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Fachinformation zu Tramadol plus Spirig HC®:Spirig HealthCare AG
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Pharmakokinetik

Pharmakokinetische Studien mit Einzeldosen und wiederholten Dosen Tramadol/Paracetamol an Probanden ergaben keine signifikanten Wechselwirkungen zwischen Tramadol und Paracetamol.
Absorption
Die orale Verabreichung von Tramadol/Paracetamol mit Nahrung hat keinen signifikanten Einfluss auf die Spitzenplasmakonzentration oder das Ausmass der Absorption, so dass Tramadol plus Spirig HC unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden kann.
Tramadol wird als Racemat verabreicht, sowohl die [–]-Form als auch die [+]-Form von Tramadol und seinem M1-Metaboliten (O-Desmethyl-Tramadol) sind im Blutkreislauf nachweisbar. Obwohl Tramadol nach Verabreichung schnell absorbiert wird, weist es im Vergleich zu Paracetamol eine geringere Absorptionsrate (und eine längere Halbwertszeit) auf.
Nach einer oralen Einzeldosis einer Tramadol/Paracetamol-Filmtablette (37,5 mg/325 mg) wurden Spitzenkonzentrationen im Plasma von 64,3/55,5 ng/ml [(+)-Tramadol/(–)-Tramadol] und 4,2 µg/ml (Paracetamol) nach 1,8 h [(+)-Tramadol/(–)-Tramadol] bzw. 0,9 h (Paracetamol) erreicht. Die mittlere Halbwertszeit der terminalen Eliminationsphase betrug für (+)-Tramadol/(–)-Tramadol 5,1/4,7 h und für Paracetamol 2,5 h.
Razemisches Tramadol wird schnell und fast vollständig nach oraler Verabreichung absorbiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit einer oralen Einzeldosis von 100 mg beträgt ca. 75%. Bei mehrfacher Verabreichung steigt die Bioverfügbarkeit auf annähernd 90%.
Die orale Absorption von Paracetamol nach Verabreichung von Tramadol/Paracetamol ist schnell und fast vollständig und findet hauptsächlich im Dünndarm statt.
Spitzenkonzentrationen von Paracetamol im Plasma treten innerhalb von 1 Stunde auf und werden durch gleichzeitige Verabreichung von Tramadol nicht beeinflusst.
Distribution
Tramadol weist eine hohe Gewebeaffinität auf. Das Verteilungsvolumen beträgt 203 ± 40 l. Die Bindung an Serumproteine beträgt etwa 20%.
Tramadol überwindet die Blut-Hirn-Schranke und die Plazenta. Es findet sich in der Muttermilch zusammen mit seinem O-Desmethylderivat in sehr geringen Mengen (0,1% resp. 0,02% der applizierten Dosis).
Paracetamol wird nahezu gleichmässig in die meisten Körperflüssigkeiten verteilt.
Bei therapeutischen Dosen beträgt die Proteinbindung ca. 10%, während bei höheren Dosen bis 50% proteingebunden sind. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 1 l/kg.
Metabolismus
Die für Tramadol und seinen M1-Metaboliten (O-Desmethyl-Tramadol) bei Probanden gemessenen Plasmakonzentrationsprofile nach Verabreichung von Tramadol/Paracetamol zeigten keine signifikanten Veränderungen im Vergleich mit der alleinigen Gabe von Tramadol. Tramadol unterliegt nach oraler Verabreichung einem ausgedehnten Stoffwechsel. Ca. 30% der Dosis wird unverändert mit dem Harn ausgeschieden, während 60% der Dosis in Form der Metaboliten ausgeschieden werden.
Paracetamol wird hauptsächlich in der Leber über eine Kinetik der ersten Ordnung metabolisiert, wobei die Metabolisierung drei verschiedene Hauptwege umfasst:
Konjugation mit Glucuronsäure, Konjugation mit Sulfat und Oxidation über Cytochrom P450-abhängige Oxidase. In kleinen Mengen entstehen durch Hydroxylierung toxische Metabolite wie p-Aminophenol und N-Acetyl-p-Benzochinonimin. Toxische Metabolite werden durch Glutathion und Cystein gebunden und eliminiert.
Elimination
Tramadol und seine Metaboliten werden hauptsächlich renal ausgeschieden. Die Plasma Halbwertszeiten von Tramadol und dem Metaboliten M1 betragen ca. 6 resp. 7 Stunden. Die Halbwertszeit von Paracetamol beträgt ca. 2–3 Stunden bei Erwachsenen. Bei Kindern ist sie etwas kürzer und bei Neugeborenen und Patienten mit Zirrhose etwas länger. Paracetamol wird hauptsächlich durch Bildung von Glucuroniden und Sulfatkonjugaten dosisabhängig ausgeschieden. Weniger als 9% Paracetamol werden unverändert mit dem Harn ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Die Ausscheidung der Wirkstoffe kann bei älteren Patienten (über 75 Jahre) verlängert sein.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik der Kombination aus Tramadol/Paracetamol wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz noch nicht untersucht.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <5 ml/min) betrug die Eliminationshalbwertszeit für Tramadol etwa 11 Stunden, im Extremfall etwa 20 Stunden.
Bei Niereninsuffizienz ist die Halbwertszeit von beiden Substanzen verlängert.
Bei Hämodialyse-Patienten kann die Halbwertszeit nach Gabe therapeutischer Paracetamol-Dosen um 40–50% vermindert sein.
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik und Verträglichkeit von Tramadol/Paracetamol bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde noch nicht untersucht.
Bei Patienten mit Leberzirrhose wurden Eliminationshalbwertszeiten für Tramadol von etwa 13 Stunden im Extremfall von 22 Stunden, bestimmt.
Die Plasmahalbwertszeit von Paracetamol ist bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz weitgehend unverändert. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist sie jedoch erheblich verlängert.

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