mg/kg/Tag an trächtigen Ratten untersucht. Ibrutinib ging bei einer Dosierung von 80 mg/kg/Tag (etwa die 14-fache AUC von Ibrutinib bzw. die 9.5-fache AUC des Dihydrodiol-Metaboliten verglichen mit Patienten unter 560 mg täglich) mit erhöhten Postimplantationsverlusten und vermehrten viszeralen Fehlbildungen (des Herzens und der grossen Gefässe) einher. Ibrutinib ging bei einer Dosierung von ≥40 mg/kg/Tag (≥ etwa der 5.6-fachen AUC von Ibrutinib bzw. der 4.0-fachen AUC des Dihydrodiol-Metaboliten verglichen mit Patienten unter 560 mg täglich) mit reduziertem Fötalgewicht einher.
Ibrutinib wurde ausserdem in Dosen von 5, 15 und 45 mg/kg/Tag oral an trächtige Kaninchen während der Phase der Organogenese verabreicht. In Dosen von 15 mg/kg/Tag oder höher ging Ibrutinib mit Fehlbildungen des Skeletts (Verschmelzung der Sternebrae) einher; in der Dosis 45 mg/kg/Tag war Ibrutinib mit erhöhten Postimplantationsverlusten verbunden. Ibrutinib verursachte bei Kaninchen Fehlbildungen in einer Dosis von 15 mg/kg/Tag (entsprechend ungefähr dem 2-fachen der Exposition (AUC) bei Patienten mit MCL unter 560 mg/Tag Ibrutinib bzw. dem 2,8-fachen der Exposition bei Patienten mit CLL oder MW unter 420 mg/Tag Ibrutinib).
Fertilität
Bei männlichen und weiblichen Ratten wurden bis zur höchsten getesteten Dosis, 100 mg/kg/Tag, keine Auswirkungen auf die Fertilität und die Reproduktionsleistung beobachtet.
Bei männlichen bzw. weiblichen Ratten entsprach der auf den AUC-Wert bezogene MOE (Margin of Exposure) bei dieser Dosisstufe dem 6- bzw. 22-fachen der mittleren im Steady State erzielten Exposition bei MCL-Patienten und dem 8- bzw. 30-fachen der mittleren im Steady State erzielten Expositionen bei CLL- oder MW-Patienten (MOE-Werte extrapoliert aus einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie bei Ratten).

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