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Fachinformation zu Noxafil® magensaftresistente Tablette:MSD Merck Sharp & Dohme AG
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Präklinische Daten

Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp wurden in Toxizitätsstudien nach wiederholter Applikation von Posaconazol Wirkungen in Zusammenhang mit einer Hemmung der Steroidhormonsynthese beobachtet. In Toxizitätsstudien mit Ratten und Hunden wurden bei Expositionen, die den Expositionen nach therapeutischen Dosen beim Menschen entsprachen oder darüber lagen, suppressive Wirkungen auf die Nebenniere beobachtet.
Bei Hunden, die über einen Zeitraum von ≥3 Monaten behandelt wurden und bei denen die systemische Exposition niedriger war als die Exposition nach Gabe therapeutischer Dosen beim Menschen, wurde eine neuronale Phospholipidose beobachtet. Bei chronischer Gabe am Affen konnte diese Beobachtung nicht gemacht werden. In Studien über 12 Monate zur Bestimmung der Neurotoxizität bei Hunden und Affen wurde bei einer systemischen Exposition, die höher war als die mit therapeutischen Dosen erzielte Exposition, kein Einfluss auf die Funktionen von zentralem oder peripherem Nervensystem beschrieben.
In der 2-jährigen Studie mit Ratten kam es zu einer pulmonalen Phospholipidose, die zu einer Dilatation und einer Obstruktion der Alveolen führte. Eine erhöhte Zahl alveolärer Makrophagen wurde bei Affen bei einer systemischen Exposition, die 2,2-fach höher war als die therapeutische Exposition beim Menschen, beobachtet.
In einer Studie zur Beurteilung des pharmakologischen Sicherheitsprofils bei wiederholter Applikation bei Affen wurden bei maximalen Plasmakonzentrationen, die die Konzentrationen unter therapeutischen Dosen beim Menschen um das 8,5-Fache überschritten, keine EKG-Veränderungen, wie etwa eine Veränderung der QT- und QTc-Intervalle, festgestellt. In einer Studie zur Beurteilung des pharmakologischen Sicherheitsprofils bei wiederholter Applikation bei Ratten wurden bei einer systemischen Exposition, die die Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen um das 2,1-Fache überschritt, echokardiographisch keine Hinweise auf eine dekompensierte Herzinsuffizienz festgestellt. Bei Ratten und Affen wurde bei einer systemischen Exposition, die die Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen überschritt (bei Ratten 2,1-fach, bei Affen 8,5-fach) ein erhöhter systolischer und arterieller Blutdruck (bis zu 29 mmHg) festgestellt. Ein erhöhtes Herzgewicht wurde bei Affen bei einer systemischen Exposition, die 2,2-fach höher war als die therapeutische Exposition beim Menschen, beobachtet.
In in vitro und in vivo Studien zeigte Posaconazol keine Genotoxizität. Studien zur Kanzerogenität liessen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Bei Ratten wurden Studien zur Reproduktion sowie zur perinatalen und postnatalen Entwicklung durchgeführt. Bei einer Exposition, die geringer war als die unter therapeutischen Dosen beim Menschen erzielte Exposition, führte die Behandlung mit Posaconazol zu fötalen Resorptionen und kleineren Würfen, Veränderungen am Skelettsystem und skelettalen Missbildungen, Dystokie, Verlängerung der Gestationszeit, einer verminderten mittleren Grösse der Nachkommen und reduzierter postnataler Lebensfähigkeit. Bei Kaninchen zeigte Posaconazol bei einer Exposition, die höher war als die unter therapeutischen Dosen erzielte Exposition, eine embryotoxische Wirkung. Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp wurden diese Effekte auf die Reproduktionsfähigkeit auf die therapiebedingte Wirkung auf die Steroidgenese zurückgeführt.

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