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Fachinformation zu YERVOY®:Bristol-Myers Squibb SA
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ipilimumab.
Hilfsstoffe: Tris-Hydrochlorid (2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiolhydrochlorid), Natriumchlorid, Mannitol (E421), Pentetsäure (Diethylentriaminpentaessigsäure), Polysorbat 80, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Acidum hydrochloricum (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
Jeder ml des Konzentrats enthält 0,1 mmol Natrium (= 2,30 mg).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Durchstechflaschen zu 50 mg/10 ml und 200 mg/40 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Melanom
YERVOY ist für die Behandlung von fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanomen bei Erwachsenen indiziert.
Nierenzellkarzinom (RCC)
YERVOY ist in Kombination mit Nivolumab für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Nierenzellkarzinoms bei vorher unbehandelten erwachsenen Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss von einem auf dem Gebiet der Krebsbehandlung erfahrenen Facharzt eingeleitet und überwacht werden, der in einem engen interdisziplinären Netzwerk eingebunden ist.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Dosierung
YERVOY als Monotherapie
Melanom
Das empfohlene Induktionsregime für YERVOY liegt bei 3 mg/kg, intravenös (i.v.) über einen Zeitraum von jeweils 90 Minuten verabreicht, alle 3 Wochen für insgesamt 4 Dosen. Die Patienten sollten, sofern es die Verträglichkeit erlaubt, das gesamte Induktionsregime (4 Dosen) erhalten, unabhängig davon, ob neue Läsionen auftreten oder bestehende Läsionen weiter wachsen. Die Beurteilung des Tumoransprechens auf YERVOY sollte erst nach Abschluss der Induktionstherapie durchgeführt werden.
YERVOY in Kombination mit Nivolumab
Bei Verabreichung in Kombination mit Nivolumab sollte zuerst Nivolumab und anschliessend am selben Tag YERVOY verabreicht werden. Verwenden Sie unterschiedliche Infusionsbeutel und Filter für jede Infusion.
Melanoma
Die empfohlene Dosierung ist 1 mg/kg Nivolumab verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten in Kombination mit intravenösem YERVOY 3 mg/kg über 90 Minuten alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen.
Im Anschluss folgt eine Monotherapie-Phase, bei welcher 240 mg Nivolumab als intravenöse Infusion über 30 min alle zwei Wochen verabreicht wird. Die erste Dosis Nivolumab als Monotherapie sollte 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von YERVOY mit Nivolumab verabreicht werden.Yervoy in Kombination mit Nivolumab zur Behandlung des Melanoms sollte in Übereinstimmung mit der Fachinformation zu OPDIVO verabreicht werden. Weitere Informationen zur Behandlung des Melanoms mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab finden Sie in der Fachinformation zu OPDIVO.
RCC
Die empfohlene Dosierung ist 3 mg/kg Nivolumab verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten in Kombination mit intravenösem YERVOY 1 mg/kg über 30 Minuten alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen.
Im Anschluss folgt eine zweite Phase, bei welcher 240 mg Nivolumab als intravenöse Infusion über 30 min alle zwei Wochen verabreicht wird. Die erste Dosis Nivolumab als Monotherapie sollte 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von YERVOY mit Nivolumab verabreicht werden (Bitte beachten Sie die Fachinformation von OPDIVO).
Die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wird.
Vor Einleitung und vor jeder erneuten Gabe von YERVOY müssen sowohl die Leberwerte mittels Leberfunktionstests (LFTs) als auch die Schilddrüsenwerte analysiert werden. Zusätzlich müssen die Patienten während der Behandlung mit YERVOY auf Anzeichen oder Symptome von immunvermittelten Nebenwirkungen einschliesslich Diarrhö und Kolitis untersucht werden (siehe Tabellen 1A, 1B und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Dauerhafter Behandlungsabbruch oder Therapieunterbruch
Die Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen kann das Aufschieben einer Dosis oder einen dauerhaften Abbruch der Behandlung mit YERVOY und die Einleitung einer Therapie mit systemischen hochdosierten Kortikosteroiden erfordern. In einigen Fällen kann eine zusätzliche Therapie mit anderen Immunsuppressiva in Betracht gezogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Eine Erhöhung oder Reduktion der Dosis wird nicht empfohlen. Eine Verzögerung der Dosierung oder ein Absetzen kann basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit erforderlich sein.
Die Richtlinien für einen permanenten Abbruch oder die Aufschiebung von Dosen sind in den Tabellen 1A und 1B für YERVOY als Monotherapie und in Tabelle 1C für YERVOY in Kombination mit Nivolumab oder für Nivolumab als Monotherapie in Folge einer Kombinationsbehandlung aufgeführt. Detaillierte Empfehlungen für die Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.

Tabelle 1A: Wann muss YERVOY als Monotherapie dauerhaft abgesetzt werden?

Setzen Sie YERVOY dauerhaft ab, wenn Patienten folgende Nebenwirkungen aufweisen. Die Behandlung dieser Nebenwirkungen kann auch eine systemische hochdosierte Kortikosteroidtherapie erfordern, wenn es sich dabei nachweislich oder mutmasslich um immunvermittelte Nebenwirkungen handelt (für detaillierte Behandlungsrichtlinien siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwere oder lebensbedrohliche Nebenwirkung

NCI-CTCAE v4 Grada

Gastrointestinal:
Schwerwiegende Symptome (Bauchschmerzen, starke Diarrhö oder signifikante Änderungen der Anzahl Stuhlgänge, Blut im Stuhl, gastrointestinale Hämorrhagie, gastrointestinale Perforation)

·Diarrhö oder Kolitis Grad 3 oder 4

Hepatisch:
Schwerwiegende Erhöhungen der Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder des Gesamtbilirubins oder Symptome einer Hepatotoxizität

·Erhöhung der AST, ALT Grad 3 (>5,0-20,0× ULN) oder 4 (>20,0× ULN) oder
·Gesamtbilirubins Grad 3 (>3,0-10,0× ULN) oder 4 (>10,0× ULN)

Haut:
Lebensbedrohliche Hautausschläge (wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse) oder starker grossflächiger Pruritus, der die Alltagsaktivitäten beeinträchtigt oder eine medizinische Intervention erfordert

·Hautausschlag Grad 4 oder Pruritus Grad 3

Neurologisch:
Neudiagnose oder Verschlimmerung einer schweren sensorischen oder motorischen Neuropathie

·Sensorische oder motorische Neuropathie Grad 3 oder 4

Sonstige Organsystemeb:
(z.B. Nephritis, Pneumonitis, Pankreatitis, nicht-infektiöse Myokarditis)

·Immunvermittelte Nebenwirkungen ≥ Grad 3c
·Immunvermittelte Augenerkrankungen ≥ Grad 2, die NICHT auf eine topische immunsupprimierende Therapie ansprechen

a Toxizitätsgrade entsprechen den Kriterien des nationalen Krebsinstituts der USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events). Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
b Alle anderen unerwünschten Wirkungen, die nachweislich oder mutmasslich als immunvermittelt angesehen werden, sollten gemäss CTCAE eingestuft werden. Die Entscheidung für oder gegen einen Abbruch der Therapie mit YERVOY sollte vom Schweregrad der Nebenwirkungen abhängig gemacht werden.
c Patienten mit schwerer Endokrinopathie (Grad 3/4), die mit einer Hormonersatztherapie kontrolliert wird, können die Therapie fortsetzen.
ULN = Upper Limit of Normal, oberer Normgrenzwert

Tabelle 1B: Wann sollte eine Dosis von YERVOY als Monotherapie aufgeschoben werden?

Schieben Sie eine YERVOY-Dosisa bei Patienten mit folgenden immunvermittelten Nebenwirkungen auf. Für detaillierte Behandlungsrichtlinien siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Leichte bis mässige Nebenwirkungen

Massnahme

Gastrointestinal:
Mässige Diarrhö oder Kolitis, die entweder nicht medizinisch beherrschbar sind oder andauern (5-7 Tage) oder wieder auftreten

1. YERVOY-Dosis aufschieben, bis die Nebenwirkung auf Grad 1 oder Grad 0 (oder zum Ausgangswert) zurückgegangen und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist.
2. Falls Rückgang eintritt, Therapie wieder aufnehmen.d
3. Falls kein Rückgang eintritt, weiterhin Dosen bis zum Abklingen der Symptome aufschieben und danach die Behandlung weiterführen.d
4. YERVOY absetzen, falls der Rückgang auf Grad 1 oder Grad 0 (oder auf den Ausgangswert) nicht erfolgt.

Hepatisch:
Grad 2b (>3,0-5,0× ULN) Erhöhungen der AST, ALT oder Grad 2b (>1,5-3,0× ULN) Erhöhung des Gesamtbilirubins

Haut:
Mässiger bis schwerer (Grad 3)b Hautausschlag oder grossflächiger/starker Pruritus, unabhängig von der Ätiologie

Endokrin:
Schwere Nebenwirkungen an den endokrinen Drüsen wie Hypophysitis und Thyreoiditis, die mit einer Hormonersatztherapie oder einer hochdosierten immunsupprimierenden Therapie nicht adäquat kontrolliert werden können

Neurologisch:
Mässige (Grad 2)b ungeklärte motorische Neuropathie, Muskelschwäche oder sensorische Neuropathie (über mehr als 4 Tage)

Sonstige mässige Nebenwirkungenc

a Es wird keine Dosisreduktion von YERVOY empfohlen.
b Toxizitätsgrade entsprechen den Kriterien des nationalen Krebsinstituts der USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events). Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
c Alle Nebenwirkungen anderer Organsysteme, die als immunvermittelt gelten, sollten gemäss CTCAE eingestuft werden. Die Entscheidung für oder gegen die Aufschiebung einer YERVOY-Dosis sollte vom Schweregrad der Nebenwirkungen abhängig gemacht werden.
d Bis zur Gabe aller 4 Dosen oder 16 Wochen nach der ersten Dosis, je nachdem, was zuerst eintritt.
ULN = Upper Limit of Normal, oberer Normgrenzwert

Tabelle 1C: Empfohlene Behandlungsumstellungen für YERVOY in Kombination mit Nivolumab oder für die Nivolumab Monotherapie im Anschluss and die Kombinationstherapie

Immunvermittelte unerwünschte Wirkung

Schweregrad

Behandlungsumstellung

Immunvermittelte Pneumonitis

Pneumonitis Grad 2

Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen, sich auffällige Röntgenbefunde verbessern und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist

 

Pneumonitis Grad 3 oder 4

Die Behandlung dauerhaft absetzen

Immunvermittelte Kolitis

Diarrhö oder Kolitis Grad 2

Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden, falls erforderlich, abgeschlossen ist

Diarrhö oder Kolitis Grad 3 oder 4a

Die Behandlung dauerhaft absetzen

Immunvermittelte Hepatitis

Erhöhung von Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Gesamt-Bilirubin Grad 2

Die Verabreichung aufschieben bis die Laborwerte wieder die ursprünglichen Spiegel erreichen und die Behandlung mit Kortikosteroiden, falls erforderlich, abgeschlossen ist

Erhöhung AST, ALT oder Gesamt-Bilirubin Grad 3 oder 4

Die Behandlung dauerhaft absetzen

Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung

Kreatinin-Erhöhung Grad 2 oder 3

Die Verabreichung aufschieben bis der Kreatinin-Spiegel wieder den ursprünglichen Spiegel erreicht und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist

Kreatinin-Erhöhung Grad 4

Die Behandlung dauerhaft absetzen

Immunvermittelte Endokrinopathien

Symptomatische Grad 2 oder 3 Hypothyreose, Hyperthyreose, Hypophysitis
Nebenniereninsuffizienz Grad 2
Diabetes mellitus Typ 1 mit Grad 3 Hyperglykämie

Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden (falls zur Behandlung der Symptome einer akuten Entzündung erforderlich) abgeschlossen ist. Die Behandlung sollte während einer Hormonersatztherapieb fortgesetzt werden, soweit keine Symptome auftreten

Hypothyreose Grad 4
Hyperthyreose Grad 4
Hypophysitis Grad 4
Nebenniereninsuffizienz Grad 3 oder 4
Diabetes mellitus Typ 1 mit Grad 4 Hyperglykämie

Die Behandlung dauerhaft absetzen

Immunvermittelte Hautreaktionen

Hautausschlag Grad 3

Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist

Verdacht auf Stevens-Johnson Syndrom (SJS) oder toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN)

Die Verabreichung aufschieben

Hautausschlag Grad 4
SJS/TEN bestätigt

Die Behandlung dauerhaft absetzen

Andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen

Grad 3 (erstes Auftreten)

Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist

Grad 3 Myokarditis

Die Behandlung dauerhaft absetzen

Grad 4 oder wiederauftretende Grad 3; andauernde Grad 2 oder 3 trotz Behandlungsanpassung; wenn die Kortikosteroid-Dosis nicht auf täglich 10 mg Prednison oder äquivalente Dosis eines anderen Kortikosteroids reduziert werden kann

Die Behandlung dauerhaft absetzen

Hinweis: Die Toxizitätsgrade entsprechen den National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
a Die Verabreichung der Nivolumab Monotherapie im Anschluss an eine Kombinationstherapie sollte im Falle einer Grad 3 Diarrhö oder Kolitis dauerhaft abgesetzt werden.
b Empfehlungen für die Anwendung von Hormonersatztherapie finden Sie im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab sollte dauerhaft abgesetzt werden bei:
·Grad 4 oder wiederauftretenden Grad 3 Nebenwirkungen;
·trotz Behandlungsanpassung andauernden Grad 2 oder 3 Nebenwirkungen.
Wenn YERVOY in Kombination mit Nivolumab verabreicht und eines der Arzneimittel aufgeschoben wird, sollte das andere Arzneimittel ebenfalls aufgeschoben werden. Falls die Verabreichung nach einer Verzögerung wieder fortgesetzt wird, könnte sowohl die Kombinationsbehandlung als auch Nivolumab als Monotherapie, basierend auf der Beurteilung des individuellen Patienten, fortgesetzt werden.
Spezielle Dosierungsempfehlungen
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von YERVOY bei Kindern und Jugendlichen ist nicht nachgewiesen. Es stehen nur sehr begrenzt Daten zur Verfügung. YERVOY sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht verwendet werden.
Ältere Patienten
Zwischen älteren (≥65 Jahre) und jüngeren Patienten (<65 Jahre) wurden keine allgemeinen Unterschiede im Hinblick auf Sicherheit und Wirksamkeit festgestellt. In dieser Patientengruppe ist keine besondere Dosisanpassung erforderlich.
Niereninsuffizienz
Sicherheit und Wirksamkeit von YERVOY wurden bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Auf der Grundlage von Daten zur Populations-Pharmakokinetik ist bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz keine spezielle Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Leberinsuffizienz
Sicherheit und Wirksamkeit von YERVOY wurden bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Basierend auf populationspharmakokinetischen Daten ist bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion keine spezielle Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit Transaminasewerten ≥5× ULN oder Bilirubinwerten >3× ULN zu Therapiebeginn (Baseline) muss YERVOY mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Anwendung
YERVOY darf nicht durch intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden.
YERVOY soll mit Natriumchloridlösung 0,9% oder Glukoselösung 5% für Injektionszwecke auf Konzentrationen zwischen 1 mg/ml und 4 mg/ml verdünnt intravenös verabreicht werden.
Anweisungen zur Verdünnung des Präparats vor Verabreichung finden Sie in der Rubrik «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

YERVOY in Kombination mit Nivolumab
Wenn YERVOY in Kombination mit Nivolumab verabreicht wird, lesen Sie vor Behandlungsbeginn die Fachinformation von OPDIVO. Für zusätzliche Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen im Zusammenhang mit der Nivolumab Behandlung, beachten Sie bitte die Fachinformation von OPDIVO. Die meisten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen konnten durch entsprechende Behandlung, einschliesslich Verabreichung von Kortikosteroiden und Dosierungsanpassungen, im Schweregrad reduziert oder behoben werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die Patienten sollten kontinuierlich überwacht werden, da eine unerwünschte Wirkung von YERVOY in Kombination mit Nivolumab jederzeit während oder nach dem Absetzen der Therapie auftreten kann.
Immunvermittelte Reaktionen
YERVOY wird mit entzündlichen Nebenwirkungen aufgrund einer erhöhten oder übermässigen Immunaktivität (immunvermittelte Nebenwirkungen) in Verbindung gebracht, die wahrscheinlich auf den Wirkungsmechanismus des Präparats zurückzuführen sind. Immunvermittelte Nebenwirkungen, die schwerwiegend bis lebensbedrohlich sein können, können Verdauungstrakt, Leber, Haut, Nervensystem, endokrines System oder andere Organsysteme betreffen. Obwohl die meisten immunvermittelten Nebenwirkungen während der Induktionsphase auftraten, wurde auch Monate nach der letzten YERVOY-Dosis über deren Auftreten berichtet. Solange keine andere Ursache ermittelt wurde, müssen Diarrhö, erhöhte Stuhlfrequenz, blutiger Stuhl, LFT-Erhöhungen, Hautausschlag und Endokrinopathie als immunvermittelt und als im Zusammenhang mit YERVOY stehend betrachtet werden. Eine frühzeitige Diagnose und adäquate Behandlung sind von entscheidender Bedeutung, um das Auftreten lebensbedrohlicher Komplikationen zu minimieren.
Eine systemische hochdosierte Therapie mit Kortikosteroiden zusammen mit oder ohne andere Immunsuppressiva kann für die Behandlung schwerer immunvermittelter Nebenwirkungen erforderlich sein.
Spezifische Richtlinien für YERVOY zur Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen sind im Folgenden für die Verwendung als Monotherapie und in Kombination mit Nivolumab aufgeführt.
Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung erfolgen, um die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen. Basierend auf dem Schweregrad der unerwünschten Wirkung sollten die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und Kortikosteroide verabreicht werden. Wenn Immunsuppression mit Kortikosteroiden zur Behandlung einer unerwünschten Wirkung, die als Folge der Kombinationstherapie auftritt, verwendet wird, sollte bei Einsetzen einer Verbesserung ein Ausschleichen über mindestens 1 Monat eingeleitet werden. Eine schnelle Reduzierung kann zu einer Verschlechterung oder einem Wiederauftreten der unerwünschten Wirkung führen. Wenn es trotz Anwendung von Kortikosteroiden zu einer Verschlechterung kommt oder keine Besserung eintritt, sollten nicht-steroidhaltige immunsuppressive Therapien verabreicht werden.
Die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab sollte nicht wieder aufgenommen werden, während der Patient immunsuppressive Kortikosteroiddosen oder eine andere immunsuppressive Therapie erhält. Antibiotika-Prophylaxe sollte bei Patienten unter einer immunsuppressiven Therapie verwendet werden, um opportunistische Infektionen zu vermeiden.
Die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab muss bei Wiederauftreten einer schweren immunvermittelten unerwünschten Wirkung und lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen dauerhaft abgesetzt werden.
Immunvermittelte gastrointestinale Nebenwirkungen
YERVOY als Monotherapie
YERVOY ist mit schwerwiegenden immunvermittelten gastrointestinalen Nebenwirkungen assoziiert. In klinischen Studien wurde über Todesfälle aufgrund gastrointestinaler Perforation berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten, die in einer Phase-3-Studie beim fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanom (MDX010-20, siehe «Eigenschaften/Wirkungen») YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielten, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten schwerer oder tödlicher (Grad 3-5) immunvermittelter gastrointestinaler Nebenwirkungen median 8 Wochen (Bereich 5 bis 13 Wochen) ab Therapiebeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome in den meisten Fällen (90%) innerhalb eines medianen Zeitraums von 4 Wochen (Bereich 0,6 bis 22 Wochen) nach Beginn der Behandlung zurück (definiert als Verbesserung zu leichten Symptomen [Grad 1] oder weniger oder zum Schweregrad bei Behandlungsbeginn).
Patienten müssen auf gastrointestinale Symptome überwacht werden, die auf eine immunvermittelte Kolitis oder gastrointestinale Perforation hinweisen können. Dazu können Diarrhö, eine verstärkte Darmtätigkeit, Bauchschmerzen oder Hämatochezie mit oder ohne Fieber zählen. Diarrhö oder Kolitis, die nach Therapiebeginn mit YERVOY auftreten, müssen unmittelbar sorgfältig abgeklärt werden, um Infektionen oder andere Ursachen auszuschliessen. In klinischen Studien war die immunvermittelte Kolitis mit nachweisbaren entzündlichen Veränderungen der Darmschleimhaut mit oder ohne Ulzeration und einer lymphozytären und neutrophilen Infiltration assoziiert.
Behandlungsempfehlungen für Diarrhö oder Kolitis basieren auf dem Schweregrad der Symptome (gemäss NCI-CTCAE v4 Klassifizierung des Schweregrads). Patienten mit leichter bis mässiger (Grad 1 oder 2) Diarrhö (Steigerung um bis zu 6 Stuhlgänge pro Tag) oder Verdacht auf leichte bis mässige Kolitis (z.B. Bauchschmerzen oder Blut im Stuhl) können weiter mit YERVOY behandelt werden. Es empfiehlt sich eine Behandlung der Symptome (z.B. Loperamid, Flüssigkeitsersatz) und eine sorgfältige Beobachtung. Wenn leichte bis mässige Symptome erneut auftreten oder über 5-7 Tage andauern, sollte die nächste geplante Dosis YERVOY aufgeschoben und eine Kortikosteroidtherapie (z.B. Prednison 1 mg/kg oral einmal täglich oder ein entsprechender Wirkstoff) eingeleitet werden. Wenn eine Rückbildung zu Grad 0 bis 1 oder bis zum Ausgangswert erreicht wird, kann die Therapie mit YERVOY wieder aufgenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit schwerer (Grad 3 oder 4) Diarrhö oder Kolitis muss YERVOY dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung») und es sollte unverzüglich eine systemische hochdosierte intravenöse Kortikosteroidtherapie eingeleitet werden (in klinischen Studien wurde Methylprednisolon 2 mg/kg/Tag eingesetzt). Sobald die Diarrhö und die anderen Symptome unter Kontrolle sind, sollte das Ausschleichen des Kortikosteroids nach klinischem Ermessen des behandelnden Arztes eingeleitet werden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen. In klinischen Studien führte ein rasches Ausschleichen (über einen Zeitraum von <1 Monat) bei einigen Patienten zu einem erneuten Auftreten der Diarrhö bzw. Kolitis. Patienten müssen auf Anzeichen einer gastrointestinalen Perforation oder Peritonitis untersucht werden.
Die Erfahrungen aus klinischen Studien zur Behandlung einer gegenüber Kortikosteroiden refraktären Diarrhö oder Kolitis sind begrenzt. Die Zugabe eines alternativen Immunsuppressivums zum Kortikosteroidregime kann erwogen werden. In klinischen Studien wurde, sofern nicht kontraindiziert, eine Einzeldosis Infliximab 5 mg/kg zugegeben. Infliximab darf jedoch nicht bei Verdacht auf gastrointestinale Perforation oder Sepsis eingesetzt werden (siehe in der Fachinformation von Infliximab).
YERVOY in Kombination mit Nivolumab
Schwere Diarrhö oder Kolitis wurden beobachtet mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Diarrhö und zusätzliche Symptome der Kolitis wie Bauchschmerzen und Schleim oder Blut im Stuhl überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 3 oder 4 muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 2 sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben werden. Eine anhaltende Diarrhö oder Kolitis sollte mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei Erholung kann YERVOY in Kombination mit Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroidswieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht und YERVOY in Kombination mit Nivolumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
Immune-related Pneumonitis
YERVOY in Kombination mit Nivolumab
Schwere Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich mit Todesfolge, wurde unter der Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis wie radiologische Veränderungen (z.B. fokale milchglasartige Dichteanhebung, unregelmässige Infiltrate), Dyspnoe und Hypoxie überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
Bei Pneumonitis Grad 3 oder 4 muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
Bei einer (symptomatischen) Pneumonitis Grad 2 sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden. Bei Erholung kann YERVOY in Kombination mit Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden. YERVOY in Kombination mit Nivolumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
Immunvermittelte Hepatotoxizität
YERVOY als Monotherapie
YERVOY wird mit schwerwiegenden immunvermittelten Hepatotoxizitäten in Zusammenhang gebracht. In klinischen Studien mit YERVOY wurde über Todesfälle infolge Leberversagen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielten, lag der Zeitraum bis zum Ausbruch mässiger bis schwerer oder tödlicher (Grad 2-5) immunvermittelter Hepatotoxizitäten zwischen 3 und 9 Wochen ab Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome innerhalb eines Zeitraums von 0,7 bis 2 Wochen zurück.
Die Lebertransaminase- und Bilirubinwerte müssen vor Verabreichung jeder YERVOY-Dosis kontrolliert werden, da frühzeitige Veränderungen der Laborwerte auf eine beginnende immunvermittelte Hepatitis hinweisen können (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Leberfunktionsstörungen können auch ohne klinische Symptome auftreten. Eine Erhöhung der Transaminasen oder des Gesamtbilirubins sollte untersucht werden, um andere Ursachen eines Leberschadens wie Infektionen, Tumorprogression oder Begleitmedikation auszuschliessen, und bis zum Rückgang der Symptome beobachtet werden. Leberbiopsien von Patienten mit immunvermittelten Hepatotoxizitäten zeigten Hinweise auf eine akute Entzündungsreaktion (Neutrophile, Lymphozyten und Makrophagen).
Bei Patienten mit einer Grad 2 Erhöhung der Transaminasen (>3,0-5,0× ULN) oder des Gesamtbilirubins (>1,5-3,0× ULN), sollte die nächste geplante YERVOY-Dosis aufgeschoben werden; LFTs müssen bis zur Normalisierung überwacht werden. Nach Besserung kann die YERVOY-Therapie wieder aufgenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit einer Grad 3 (>5,0-20,0× ULN) oder 4 (>20,0× ULN) Erhöhung der Transaminasen oder Grad 3 (>3,0-10,0× ULN) or 4 (>10,0× ULN) Erhöhung des Bilirubins, muss die Therapie dauerhaft abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»), und es sollte unverzüglich eine systemische hochdosierte intravenöse Kortikosteroidtherapie (z.B. mit Methylprednisolon 2 mg/kg täglich oder einem entsprechenden Wirkstoff) eingeleitet werden. In diesem Fall müssen die LFTs bis zur Normalisierung kontrolliert werden. Sobald die Symptome abgeklungen sind und die LFTs eine anhaltende Verbesserung aufweisen oder auf Normalwerte zurückgegangen sind, sollte das Ausschleichen des Kortikosteroids nach klinischem Ermessen eingeleitet werden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen. LFT-Erhöhungen während der Ausschleichphase können durch Erhöhung der Kortikosteroiddosis und langsameres Ausschleichen behandelt werden.
Bei Patienten mit signifikanten LFT-Erhöhungen, die sich als refraktär gegenüber einer Kortikosteroidtherapie erweisen, kann die Zugabe eines anderen Immunsuppressivums zum Kortikosteroidregime in Betracht gezogen werden. Bei Patienten, die auf die Kortikosteroidtherapie nicht ansprachen oder bei denen es während des Ausschleichens des Kortikosteroids zu einer LFT-Erhöhung kam, die nicht auf eine Erhöhung der Kortikosteroiddosis ansprach, wurde in klinischen Studien Mycophenolat-Mofetil eingesetzt (siehe Fachinformation von Mycophenolat-Mofetil).
YERVOY in Kombination mit Nivolumab
Schwere Hepatitis wurde bei der Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hepatitis wie erhöhte Transaminasewerte und Gesamt-Bilirubinspiegel überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
Bei erhöhten Transaminasen- oder Gesamt-Bilirubinspiegeln Grad 3 oder 4 muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
Bei erhöhten Transaminasenwerten oder Gesamt-Bilirubinspiegeln Grad 2 sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben werden. Anhaltende Erhöhungen dieser Laborwerte sollten mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei Erholung kann YERVOY in Kombination mit Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden. YERVOY in Kombination mit Nivolumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
Immunvermittelte Nebenwirkungen der Haut
YERVOY als Monotherapie
YERVOY wird mit schwerwiegenden Nebenwirkungen der Haut in Verbindung gebracht, die immunvermittelt sein könnten. In klinischen Studien wurde über Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Todesfälle aufgrund toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Systemische Symptome (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms =DRESS) wurden in klinischen Studien und nach Markteinführung berichtet (siehe «Unerwüschte Wirkungen»). DRESS tritt in Form eines Hautausschlags mit Eosinophilie in Verbindung mit einem oder mehreren der folgenden Symptome auf: Fieber, Lymphadenopathie, Gesichtsödem und Beteiligung der inneren Organe (Leber, Niere, Lunge). DRESS kann eine lange Latenzzeit (zwei bis acht Wochen) zwischen Arzneimittelexposition und Auftreten der Krankheit haben.
Durch YERVOY induzierter Hautausschlag und Pruritus waren überwiegend leicht bis mässig (Grad 1 oder 2) und sprachen auf eine symptomatische Behandlung an. Bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielten, betrug der Zeitraum bis zum Auftreten mässiger bis schwerer oder tödlicher (Grad 2-5) Nebenwirkungen der Haut median 3 Wochen (Bereich 0,9 bis 16 Wochen) ab Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome in den meisten Fällen (87%) innerhalb eines medianen Zeitraums von 5 Wochen nach Therapiebeginn zurück (Bereich 0,6 bis 29 Wochen).
Durch YERVOY induzierter Hautausschlag und Pruritus sollten je nach Schweregrad behandelt werden. Patienten mit einer leichten bis mässigen (Grad 1 oder 2) Nebenwirkung der Haut können weiter mit YERVOY behandelt werden. Zusätzlich sollte eine symptomatische Behandlung erfolgen (z.B. mit Antihistaminika). Bei leichtem bis mässigem Ausschlag oder Pruritus, der 1 bis 2 Wochen anhält und auf topische Kortikosteroide nicht anspricht, sollte eine orale Kortikosteroidtherapie eingeleitet werden (z.B. mit Prednison 1 mg/kg einmal täglich oder einem gleichwertigen Wirkstoff).
Bei Patienten mit schwerer (Grad 3) Nebenwirkung der Haut sollte die nächste geplante YERVOY-Dosis aufgeschoben werden. Wenn sich die anfänglichen Symptome bis zu einem leichten Stadium verbessert haben (Grad 1) oder ganz abgeklungen sind, kann die YERVOY-Therapie wieder aufgenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit einem sehr schweren (Grad 4) Hautausschlag (inklusive Stevens-Johnson-Syndrom und Toxische Epidermale Nekrolyse) oder schwerem (Grad 3) Pruritus muss YERVOY dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»), und unverzüglich eine systemische hochdosierte intravenöse Kortikosteroidtherapie (z.B. mit Methylprednisolon 2 mg/kg/Tag) eingeleitet werden. Sobald der Ausschlag oder Pruritus unter Kontrolle ist, sollte nach Ermessen das Ausschleichen des Kortikosteroids eingeleitet werden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen.
YERVOY in Kombination mit Nivolumab
Schwerer Hautausschlag wurde unter YERVOY in Kombination mit Nivolumab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). YERVOY in Kombination mit Nivolumab sollte bei Hautausschlag Grad 3 aufgeschoben und bei Hautausschlag Grad 4 abgesetzt werden. Schwerer Hautausschlag sollte mit hochdosierten Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalenten behandelt werden.
Seltene Fälle von SJS und TEN, einschliesslich letaler Verläufe, wurden beobachtet. Bei Symptomen oder Anzeichen auf SJS oder TEN sollte die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab augeschoben und der Patient an eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Wenn ein Patient SJS oder TEN unter YERVOY in Kombination mit Nivolumab entwickelt hat, so wird empfohlen die Behandlung dauerhaft abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Es ist Vorsicht geboten, wenn der Einsatz von YERVOY oder YERVOY in Kombination mit Nivolumab bei Patienten mit vorhergehender schwerer oder lebensbedrohlicher unerwünschter Hautreaktion auf eine frühere immunstimulierende Krebsbehandlung in Betracht gezogen wird.
Immunvermittelte neurologische Nebenwirkungen
YERVOY als Monotherapie
YERVOY ist mit schwerwiegenden immunvermittelten neurologischen Nebenwirkungen assoziiert. In klinischen Studien wurde über Todesfälle durch das Guillain-Barré-Syndrom berichtet. Myasthenia gravis-ähnliche Symptome wurden ebenfalls berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten können Muskelschwäche aufweisen. Zudem können sensorische Neuropathien auftreten.
Eine ungeklärte motorische Neuropathie, Muskelschwäche oder sensorische Neuropathie von >4 Tagen muss abgeklärt und nichtentzündliche Ursachen wie Krankheitsprogression, Infektionen, metabolisches Syndrom und Begleitmedikation sollten ausgeschlossen werden. Bei Patienten mit mässiger (Grad 2) Neuropathie (motorisch, mit oder ohne sensorischer Störung), die vermutlich auf YERVOY zurückzuführen ist, sollte die nächste geplante Dosis aufgeschoben werden. Wenn sich die neurologischen Symptome wieder zum ursprünglichen Zustand (Baseline) zurückgebildet haben, kann der Patient die YERVOY-Therapie wieder aufnehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit schwerer (Grad 3 oder 4) sensorischer Neuropathie, die vermutlich auf YERVOY zurückzuführen ist, muss YERVOY dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Patienten müssen gemäss den geltenden Richtlinien zur Behandlung der sensorischen Neuropathie behandelt werden und eine Behandlung mit intravenösen Kortikosteroiden (z.B. Methylprednisolon 2 mg/kg/Tag) sollte unverzüglich eingeleitet werden.
Fortschreitende Anzeichen einer motorischen Neuropathie müssen als immunvermittelt betrachtet und entsprechend behandelt werden.
Bei Patienten mit schwerer (Grad 3 oder 4) motorischer Neuropathie muss YERVOY, unabhängig von der Ursache, dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung
YERVOY in Kombination mit Nivolumab
Schwere Nephritis und Nierenfunktionsstörung wurden bei der Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Nephritis und Nierenfunktionsstörung überwacht werden. Bei den meisten Patienten kommt es zu einem asymptomatischen Anstieg des Serum-Kreatinins. Krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
Bei einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel Grad 4 muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
Bei einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel Grad 2 oder 3 sollte die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden. Bei Erholung kann YERVOY in Kombination mit Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht und YERVOY in Kombination mit Nivolumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
Immunvermittelte Endokrinopathie
YERVOY als Monotherapie
YERVOY kann eine Entzündung der Organe des endokrinen Systems verursachen, was sich als Hypophysitis, Hypopituitarismus, Nebenniereninsuffizienz und Hypothyreose manifestiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten können unspezifische Symptome aufweisen, die anderen Ursachen wie Hirnmetastasen oder der zugrunde liegenden Erkrankung ähneln können. Zu den häufigsten Beschwerden gehören Kopfschmerzen und Müdigkeit. Die Symptome können aber auch Gesichtsfeldausfälle, Verhaltensänderungen, Elektrolytstörungen und Hypotonie umfassen. Eine Nebennierenkrise muss als Ursache der Symptome des Patienten ausgeschlossen werden. Die klinischen Erfahrungen mit einer YERVOY-assoziierten Endokrinopathie sind begrenzt.
Bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielten, lag der Zeitraum bis zum Auftreten mässiger bis sehr schwerer (Grad 2-4) immunvermittelter Endokrinopathie zwischen 7 und fast 20 Wochen ab Behandlungsbeginn. Die in klinischen Studien beobachteten Fälle immunvermittelter Endokrinopathie konnten in der Regel durch eine immunsuppressive Therapie und Hormonersatztherapie kontrolliert werden.
Sollten Anzeichen einer akuten Nebennierenkrise auftreten, wie z.B. schwere Dehydratation, Hypotonie oder Schock, empfiehlt sich die sofortige intravenöse Verabreichung von Kortikosteroiden mit mineralkortikoider Wirkung, und das Vorliegen einer Sepsis oder von Infektionen muss abgeklärt werden. Wenn Anzeichen für eine Nebenniereninsuffizienz, jedoch nicht für eine akute Nebennierenkrise, bestehen, sollten weitere Untersuchungen einschliesslich Labortests und bildgebender Verfahren in Betracht gezogen werden. Bevor eine Kortikosteroidtherapie eingeleitet wird, kann eine Auswertung der Laborergebnisse zur Einstufung der endokrinen Funktion durchgeführt werden. Wenn die bildgebende Hypophysendiagnostik oder Labortests der endokrinen Funktion Auffälligkeiten ergeben, empfiehlt sich eine kurze hochdosierte Kortikosteroidtherapie (z.B. mit Dexamethason 4 mg alle 6 Stunden oder einem entsprechenden Wirkstoff), um die Entzündung der betreffenden Drüse zu behandeln. Die nächste geplante YERVOY-Dosis sollte zudem aufgeschoben werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Derzeit ist noch unbekannt, ob die Kortikosteroidtherapie die Drüsenfunktion wiederherstellt. Zusätzlich sollte eine geeignete Hormonersatztherapie eingeleitet werden. Diese kann langfristig erforderlich sein.
Sobald die Symptome und Veränderungen der Laborwerte unter Kontrolle sind und sich eine sichtbare Verbesserung des Allgemeinzustands des Patienten zeigt, kann die Behandlung mit YERVOY wieder aufgenommen und das Ausschleichen des Kortikosteroids nach klinischem Ermessen eingeleitet werden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen.
YERVOY in Kombination mit Nivolumab
Schwere Endokrinopathien, einschliesslich Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz (einschliesslich Nebennierenrindeninsuffizienz), Hypophysitis (einschliesslich Hypopituitarismus), Diabetes mellitus und diabetische Ketoazidose wurden bei der Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome von Endokrinopathien, sowie auf Hyperglykämie und Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Beginn der Behandlung, regelmässig während der Behandlung und wenn angezeigt nach klinischem Ermessen) überwacht werden. Bei den Patienten können Müdigkeit, Kopfschmerzen, Veränderungen des psychischen Zustandes, Bauchschmerzen, veränderte Stuhlgewohnheiten und Hypotonie auftreten oder unspezifische Symptome, die anderen Ursachen wie Hirnmetastasen oder der zugrunde liegenden Erkrankung ähneln, beobachtet werden. Soweit keine alternative Ätiologie identifiziert wurde, sollten Anzeichen oder Symptome von Endokrinopathien als immunvermittelt betrachtet werden.
Bei einer symptomatischen Hypothyreose sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und eine Schilddrüsenhormon-Substitutionstherapie soweit erforderlich eingeleitet werden. Bei einer symptomatischen Hyperthyreose sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und eine Behandlung mit Thyreostatika soweit erforderlich eingeleitet werden. Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollten in Betracht gezogen werden, wenn ein Verdacht auf eine akute Entzündung der Schilddrüse besteht. Bei Erholung kann YERVOY in Kombination mit Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich.
Die Schilddrüsenfunktion sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine angemessene Hormon-Substitutionstherapie verwendet wird. Bei lebensbedrohlicher Hyperthyreose oder Hypothyreose muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden.
Bei einer symptomatischen Grad 2 Nebenniereninsuffizienz sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und eine physiologische Kortikosteroid-Substitutionstherapie soweit erforderlich eingeleitet werden. Bei einer schweren (Grad 3) oder lebensbedrohlichen (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Die Nebennierenfunktion und die Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine angemessene Kortikosteroid-Substitutionstherapie angewendet wird.
Bei symptomatischer Hypophysitis Grad 2 oder 3, sollte die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Hormonersatztherapie begonnen werden. Bei Verdacht auf akute Entzündung der Hypophyse sollte auch eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent in Betracht gezogen werden. Bei Erholung kann YERVOY in Kombination mit Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Bei einer lebensbedrohlichen (Grad 4) Hypophysitis muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Die Hypophysenfunktion und Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Hormonersatztherapie angewandt wird.
Bei symptomatischem Diabetes mellitus sollte die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Insulinersatztherapie begonnen werden. Der Blutzuckerspiegel sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Insulinersatztherapie angewandt wird. Bei einer schweren (Grad 3) Hyperglykämie sollte die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben werden, bis sich der Blutzuckerspiegel normalisiert. Bei einer lebensbedrohlichen (Grad 4) Hyperglykämie muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden.
Infusionssreaktionen
In klinischen Studien zu YERVOY oder YERVOY in Kombination mit Nivolumab wurde über schwere Infusionsreaktionen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Vor der Verabreichung von YERVOY sollten die Patienten befragt werden, ob sie bei früheren Infusionen Symptome einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion oder andere unerwünschte Wirkungen hatten. Die Patienten müssen während der Infusion und danach engmaschig überwacht werden. Falls lebensbedrohliche oder schwere Infusionsreaktionen (einschliesslich anaphylaktische Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen) auftreten, muss die Verabreichung von YERVOY abgebrochen und eine unverzügliche Notfall-Behandlung mit Epinephrin, Sauerstoff und anderen adäquaten medizinischen Massnahmen eingeleitet werden. Patienten mit leichten oder mässigen Infusionsreaktionen können unter strenger Überwachung und unter Erhalt einer Prämedikation gemäss lokalen Richtlinien zur Vorbeugung von Infusionsreaktionen weiter mit YERVOY oder YERVOY in Kombination mit Nivolumab behandelt werden.
Andere immunvermittelte Nebenwirkungen
YERVOY als Monotherapie
Folgende, vermutlich immunvermittelte Nebenwirkungen wurden bei Patienten beobachtet, die in der Studie MDX010-20 mit YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie behandelt wurden: Uveitis, Eosinophilie, Lipaseerhöhung und Glomerulonephritis. Weiter wurden bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 mit YERVOY 3 mg/kg + gp100-Peptid-Vakzine behandelt wurden, Iritis, hämolytische Anämie, Amylaseerhöhungen, multiples Organversagen und Pneumonitis beobachtet. Fälle von Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom wurden nach Markteinführung gemeldet. (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Sollten diese Ereignisse schwerwiegend (Grad 3 oder 4) sein, kann eine unverzügliche systemische hochdosierte Kortikosteroidtherapie und ein Abbruch der Behandlung mit YERVOY erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Uveitis, Iritis oder Episkleritis im Zusammenhang mit YERVOY ist eine topische Behandlung mit kortikosteroidhaltigen Augentropfen angezeigt.
Seltene Fälle von Myocarditis (einschliesslich letalem Verlauf) und seltene Fälle von Myositis wurden unter YERVOY Monotherapie berichtet. Wenn ein Patient Anzeichen und Symptome einer Myotoxizität entwickelt, sollte eine enge Überwachung durchgeführt werden und der Patient unverzüglich an eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Basierend auf der Schwere der Myotoxizität sollten YERVOY als Monotherapie aufgeschoben oder abgesetzt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
YERVOY in Kombination mit Nivolumab
Die folgenden immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden in der klinischen Studie CA209214 bei ungefähr 1% der mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab behandelten Patienten mit fortgeschrittenem RCC berichtet: Pankreatitis, Uveitis, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Myasthenia gravis, Myasthenie-Syndrom, aseptische Meningitis, Gastritis, Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse.
Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung erfolgen, um die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen. Basierend auf der Schwere der unerwünschten Wirkungen sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und Kortikosteroide verabreicht werden. Bei Erholung kann YERVOY in Kombination mit Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. YERVOY in Kombination mit Nivolumab muss bei wiederauftretenden schweren immunvermittelten unerwünschten Wirkungen und allen lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen dauerhaft abgesetzt werden.
Seltene Fälle (einschliesslich letaler Verläufe) von Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse wurden unter YERVOY in Kombination mit einer anti-Programmed-Death-1 Rezeptor (PD-1) Therapie berichtet. Wenn ein Patient Anzeichen und Symptome einer Myotoxizität entwickelt, sollte eine enge Überwachung durchgeführt werden und der Patient unverzüglich an eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Basierend auf der Schwere der Myotoxizität sollten YERVOY in Kombination mit einer anti-PD-1 Therapie aufgeschoben oder abgesetzt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
Krankheitsspezifische Vorsichtsmassnahmen
Melanom
Patienten mit okulärem Melanom, primärem ZNS-Melanom und aktiven Gehirnmetastasen waren nicht in die pivotale klinische Studie eingeschlossen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Nierenzellkarzinom
Patienten mit einer Vorgeschichte an oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erfordert, waren von den klinischen Studien zu YERVOY in Kombination mit Nivolumab ausgeschlossen (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Da keine entsprechenden Daten vorliegen, sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht, d.h. nach sorgfältiger Abwägung des individuellen Nutzen-Risiko Verhältnisses, eingesetzt werden.
Patienten mit einer Autoimmunerkrankung
Patienten mit Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte (ausser Vitiligo und angemessen kontrollierten endokrinen Fehlfunktionen wie Hypothyreose) sowie Patienten, die eine systemische Immunsuppression wegen einer bestehenden Autoimmunerkrankung oder zum Erhalt eines transplantierten Organs benötigen, wurden in klinischen Studien nicht untersucht. Ipilimumab ist ein Verstärker der T-Zellfunktion, der die Immunantwort aktiviert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») und sich störend auf die immunsupprimierende Therapie auswirken kann, was zur Exazerbation der zugrunde liegenden Erkrankung oder einem erhöhten Risiko einer Transplantatabstossung führen kann. YERVOY sollte bei Patienten mit schweren aktiven Autoimmunerkrankungen, bei denen eine weitere Immunaktivierung möglicherweise lebensgefährlich sein kann, vermieden werden. Bei anderen Patienten mit Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte sollte YERVOY mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des individuellen klinischen Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden.
Patienten mit kontrollierter Natriumdiät
Dieses Arzneimittel enthält pro ml 0,1 mmol (oder 2,3 mg) Natrium. Dies sollte bei der Behandlung von Patienten mit kontrollierter Natriumdiät berücksichtigt werden.
Gleichzeitige Anwendung von Vemurafenib
In einer Phase-1-Studie wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Ipilimumab (3 mg/kg) und Vemurafenib (960 mg zweimal täglich oder 720 mg zweimal täglich) asymptomatische Grad-3-Erhöhungen von Transaminasen (ALT/AST mehr als 5-fach über dem Normwert) und Bilirubin (Gesamtbilirubin mehr als 3-fach über dem Normwert) berichtet. Aufgrund dieser vorläufigen Daten wird die gleichzeitige Anwendung von Ipilimumab und Vemurafenib nicht empfohlen.
Sequenzielle Anwendung von Vemurafenib
In einer Phase-2-Studie zeigten Patienten mit BRAF-mutiertem metastasiertem Melanom bei sequenzieller Anwendung von Vemurafenib gefolgt von 10 mg/kg Ipilimumab eine höhere Inzidenz von Grad 3+ Nebenwirkungen der Haut als bei einer alleinigen Ipilimumab-Behandlung. Vorsicht ist angezeigt, wenn Ipilimumab nach einer vorherigen Vemurafenib-Behandlung angewendet wird.

Interaktionen

Ipilimumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der nicht mithilfe von Cytochrom-P450-Enzymen (CYPs) oder anderen Enzymen des Arzneimittelmetabolismus abgebaut wird.
Eine Interaktionsstudie mit Ipilimumab, angewendet als Monotherapie und in Kombination mit Chemotherapie (Dacarbazin oder Paclitaxel/Carboplatin) wurde bei Patienten mit behandlungsnaivem fortgeschrittenem Melanom zur Ermittlung der Interaktion mit CYP-Isoenzymen (insbesondere CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 und CYP3A4) durchgeführt. Zwischen Ipilimumab und Paclitaxel/Carboplatin, Dacarbazin oder seinem Metaboliten, 5-Aminoimidazol-4-carboxamid (AIC), wurde keine klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittelinteraktion beobachtet.
Sonstige Interaktionen
Kortikosteroide
Die Verwendung systemischer Kortikosteroide vor dem Behandlungsbeginn mit YERVOY sollte vermieden werden, da sie die pharmakodynamische Aktivität und Wirksamkeit von YERVOY beeinträchtigen könnten. Dennoch können systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva nach dem Beginn der YERVOY-Therapie eingesetzt werden, um immunvermittelte Nebenwirkungen zu behandeln. Die Verwendung von systemischen Kortikosteroiden nach dem Behandlungsbeginn mit YERVOY scheint die Wirksamkeit von YERVOY nicht zu beeinträchtigen.
Antikoagulantien
Die Verwendung von Antikoagulantien erhöht bekannterweise das Risiko einer Gastrointestinalblutung. Da diese zu den Nebenwirkungen von YERVOY zählt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), sollten Patienten, die einer gleichzeitigen antikoagulativen Behandlung bedürfen, engmaschig überwacht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Ipilimumab bei Schwangeren vor. Reproduktionsstudien an Tieren haben eine reproduktive Toxizität ergeben (siehe «Präklinische Daten»). Humanes IgG1 passiert die Plazentaschranke. Das potenzielle Risiko der Behandlung für den sich entwickelnden Fetus ist nicht bekannt. YERVOY sollte während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt das potentielle Risiko.
Stillzeit
Ipilimumab wurde in sehr geringen Mengen in der Milch von Javaneraffen nachgewiesen, die während der Trächtigkeit behandelt worden waren.
Es ist nicht bekannt, ob Ipilimumab in die Muttermilch übergeht. Die Ausscheidung von IgGs in die humane Muttermilch ist im Allgemeinen begrenzt und IgGs weisen eine niedrige orale Bioverfügbarkeit auf. Eine signifikante systemische Exposition des Säuglings ist nicht zu erwarten und es werden keine Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Kinder erwartet. Da jedoch Nebenwirkungen beim gestillten Kind nicht ausgeschlossen werden können, muss unter Abwägung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit YERVOY unterbrochen werden soll.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss von YERVOY auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, wurde nicht direkt untersucht. Unter YERVOY wurde sehr häufig über Müdigkeit berichtet.

Unerwünschte Wirkungen

YERVOY als Monotherapie (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»)
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
YERVOY wurde in einem klinischen Programm zur Untersuchung der Wirkung bei unterschiedlichen Dosierungen und Tumorarten bei ungefähr 10'000 Patienten angewendet. Die unten beschriebenen Daten beziehen sich auf die Exposition von Patienten mit Melanom mit YERVOY in einer Dosis von 3 mg/kg und beinhalten zusätzlich unerwünschte Wirkungen, welche in Expanded Access Studien, nach Markteinführung und unter anderen Dosierungen aufgetreten sind. In der Phase-3-Studie MDX010-20 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») erhielten die Patienten im Median 4 Dosen (Bereich 1-4).
YERVOY ist am häufigsten mit Nebenwirkungen assoziiert, die aus der erhöhten oder übermässigen Immunaktivität resultieren. Die meisten dieser Nebenwirkungen, einschliesslich schwerwiegender Ereignisse, klangen nach Einleitung einer geeigneten Therapie oder Abbruch der Behandlung mit YERVOY wieder ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen).
Bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 3 mg/kg YERVOY als Monotherapie erhielten, waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (≥10% der Patienten) Diarrhö (27%), Ausschlag (27%), Pruritus (27%), Müdigkeit (24%), Übelkeit (24%), Erbrechen (12%), verminderter Appetit (11%) und Bauchschmerzen (11%). Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen waren leicht bis mässig (Grad 1 oder 2). Die Behandlung mit YERVOY wurde bei 10% der Patienten wegen Nebenwirkungen abgebrochen.
Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen
In Tabelle 2 sind die Nebenwirkungen aus dem gepoolten Datensatz von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom aufgeführt, die mit YERVOY (Mono- und Kombinationstherapie mit gp100 in MDX010-20) behandelt wurden.
Die Häufigkeiten wurden aufgrund der zusammengefassten Daten von klinischen und Expanded Access Studien kalkuliert, in denen YERVOY in einer Dosis von 3 mg/kg beim Melanom untersucht wurde.
Diese unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeit geordnet. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeit immunvermittelter Nebenwirkungen bei HLA-A2*0201-positiven Patienten, die in der Studie MDX010-20 mit YERVOY behandelt wurden, waren vergleichbar mit jenen im gesamten klinischen Programm.
Das Sicherheitsprofil von YERVOY 3 mg/kg bei chemotherapienaiven Patienten aus klinischen Studien der Phasen 2 und 3 (N = 75; behandelt), und bei behandlungsnaiven Patienten in zwei retrospektiven Beobachtungsstudien (N = 273 und N=157) war ähnlich dem bei vorbehandeltem fortgeschrittenem Melanom.

Tabelle 2: Nebenwirkungen bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom unter Behandlung mit YERVOY a

Infektionen

Gelegentlich

Sepsisb, Septischer Schockb, Harnweginfektion, Infektion der Atemwege

Neoplasmen

Häufig

Tumorschmerzen

Gelegentlich

Paraneoplastisches Syndrom

Blut- und Lymphsystem

Häufig

Anämiec, Lymphopenie

Gelegentlich

Hämolytische Anämieb, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Neutropenie

Immunsystem

Gelegentlich

Überempfindlichkeit, infusionsbedingte Reaktionen

Sehr selten

Anaphylaktische Reaktion (Schock), Sarkoidosed

Endokrine Störungen

Häufig

Hypopituitarismus (einschliesslich Hypophysitis)c, Hypothyreosec

Gelegentlich

Nebenniereninsuffizienzc, Hyperthyreosec, Hypogonadismus, Anstieg des thyreotropen Hormons im Blutg, Verminderung des Cortisolspiegelsg, Verminderung des Corticotropinspiegelsg, Verminderung des Testosteronspiegelsg

Selten

Anomale Prolaktinwerteg

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig

verminderter Appetit (11%)

Häufig

Dehydratation, Hypokaliämie, Gewichtsabnahme

Gelegentlich

Hyponatriämie, Alkalose, Hypophosphatämie, Tumorlysesyndrom

Psychiatrische Störungen

Häufig:

Verwirrtheit

Gelegentlich

Veränderung der psychischen Verfassung, Depression, verminderte Libido

Nervensystem

Häufig

Periphere sensorische Neuropathie, Schwindel, Kopfschmerzen, Lethargie

Gelegentlich

Guillain-Barré Syndromb,c, Meningitis (aseptische), zentrale autoimmune Neuropathie (Encephalitis), Synkope, kraniale Neuropathie, Gehirnödeme, periphere Neuropathie, Ataxie, Tremor, Myoklonie, Dysarthrie

Sehr selten

Myasthenia gravis-ähnliche Symptomed

Augen

Häufig

Verschwommenes Sehen, Augenschmerzen

Gelegentlich

Uveitisc, Glaskörperblutung, Iritisc, verminderte Sehschärfe, Fremdkörpergefühl in den Augen, Konjunktivitis

Sehr selten

Skleritisd, Vogt-Koyanagi-Harada-Syndromef

Herz

Gelegentlich

Arrhythmie, Vorhofflimmern

Selten

Myokarditisa,b

Gefässe

Häufig

Hypotonie, Hautrötungen, Hitzewallungen

Gelegentlich

Vaskulitis, Angiopathieb, periphere Ischämie, orthostatische Hypotonie

Atmungsorgane

Häufig

Dyspnoe, Husten

Gelegentlich

Respiratorische Insuffizienz, akutes respiratorisches Distress-Syndromb, Lungeninfiltration, Lungenödeme, Pneumonitis, allergische Rhinitis

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig

Diarrhöc (28%), Erbrechen (10%), Übelkeit (23%)

Häufig

Gastrointestinale Hämorrhagie, Kolitisb,c, Verstopfung, gastroösophageale Refluxkrankheit, Bauchschmerzen

Gelegentlich

Gastrointestinale Perforationb,c, Dickdarmperforationb,c, intestinale Perforationb,c, infektiöse Peritonitisb, Gastroenteritis, Divertikulitis, autoimmune Pankreatitis, Enterokolitis, Magengeschwür, Dickdarmgeschwür, Ösophagitis, Ileus, Entzündung der Schleimhaut, erhöhte Lipasewertec,g, erhöhte Amylasec,g

Leber und Galle

Häufig

Leberfunktionsstörungen, erhöhte ALTc,g, erhöhte ASTc,g, erhöhte Bilirubinwerteg, erhöhte Alkalinphosphatasewerteg

Gelegentlich

Leberversagenb,c, Hepatitis, Hepatomegalie, Gelbsucht, erhöhte Gamma-Glutamyltransferasewerteg

Haut

Sehr häufig

Ausschlagc (25%), Pruritusc (22%)

Häufig

Dermatitis, Erythem, Vitiligo, Urtikaria, Alopezie, Nachtschweiss, trockene Haut

Gelegentlich

Toxische epidermale Nekrolyse (inklusive Stevens-Johnson-Syndrom)b,c, leukozytoklastische Vaskulitis, Hautabschälung, Ekzem, Veränderung der Haarfarbe

Selten

Erythema multiformee, Psoriasise, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)e

Muskelskelettsystem

Häufig

Arthralgie, Myalgie, Muskel- und Skelettschmerzen, Muskelspasmus

Gelegentlich

Rheumatische Polymyalgie, Arthritis

Selten

Myositisa

Nieren und Harnwege

Gelegentlich

Nierenversagenb, Glomerulonephritisc, Nierentubulusazidose, erhöhte Kreatininwerteg

Reproduktionssystem und Brust

Gelegentlich

Amenorrhö

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig

Müdigkeit (27%), Reaktionen an der Injektionsstelle (27%), Pyrexie (12%)

Häufig

Schüttelfrost, Asthenie, Ödeme, Schmerzen, grippeähnliche Krankheit (Symptome)

Gelegentlich

Multiples Organversagenb,c

Selten

Systemisches inflammatorisches Response-Syndromb

a Die Häufigkeiten wurden aufgrund der zusammengefassten Daten von klinischen und Expanded Access Studien kalkuliert, in denen YERVOY in einer Dosis von 3 mg/kg beim Melanom untersucht wurde. Zudem sind medizinisch relevante unerwünschte Wirkungen enthalten, welche unter anderen Dosierungen aufgetreten sind.
b einschliesslich tödlichen Ausgangs
c Zusätzliche Informationen zu diesen potenziellen entzündungsbedingten Nebenwirkungen siehe «Beschreibung einzelner Nebenwirkungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Die Daten in diesen Abschnitten spiegeln hauptsächlich die Erfahrungen aus der Phase-3-Studie MDX010-20 wider.
d unerwünschte Wirkung trat nur unter einer Dosierung von 10 mg/kg auf.
e Daten, die ausserhalb der 9 abgeschlossenen klinischen Studien im Melanom generiert wurden, sind bei der Berechnung der Häufigkeiten hinzugefügt worden.
f nach Markteinführung berichtet
g Die Häufigkeit von Laboruntersuchungen basiert auf der Anzahl der Patienten im gepoolten Datensatz aus klinischen Studien mit therapiebedingten Nebenwirkungen aller Grade.
In seltenen Fällen (einschliesslich letaler Verläufe) sind Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse unter YERVOY in Kombination mit einer anti-PD-1 Therapie aufgetreten.
YERVOY in Kombination mit Nivolumab (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»)
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Wenn YERVOY in Kombination mit Nivolumab verabreicht wird, lesen Sie vor Behandlungsbeginn die Fachinformation von OPDIVO. Für zusätzliche Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen im Zusammenhang mit der Nivolumab Behandlung, beachten Sie bitte die Fachinformation von OPDIVO.
Im Datensatz zu YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg beim RCC (n = 547), mit einem minimalen Followup von 17,5 Monaten, waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%), Müdigkeit (48%), Hautausschlag (34%), Pruritus (28%), Diarrhö (27%), Übelkeit (20%), Hypothyreose (16%), Schmerzen im Bewegungsapparat (15%), Arthralgie (14%), verminderter Appetit (14%), Pyrexie (14%), Erbrechen (11%), Hyperthyreose (11%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
Von den Patienten, die mit YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg in der Studie CA209214 behandelt wurden, hatten 169/547 (31%) das erste Auftreten von Grade 3 oder 4 unerwünschten Wirkungen während der anfänglichen Kombinationstherapie-Phase. Von den 382 Patienten dieser Gruppe, bei denen die Behandlung in der Monotherapie-Phase fortgesetzt wurde, hatten 144 (38%) mindestens eine Grade 3 oder 4 unerwünschte Wirkung während der Monotherapie-Phase.
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mit YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg (n = 547) behandelt wurden, werden in Tabelle 3 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 3: YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg*

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig

Pneumonie, Infekt der oberen Atemwege

Gelegentlich

Bronchitis, aseptische Meningitis

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig

Lymphozytenzahl vermindertd, Hämoglobinwerte vermindertd, Neutrophilenzahl vermindertd

Gelegentlich

Eosinophilie, Thrombozytenzahl vermindertd, Leukozytenzahl vermindertd

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig

infusionsbedingte Reaktion, Überempfindlichkeit

Nicht bekannt

Abstossung eines soliden Organtransplantats

Endokrine Erkrankungen

Sehr häufig

Hypothyreose (16%), Hyperthyreose (11%)

Häufig

Nebenniereninsuffizienza, Hypophysitisa, Thyreoiditis, Diabetes mellitusa, Hyperglykämied, Hypoglykämied

Gelegentlich

diabetische Ketoazidosea, Hypopituitarismus

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig

Verminderter Appetit (14%)

Häufig

Dehydratation, Hyponatriämied, Hyperkaliämied, Hypokaliämied, Hyperkalziämied, Hypermagnesiämied, Gewichtsverlust

Gelegentlich

Metabolische Azidose, Hypokalziämied, Hypomagnesiämied

Erkrankungen der Leber und Galle

Häufig

Hepatitisa, erhöhte ALTd, erhöhte ASTd, erhöhte alkalische Phosphatased, erhöhtes Gesamt-Bilirubind

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig

Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Schwindel

Gelegentlich

Polyneuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Myasthenia gravisa

Augenerkrankungen

Häufig

verschwommenes Sehen

Gelegentlich

Uveitis

Herzerkrankungen

Häufig

Tachykardie

Gelegentlich

Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie), Vorhofflimmern, Myokarditisa

Gefässerkrankungen

Häufig

Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig

Pneumonitis, Atemnot, Pleuraerguss, Husten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Diarrhö (27%), Erbrechen (11%), Übelkeit (20%), erhöhte Lipasewerte (20%)d, erhöhte Amylasewerte (12%)d

Häufig

Kolitis, Stomatitis, Pankreatitis, Bauchschmerzen, Verstopfung, Mundtrockenheit

Gelegentlich

Gastritis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig

Rash (34%)b, Pruritus (28%)

Häufig

trockene Haut, Erythem, Urtikaria

Gelegentlich

Stevens-Johnson Syndrom, Vitiligo, Erythema multiforme, Alopezie, Psoriasis

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig

Schmerzen im Bewegungsapparat (15%)c, Arthralgie (14%)

Häufig

Arthritis

Gelegentlich

Polymyalgia rheumatica, Myositis (inkl. Polymyositis), Rhabdomyolyse

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig

Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)a, erhöhtes Kreatinind

Gelegentlich

tubuläre interstitielle Nephritis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Müdigkeit (48%), Pyrexie (14%)

Häufig

Ödeme (inkl. periphere Ödeme), Schmerzen, Thoraxschmerzen

* YERVOY in Kombination mit Nivolumab für die ersten 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab Monotherapie beim RCC.
a Lebensbedrohliche Fälle wurden in bereits abgeschlossenen oder noch laufenden klinischen Studien berichtet.
b Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulosquamösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, allgemeinen Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis und Arzneimittelexanthem.
c Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule.
d Die Häufigkeiten basieren auf der Anzahl der Patienten mit einer Veränderung des Laborwertes von Grad 3 bis 4 gegenüber dem Ausgangswert, unabhängig von der Kausalität und basierend auf der Anzahl der Patienten, für die Veränderungen der Laborwerte gemeldet wurden.
Beschreibung einzelner Nebenwirkungen
Wenn nicht anders gekennzeichnet, Daten bezüglich YERVOY als Monotherapie beruhen auf Patienten, die in der Phase-3-Studie beim fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanom (MDX010-20, siehe «Eigenschaften/Wirkungen») entweder YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie (n= 131) oder YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit der Peptid-Vakzine gp100 (n= 380) erhalten haben. Die Behandlungsrichtlinien für diese Nebenwirkungen sind im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.
Immunvermittelte gastrointestinale Nebenwirkungen
YERVOY ist mit schwerwiegenden immunvermittelten gastrointestinalen Nebenwirkungen assoziiert. Bei <1% der Patienten, die YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit gp100 erhalten haben, wurden Todesfälle aufgrund von gastrointestinalen Perforationen berichtet.
In der Gruppe, die YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielt, wurde Diarrhö und Kolitis jeden Schweregrads in 27% bzw. 8% der Fälle berichtet. Die Häufigkeit einer schweren (Grad 3 oder 4) Diarrhö und einer schweren (Grad 3 oder 4) Kolitis lag jeweils bei 5%. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer schweren oder tödlichen immunvermittelten gastrointestinalen Nebenwirkung (Grad 3-5) lag bei 8 Wochen (Bereich 5 bis 13 Wochen) ab Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome in den meisten Fällen (90%) innerhalb eines medianen Zeitraums von 4 Wochen (Bereich 0,6 bis 22 Wochen) vom Behandlungsbeginn zurück (definiert als Verbesserung zu leichten Symptomen [Grad 1] oder weniger oder zum Schweregrad bei Behandlungsbeginn). In klinischen Studien war die immunvermittelte Kolitis mit Anzeichen einer Schleimhautentzündung mit oder ohne Ulzeration und einer lymphozytischen und neutrophilen Infiltration assoziiert.
Immunvermittelte Kolitis
Bei Patienten mit RCC, welche mit Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Diarrhö oder Kolitis 28,2% (154/547). Fälle mit Schweregrad 2 und 3 wurden bei jeweils 10,4% (57/547) und 4,9% (27/547) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 4 und 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,2 Monate (Bereich: 0,0 24,7). Bei 22 Patienten (4,0%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 40 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,3-10,1) über eine mediane Gesamtdauer von 3,1 Wochen (Bereich: 0,1-99,6). Bei 140 Patienten (91,5%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 2,4 Wochen (Bereich: 0,1 103,1+) vollständig zurück.
Immunvermittelte Pneumonitis
Bei Patienten mit RCC, welche mit Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis, darunter interstitielle Lungenerkrankung, 6,2% (34/547). Fälle mit Schweregrad 2 und 3 wurden bei jeweils 3,1% (17/547) und 1,1% (6/547) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 4 und 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,6 Monate (Bereich: 0,25-20,6). Bei 12 Patienten (2,2%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 20 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,5-23,9) über eine mediane Gesamtdauer von 2,4 Wochen (Bereich 0,6-14,0). Bei 31 Patienten (91,2%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,7-85,9+) vollständig zurück.
Immunvermittelte Hepatotoxizität
YERVOY ist mit einer schwerwiegenden immunvermittelten Hepatotoxizität assoziiert. Ein tödliches Leberversagen wurde bei <1% der Patienten unter einer YERVOY 3 mg/kg Monotherapie berichtet. Ein Anstieg der AST und der ALT jeden Schweregrads wurde bei 1% bzw. 2% der Patienten berichtet. Es gab keine Berichte eines schweren (Grad 3 oder 4) Anstiegs der AST oder ALT. Der Zeitraum bis zum Ausbruch mässiger bis schwerer oder tödlicher (Grad 2-5) immunvermittelter Hepatotoxizitäten lag zwischen 3 und 9 Wochen ab Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome innerhalb eines Zeitraums von 0,7 bis 2 Wochen zurück. In klinischen Studien zeigten Leberbiopsien von Patienten, die eine immunvermittelte Hepatotoxizität hatten, Anzeichen einer akuten Entzündung (Neutrophile, Lymphozyten und Makrophagen).
Bei Patienten, die YERVOY in einer höheren als der empfohlenen Dosierung zusammen mit Dacarbazin erhielten, traten immunvermittelte Hepatotoxizitäten häufiger auf, als bei Patienten, die YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielten.
Bei Patienten mit RCC, welche mit Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte 18,5% (101/547). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 4,8% (26/547), 6,6% (36/547), und 1,6% (9/547) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,0 Monate (Bereich: 0,4-26,8). Bei 24 Patienten (4,4%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 35 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,4-2,5) über eine mediane Gesamtdauer von 4,0 Wochen (Bereich: 0,1-9,7). Bei 86 Patienten (85,1%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,1+ 82,9+) vollständig zurück.
Immunvermittelte Nebenwirkungen der Haut
YERVOY wird mit schwerwiegenden Nebenwirkungen der Haut in Verbindung gebracht, die immunvermittelt sein könnten. Bei <1% der Patienten, die YERVOY in Kombination mit gp100 erhielten, wurde über Todesfälle aufgrund toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). In der Gruppe, die YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielt, wurden Hautausschlag und Pruritus jeden Schweregrads bei jeweils 27% der Patienten berichtet. Durch YERVOY induzierter Hautausschlag und Pruritus waren überwiegend leicht bis mässig (Grad 1 oder 2) und sprachen auf eine symptomatische Behandlung an. Der Zeitraum bis zum Auftreten mässiger bis schwerer oder tödlicher Nebenwirkungen (Grad 2-5) der Haut betrug median 3 Wochen (Bereich 0,9-16 Wochen) ab Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome in den meisten Fällen (87%) innerhalb eines medianen Zeitraums von 5 Wochen vom Behandlungsbeginn zurück (Bereich 0,6 bis 29 Wochen).
Eine Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) wurde bei YERVOY beim Gebrauch nach Markteinführung selten berichtet.
Bei Patienten mit RCC, welche mit Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Hautausschlag 48,8% (267/547). Fälle von Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 13,7% (75/547) und 3,7% (20/547) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 4 oder 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 0,9 Monate (Bereich: 0,0 17,9). Bei 8 Patienten (1,5%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 19 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,8 mg/kg (Bereich: 0,3-2,0) über eine mediane Gesamtdauer von 2,3 Wochen (Bereich: 0,1-100,3). Bei 192 Patienten (72,2%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 11,6 Wochen (Bereich: 0,1-126,7+) vollständig zurück.
Immunvermittelte neurologische Nebenwirkungen
YERVOY ist mit schwerwiegenden immunvermittelten neurologischen Nebenwirkungen assoziiert. Bei <1% der Patienten, die YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit gp100 erhielten, wurde über Todesfälle durch das Guillain-Barré-Syndrom berichtet. Myasthenia gravis- ähnliche Symptome wurden ebenfalls bei <1% der Patienten, die YERVOY in klinischen Studien in höheren Dosen erhielten, berichtet.
Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit RCC, welche mit Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis und Nierenfunktionsstörung 8,8% (48/547). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 4,4% (24/547), 0,7% (4/547) und 0,5% (3/547) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,1 Monate (Bereich: 0,0-16,1). Bei 7 Patienten (1,3%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 13 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,7 mg/kg (Bereich: 0,3-1,9) über eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,6-25,7). Bei 37 Patienten (77,1%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 13,2 Wochen (Bereich: 0,1+-106,0+) vollständig zurück.
Immunvermittelte Endokrinopathie
In der Gruppe, die YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielt, wurde bei 4% der Patienten Hypopituitarismus jeden Schweregrads berichtet. Nebenniereninsuffizienz, Hyperthyreose und Hypothyreose jeden Schweregrads wurden bei jeweils 2% der Patienten berichtet. Die Häufigkeit eines schweren (Grad 3 oder 4) Hypopituitarismus betrug 3%. Es gab keine Berichte einer schweren oder sehr schweren (Grad 3 oder 4) Nebenniereninsuffizienz, Hyperthyreose oder Hypothyreose. Der Zeitraum bis zum Auftreten mässiger bis sehr schwerer (Grad 2-4) immunvermittelter Endokrinopathien betrug zwischen 7 und fast 20 Wochen ab Behandlungsbeginn. Die in klinischen Studien beobachteten Fälle immunvermittelter Endokrinopathie konnten in der Regel durch Hormonersatztherapie kontrolliert werden.
Bei Patienten mit RCC, welche mit Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörungen 27,2% (149/547). Schilddrüsenfunktionsstörungen Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 15,7% (86/547) und 1,3% (7/547) der Patienten berichtet. Hypophysitis trat bei 4,0% der Patienten auf. Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 0,5% (3/547), 2,4% (13/547) und 0,4% (2/547) der Patienten berichtet. Hypopituitarismus Grad 2 trat bei 0,4% (2/547) der Patienten auf. Nebenniereninsuffizienz, inklusive sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz, Grad 2, 3 und 4 trat bei jeweils 2,9% (16/547), 2,2% (12/547) und 0,4% (2/547) der Patienten auf. Fälle mit Diabetes mellitus (3 Grad 2, 2 Grad 3 und 3 Grad 4), inklusive Typ 1 Diabetes mellitus, diabetischer Ketoazidose (1 Grad 4) wurden berichtet. Es wurden keine Endokrinopathien Grad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 1,9 Monate (Bereich: 0,0-22,3). Bei 16 Patienten (2,9%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab abgesetzt werden. 45 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,4-4,3) über eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-24,3). Bei 76 Patienten (42,7%) gingen die Symptome nach einer Zeit von 0,4 bis 130,3+ Wochen vollständig zurück.
Infusionsreaktionen
Bei Patienten mit RCC, welche mit Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen 4,0% (22/547); in allen Fällen handelte es sich um Schweregrad 1 oder 2. Fälle von Grad 2 wurden bei 2,4% (13/547) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 3-5 berichtet.
Immunogenität
Weniger als 2% der Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die in klinischen Studien der Phasen 2 und 3 Ipilimumab erhielten, entwickelten Antikörper gegen Ipilimumab. Keiner zeigte infusionsbedingte Überempfindlichkeiten, Reaktionen an der Applikationsstelle oder anaphylaktische Reaktionen. Es wurden keine neutralisierenden Antikörper gegen Ipilimumab entdeckt. Insgesamt wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen Antikörperentwicklung und Nebenwirkungen beobachtet.
Bei Patienten, welche mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Ipilimumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Ipilimumab-Antikörpern 6,3%. Neutralisierende Antikörper gegen Ipilimumab wurden nicht detektiert. Bei Patienten, bei denen das Vorliegen von Anti-Nivolumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Nivolumab-Antikörpern 26% und von neutralisierenden Antikörpern gegen Nivolumab 0,5%. Bei der Verabreichung in Kombination mit Nivolumab gab es keinen Hinweis auf Veränderungen des Toxizitätsprofils (siehe «Pharmakokinetik»).

Überdosierung

Die maximal verträgliche Dosis von YERVOY wurde nicht bestimmt. In klinischen Studien erhielten Patienten bis zu 20 mg/kg ohne erkennbare toxische Wirkung.
Bei Überdosierung müssen die Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen beobachtet und es muss eine adäquate symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XC11
Wirkungsmechanismus
CTLA-4 spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulation der T-Zell Aktivität. Ipilimumab ist ein CTLA-4-Immun-Checkpoint-Inhibitor, welcher die vom CTLA-4 Signalweg induzierten inhibitorischen Signale auf die T-Zelle blockiert. Dadurch erhöht sich die Anzahl der Tumor-reaktiven T-Effektor Zellen, welche dann den Tumor direkt angreifen können. Eine CTLA-4-Blockade kann auch zu einer Reduzierung der regulatorischen T-Zellfunktion führen. Auch dies kann eine Erhöhung der Anti-Tumor Immunantwort erwirken. Ipilimumab kann durch selektive Depletion von regulatorischen T-Zellen in der Tumorumgebung das Verhältnis von intratumoralen T-Effektor Zellen / regulatorischen T-Zellen erhöhen, was das Absterben von Tumorzellen begünstigt.
Pharmakodynamik
Bei Patienten mit Melanom, die YERVOY erhielten, stieg die mittlere absolute periphere Lymphozytenzahl (ALC) im peripheren Blut während der gesamten Induktionsphase an. In Phase-2-Studien erfolgte dieser Anstieg dosisabhängig. In der Studie MDX010-20 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») liess YERVOY 3 mg/kg mit oder ohne gp100 die ALC während der gesamten Induktionsphase ansteigen, während in der Kontrollgruppe mit Patienten, die nur eine experimentelle gp100-Peptid-Vakzine allein erhielten, keine signifikante Veränderung der ALC zu beobachten war.
Im peripheren Blut der Patienten mit Melanom wurde nach Behandlung mit YERVOY, gemäss Wirkungsmechanismus, ein mittlerer Anstieg im Prozentsatz der aktivierten HLA-DR+ CD4+ und CD8+ T-Zellen beobachtet. Ausserdem wurde nach der Behandlung mit YERVOY ein mittlerer Anstieg des Prozentsatzes der zentralen Gedächtnis- (CCR7+ CD45RA-) CD4+ und CD8+ T-Zellen und ein geringerer, aber dennoch signifikanter mittlerer Anstieg im Prozentsatz der Effektor-Gedächtnis- (CCR7- CD45RA-) CD8+ T-Zellen beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Melanom
Der Gesamtüberlebensvorteil von YERVOY in der empfohlenen Dosis von 3 mg/kg bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) Melanom wurde in einer Phase-3-Studie (MDX010-20) gezeigt. Patienten mit aktiven Autoimmunerkrankungen, einschliesslich Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, wurden in klinischen Studien nicht evaluiert. Patienten mit okulärem Melanom, primärem ZNS-Melanom, aktiven Gehirnmetastasen, humanem Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B und Hepatitis C waren nicht in die pivotale klinische Studie eingeschlossen. Von klinischen Studien ausgeschlossen waren auch Patienten mit einem ECOG Performance-Status >1 und Mukosamelanom. Ausgeschlossen aus den klinischen Studien waren auch Patienten ohne Lebermetastasen, die eine Ausgangs-AST >2,5× ULN aufwiesen, Patienten mit Lebermetastasen, die eine Ausgangs-AST >5× ULN aufwiesen und Patienten mit einem Gesamtbilirubin ≥3× ULN als Ausgangswert.
Patienten mit Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte: siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
MDX010-20
Für eine doppelblinde Phase-3-Studie wurden Patienten mit fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) Melanom rekrutiert, die zuvor bereits nach Schemata behandelt worden waren, die einen oder mehrere der folgenden Wirkstoffe enthielten: IL-2, Dacarbazin, Temozolomid, Fotemustin oder Carboplatin. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:1:1 randomisiert und mit YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit einer experimentellen gp100-Peptid-Vakzine (gp100), mit YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie oder mit gp100 allein behandelt. Alle Patienten in dieser Studie waren vom Typ HLA-A *0201; dieser HLA-Typ unterstützt die Immunpräsentation von gp100. Patienten wurden unabhängig von ihrem B-RAF-Mutationsstatus zu Therapiebeginn eingeschlossen. Die Patienten erhielten YERVOY je nach Verträglichkeit alle 3 Wochen in 4 Dosen (Induktionstherapie). Patienten mit erkennbarem Anstieg der Tumorlast vor Abschluss der Induktionsphase blieben bei gegebener Verträglichkeit weiter in der Induktionstherapie, sofern ihr Performance Status gut war. Die Untersuchung des Tumoransprechens auf YERVOY wurde ungefähr in Woche 12, nach Abschluss der Induktionstherapie, durchgeführt.
Eine weitere zusätzliche Behandlung mit YERVOY (erneute Behandlung) wurde Patienten angeboten, bei denen es nach anfänglichem klinischem Ansprechen (PR oder CR) oder nach einer Stabilisierung der Erkrankung (SD, gemäss modifizierten WHO-Kriterien) zu einem Fortschreiten der Erkrankung mehr als 3 Monate nach der ersten Untersuchung des Tumors kam. Der primäre Endpunkt war OS in der YERVOY+ gp100-Gruppe im Vergleich zur gp100-Gruppe. Wichtige sekundäre Endpunkte waren OS in der YERVOY+ gp100-Gruppe im Vergleich zur YERVOY Monotherapie-Gruppe und in der YERVOY Monotherapie-Gruppe im Vergleich zur gp100-Gruppe.
Insgesamt wurden 676 Patienten randomisiert: 137 für die YERVOY-Monotherapie, 403 für die Behandlung mit YERVOY + gp100 und 136 für die Behandlung mit gp100 allein. Die Mehrzahl der Patienten erhielt während der Induktionsphase alle 4 Dosen. Die Beobachtungszeit betrug bis zu 55 Monate. Die klinischen Ausgangsmerkmale waren in allen Behandlungsgruppen gut ausgewogen. Das Medianalter lag bei 57 Jahren. Die Mehrzahl (71-73%) der Patienten befand sich im Krankheitsstadium M1c, und 37-40% der Patienten wiesen zu Beginn einen erhöhten LDH-Wert auf. Insgesamt waren 77 Patienten früher bereits wegen Gehirnmetastasen behandelt worden.
Die YERVOY-Studiengruppen zeigten gegenüber der gp100-Kontrollgruppe in Bezug auf das Gesamtüberleben einen statistisch signifikanten Vorteil. Die Hazard Ratio (HR) für den Vergleich des Gesamtüberlebens zwischen der YERVOY Monotherapie-Gruppe und der gp100-Gruppe lag bei 0,66 (95% CI: 0,51, 0,87; p = 0,0026).
Die medianen und geschätzten Überlebensraten nach 1 und 2 Jahren sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Gesamtüberleben in MDX010-20

 

 

YERVOY 3 mg/kg
n = 137

gp100a
n = 136

Median

Monate
(95% CI)

10 Monate
(8,0; 13,8)

6 Monate
(5,5; 8,7)

Überlebensrate nach1 Jahr

%
(95% CI)

46%
(37,0; 54,1)

25%
(18,1; 32,9)

Überlebensrate nach 2 Jahren

%
(95% CI)

24%
(16,0; 31,5)

14%
(8,0; 20,0)

a gp100-Peptid-Vakzine ist eine experimentelle Kontrolle
In der YERVOY 3 mg/kg Monotherapie-Gruppe lag das Gesamtüberleben für Patienten mit SD bzw. PD im Median bei 22 Monaten bzw. 8 Monaten. Zum Zeitpunkt der Analyse waren die Mediane für die Patienten mit CR bzw. PR noch nicht erreicht.
Das Einsetzen oder die Aufrechterhaltung der klinischen Aktivität nach Behandlung mit YERVOY war mit oder ohne Einsatz systemischer Kortikosteroide ähnlich.
Andere Studien
Das Gesamtüberleben unter YERVOY 3 mg/kg-Monotherapie bei chemotherapienaiven Patienten aus klinischen Studien der Phasen 2 und 3 (N = 78; randomisiert), und bei behandlungsnaiven Patienten in zwei retrospektiven Beobachtungsstudien (N = 273 und N = 157) war weitgehend konsistent. Zum Zeitpunkt der Diagnose des fortgeschrittenen Melanoms wiesen in den zwei Beobachtungsstudien jeweils 12,1% und 33,1% der Patienten Hirnmetastasen auf. Die bezifferten 1-Jahresüberlebensraten waren 59,2% (95% CI: 53,0-64,8) und 46,7% (95% CI: 38,1-54,9) in den beiden retrospektiven Beobachtungsstudien. Die bezifferten 1-Jahres-, 2-Jahres und 3-Jahresüberlebensraten bei chemotherapienaiven Patienten aus klinischen Studien der Phasen 2 und 3 waren 54,1% (95% CI: 42,5-65,6), 31,6% (95% CI: 20,7-42,9) und 23,7% (95% CI: 14,3-34,4).
Nierenzellkarzinom
Randomisierte Phase-3 Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab vs. Sunitinib (CA209214)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209214) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit bisher unbehandeltem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom und einem Karnofsky-Performance-Status (KPS) ≥70% und verfügbarem Tumorgewebe zur PD-L1 Testung eingeschlossen. Die Population zur primären Wirksamkeit umfasst Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil, welche mindestens 1 oder mehr von 6 prognostische Risikofaktoren gemäss der International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) Kriterien (weniger als 1 Jahr vom Zeitpunkt der initialen Diagnose des Nierenzellkarzinom bis zur Randomisierung; KPS <80%; Hämoglobin unterhalb des Normwertes; korrigiertes Serumkalzium von mehr als 10 mg/dL; Thrombozyten oberhalb des Normwertes; absolute Neutrophilenzahl oberhalb des Normwertes) besitzen. Die Patienten wurden ungeachtet ihres PD-L1-Status in diese Studie eingeschlossen. Patienten mit einer Vorgeschichte von oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden nach prognostischer Punktzahl (günstiges vs. intermediäres vs. ungüstiges Risiko gemäss IMDC) und Region (US vs. Kanada/Europa vs. Rest der Welt) stratifiziert.
Patienten wurden entweder auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, gefolgt von Nivolumab als Monotherapie, oder auf Sunitinib randomisiert. Im Nivolumab-Ipilimumab-Arm wurden während der Kombinationsphase 3 mg/kg Nivolumab über 60 min und 1 mg/kg Ipilimumab über 30 min alle 3 Wochen für 4 Dosen intravenös verabreicht und während der anschliessenden Monotherapiephase wurde 3 mg/kg Nivolumab alle 2 Wochen intravenös verabreicht. Im Sunitinib-Arm wurden täglich 50 mg Sunitinib über 4 Wochen oral verabreicht, gefolgt von 2 Wochen Pause pro Zyklus. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden erstmals 12 Wochen nach der Randomisierung und im ersten Jahr alle 6 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt, bis es zu einer Progression oder einem Absetzen der Behandlung kam, je nachdem, was später eintrat. Eine Behandlung, über eine vom Prüfarzt gemäss Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1-definierte Progression hinaus, wurde gestattet, wenn ein klinischer Nutzen ersichtlich war und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS), die objektive Ansprechrate (ORR), und das progresionsfreie Überleben (PFS), mit einem zugeordneten Alpha von 0,04, 0,001 bzw. 0,009, bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil. ORR und PFS wurden durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (Independent Radiological Review Committee; IRRC) bestimmt.
Insgesamt haben 847 Patienten mit Nirenzellkarzinom und intermediärem/ungünstigem Risikoprofil entweder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n = 425) oder Sunitinib (n = 422) erhalten. Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Bereich: 21–85) mit 38% im Alter von ≥65 Jahren und 8% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war männlich (73%) und weiss (87%) und 31% bzw. 69% der Patienten hatten einen KPS von jeweils 70 bis 80% bzw. 90 bis 100%. Die mediane Zeitdauer von der Erstdiagnose bis zur Randomisierung betrug, sowohl bei der Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg Gruppe als auch bei der Sunitinib Gruppe, 0,4 Jahre. Die mediane Behandlungsdauer betrug 7,9 Monate (Bereich: 1 Tag–21,4+ Monate) bei den mit Nivolumab + Ipilimumab behandelten Patienten und 7,8 Monate (Bereich: 1 Tag–20,2+ Monate) bei den mit Sunitinib behandelten Patienten. Bei 29% der Patienten wurde die Behandlung mit Nivolumab + Ipilimumab über eine Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt.
Bei einem minimalen Follow-up von 17,5 Monaten zeigte die Studie bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risiko (n = 847), welche auf Nivolumab + Ipilimumab randomisiert wurden im Vergleich zu Sunitinib, überlegenes OS und ORR und eine Verbesserung des PFS. Die Hazard Ratio (HR) für OS betrug 0,63 (99,8% KI: 0,44; 0,89; stratifizierter log-rank Test 2-sided p-Wert <0,0001) zum Zeitpunkt der geplanten Interimsanalyse für OS. Das mediane OS wurde in der Nivolumab + Ipilimumab Gruppe nicht erreicht (95% KI: 28,2; NE) und betrug 25,9 months (95% KI: 22,1; NE) in der Sunitinib Gruppe. Die OS-Rate (95% KI) nach 6 Monaten und 12 Monaten betrug 89,5% (86,1; 92,1) bzw. 80,1% (75,9; 83,6) für Nivolumab + Ipilimumab; und 86,2% (82,4; 89,1) bzw. 72,1% (67,4; 76,2) für Sunitinib. Der Überlebensvorteil wurde unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus beobachtet.
Die, gemäss IRRC anhand der RECIST v1.1 Kriterien beurteilte, bestätigte ORR betrug 41,6% (95% KI: 36,9; 46,5) in der Nivolumab + Ipilimumab Gruppe und 26,5% (95% KI: 22,4; 31,0) in der Sunitinib Gruppe, mit einem stratifizierten Unterschied in ORR von 16,0% (95% KI: 9,8; 22,2; DerSimonian-Laird Test p <0,0001). Ein vollständiges Ansprechen (complete response, CR), wurde von 40 (9,4%), der Patienten in der Nivolumab + Ipilimumab Gruppe und von 5 (1,2%) der Patienten in der Sunitinib Gruppe erzielt. Die HR für PFS gemäss IRRC betrug 0,82 (99,1% KI: 0,64; 1,05; stratifizierter log-rank Test 2-sided p = 0,0331) und favorisierte Nivolumab + Ipilimumab verglichen mit Sunitinib. Der Unterschied erreichte keine statistische Signifikanz. Das mediane PFS betrug 11,6 Monate (95% KI: 8,71; 15,51 in der Nivolumab + Ipilimumab Gruppe und 8,4 Monate (95% KI: 7,03; 10,81) in der Sunitinib Gruppe, was einen Unterschied von 3,2 Monaten im medianen PFS darstellt.
Atypisches Ansprechen (d.h. ein anfänglicher transienter Anstieg der Tumorgrösse oder kleine neue Läsionen innerhalb der ersten Monate, gefolgt von Tumorschrumpfung) wurde bei einer kleinen Anzahl von Patienten beobachtet, die YERVOY in Kombination mit Nivolumab bei der Behandlung von RCC erhielten. Es wird empfohlen, die Behandlung mit OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab bei klinisch stabilen Patienten, die anfängliche Hinweise auf eine Progression der Erkrankung haben, fortzusetzen, bis die Krankheitsprogression bestätigt ist.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Ipilimumab wurde bei 785 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom untersucht, die Induktionsdosen zwischen 0,3 und 10 mg/kg erhielten (alle 3 Wochen für 4 Dosen). Cmax, Cmin und AUC verhielten sich bei Ipilimumab innerhalb des untersuchten Dosisbereichs proportional zur Dosis. Bei wiederholter YERVOY-Dosis alle 3 Wochen war die Clearance zeitinvariant, und es wurde nur eine minimale systemische Akkumulation beobachtet, ersichtlich aus einem höchstens 1,5-fachen Akkumulationsindex. Der Steady-State-Level von Ipilimumab wurde mit der dritten Dosis erreicht. Bei einer Populations-Pharmakokinetik-Analyse wurden folgende mittlere Parameter (Variationskoeffizient in Prozent) von Ipilimumab ermittelt: Terminale Halbwertszeit von 15,4 Tagen (34,4%); systemische Clearance von 16,8 ml/h (38,1%) und Verteilungsvolumen im Steady-State von 7,47 l (10,1%). Die mit dem YERVOY-Induktionsregime in der Dosierung 3 mg/kg im Steady-State erreichte mittlere Ipilimumab Cmin (Variationskoeffizient in Prozent) war 19,4 µg/ml (74,6%).
Die Clearance von YERVOY stieg mit höherem Körpergewicht und höherer Laktatdehydrogenase (LDH) vor Therapiebeginn; bei einer Verabreichung auf mg/kg-Basis ist jedoch bei erhöhten LDH-Werten oder höherem Körpergewicht keine Anpassung der Dosis erforderlich. Die Clearance wurde nicht beeinflusst von Alter (Bereich 23-88 Jahre), Geschlecht, dem gleichzeitigen Einsatz von Budesonid oder Dacarbazin, Performance Status, HLA-A2*0201-Status, leicht eingeschränkter Leberfunktion, eingeschränkter Nierenfunktion, Immunogenität und einer früheren Tumortherapie. Die Auswirkung der ethnischen Zugehörigkeit wurde nicht untersucht, da nicht genug Daten von Patientengruppen nicht-kaukasischer Herkunft vorlagen. Es wurden keine kontrollierten Studien zur Pharmakokinetik von Ipilimumab bei Kindern oder bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung durchgeführt.
Basierend auf einer Exposure-Response-Analyse von 497 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, war das Gesamtüberleben unabhängig von einer früheren systemischen Tumortherapie.
YERVOY in Kombination mit Nivolumab
Bei der Verabreichung von Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg gab es keine Auswirkungen auf die Clearance von Ipilimumab und Nivolumab.
Bei der Verabreichung in Kombination mit Nivolumab gab es keine Auswirkungen auf die CL von Ipilimumab unter Anwesenheit von Anti-Ipilimumab Antikörpern, während sich die CL von Nivolumab unter Anwesenheit von Anti-Nivolumab Antikörpern um 20% erhöhte.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei der Analyse der Populations-Pharmakokinetik der Daten aus klinischen Studien von Patienten mit metastasiertem Melanom hatten vorbestehende leicht und mässig eingeschränkte Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Ipilimumab-Clearance. Es sind nur begrenzt klinische und pharmakokinetische Daten bei vorbestehender schwer eingeschränkter Nierenfunktion verfügbar; es kann daher nicht bestimmt werden, inwieweit eine Dosisanpassung erforderlich ist.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei der Analyse der Populations-Pharmakokinetik der Daten aus klinischen Studien von Patienten mit metastasiertem Melanom hatte eine vorbestehende leicht eingeschränkte Leberfunktion keinen Einfluss auf die Ipilimumab-Clearance. Ipilimumab wurde nicht bei Patienten mit mässig oder schwer eingeschränkter Leberfunktion untersucht.

Präklinische Daten

Studien zum mutagenen und karzinogenen Potenzial von Ipilimumab wurden nicht durchgeführt. Auch Fertilitätsstudien wurden für Ipilimumab nicht durchgeführt.
In Toxizitätsstudien mit wiederholter IV-Verabreichung wurde Ipilimumab von Affen ohne unerwünschte Wirkungen vertragen, und zwar in der Dosierung von bis zu 30 mg/kg/Tag, verabreicht alle 3 Tage für total 3 Dosen (Spitzenspiegel ≤682 μg/ml), in der Dosierung 10 mg/kg (entspricht ca. dem Dreifachen der menschlichen Dosis auf Basis des Körpergewichts), verabreicht wöchentlich über 1 Monat (durchschnittliche AUC (0-168 h) und AUC (0-63 Tage) von 31,6 μg•h/ml bzw. 102,1 μg•h/ml), in der Dosierung 1 mg/kg, verabreicht wöchentlich über 10 Wochen, und in der Dosierung von bis zu 10 mg/kg/Tag, verabreicht ungefähr monatlich über bis zu 6 Monate. In einer explorativen Pharmakologie-/Toxizitätsstudie musste 1 von 6 Affen aufgrund seines durch eine Kolitis hervorgerufenen schlechten Allgemeinzustands eingeschläfert werden, nachdem er 2 monatliche Dosen von 10 mg/kg Ipilimumab in Kombination mit 3 Vakzinen erhalten hatte. In einer anderen pharmakologischen Studie trat bei 1 Affe, der ungefähr monatlich Ipilimumab in der Dosierung 10 mg/kg in Kombination mit einem anderen immunmodulatorischen Antikörper und Vakzinen erhalten hatte, 4 Wochen nach einem 3-monatigen Behandlungszeitraum Dermatitis/Ausschlag auf. Bei einem anderen Affen in dieser Studie kam es innerhalb von Minuten nach Verabreichung einer Ipilimumab-Dosis zu einer infusionsbedingten Reaktion. Kolitis und Ausschlag waren in präklinischen Studien nicht häufig (~ 6% der Affen, die ca. monatlich Ipilimumab-Dosen von 10 mg/kg erhielten, und 3% der Affen in allen Studien mit wiederholter Verabreichung). Da die infusionsbedingte Reaktion im Rahmen einer kontrollierten Reexposition mit Ipilimumab nicht reproduziert werden konnte, bleibt der Zusammenhang zwischen dem Arzneimittel und diesem Ereignis unklar; eine akute Zytokinfreisetzung durch eine zu rasche Injektion ist jedoch möglich.
Die Auswirkungen von Ipilimumab auf die prä- und postnatale Entwicklung wurden in einer Studie mit Javaneraffen untersucht. Trächtige Affenweibchen erhielten ab Beginn der Organogenese im ersten Trimester bis zur Geburt alle 21 Tage Ipilimumab auf einem 2,6- bzw. 7,2-mal höheren Expositionsniveau (AUC) als bei der klinischen Dosis von 3 mg/kg. In den ersten beiden Trimestern wurden keine behandlungsbedingten unerwünschten Auswirkungen auf die Reproduktion festgestellt. Vom dritten Trimester an kam es in beiden Ipilimumab-Gruppen zu einer höheren Inzidenz von Fehlgeburten, Totgeburten, Frühgeburten (mit entsprechend niedrigerem Geburtsgewicht) und Mortalität der Jungtiere als bei den Tieren in der Kontrollgruppe; diese Ergebnisse waren dosisabhängig. Zudem wurden im Urogenitalsystem von 2 Jungtieren, die in utero alle 3 Wochen einer Ipilimumab-Dosis von 30 mg/kg ausgesetzt waren, externe bzw. viszerale Entwicklungsanomalien festgestellt. Ein weibliches Jungtier wies eine linksseitige Agenesie von Niere und Ureter auf, ein männliches Jungtier eine Atresie der Urethra mit entsprechender Harnflussbehinderung und subkutanem Skrotalödem. Der Zusammenhang zwischen diesen Fehlbildungen und der Behandlung ist unklar.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden oder mit anderen Präparaten zusammen über denselben intravenösen Zugang verabreicht werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Dieses Arzneimittel enthält keine Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel nach Anbruch der Durchstechflasche sofort verdünnt und infundiert werden. Für das verdünnte Konzentrat (zwischen 1 und 4 mg/ml) konnte bei Lagertemperaturen von 25 °C und 2-8 °C eine chemische und physikalische Stabilität von 24 Stunden nach Anbruch nachgewiesen werden. Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, kann sie bis zu 24 Stunden im Kühlschrank (2 bis 8 °C) oder bei Raumtemperatur (15 bis 25 °C) aufbewahrt werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) lagern.
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Ipilimumab-Lösungen dürfen nicht durch intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden. Für die Infusion muss ein separater Zugang genutzt werden. Dieser muss nach der Infusion mit steriler Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) zur Injektion oder Glukoselösung 5% zur Injektion gespült werden.
YERVOY muss mit steriler Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%-Lösung) oder Glukoselösung 5% zur Injektion auf eine Konzentration von 4 mg/ml bis 1 mg/ml verdünnt werden. Für die intravenöse Verabreichung muss ein steriler, nichtpyrogener In-Line-Filter mit geringer Proteinbindung (Porengrösse 0,2 μm oder 1,2 μm) verwendet werden.
·Die Zubereitung sollte, besonders im Hinblick auf die Asepsis, durch geschultes Personal im Einklang mit den Richtlinien zur guten klinischen Praxis durchgeführt werden.
·Bestimmen Sie die Anzahl der erforderlichen YERVOY-Durchstechflaschen.
·Lassen Sie die Durchstechflaschen für ca. 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen.
·Untersuchen Sie das YERVOY-Konzentrat auf Schwebestoffteilchen oder Verfärbung. Das YERVOY-Konzentrat ist eine klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blass gelbe Flüssigkeit, die helle (wenige) Schwebstoffe enthalten kann. Verwenden Sie das Konzentrat nicht bei einer hohen Menge an Schwebstoffen oder Anzeichen einer Verfärbung.
·Ziehen Sie die erforderliche Menge Ipilimumab-Lösung (5 mg/ml) mithilfe einer geeigneten sterilen Spritze auf und füllen Sie sie in eine sterile, entlüftete Glasflasche oder einen sterilen i.v.-Beutel (PVC oder Nicht-PVC).
·Verdünnen Sie das Konzentrat mit der benötigten Menge Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke oder Glucoselösung 50 mg/ml (5%) für Injektionszwecke. Infusion vorsichtig durch manuelle Drehung mischen.
Ipilimumab-Lösung ist kompatibel mit:
·Glasflaschen, Polyvinylchlorid (PVC)- und Nicht-PVC-Beuteln
·i.v.-Erweiterungs-/Verabreichungssets aus PVC
·In-Line-Filtern aus Polyethersulfon (0,2 μm und 1,2 μm) und Nylon (0,2 μm)
Angebrochene Durchstechflaschen mit Infusionskonzentrat sowie nicht verwendete Infusionslösung und Abfallmaterial ist fachgerecht zu entsorgen.

Zulassungsnummer

61798 (Swissmedic).

Packungen

Durchstechflasche à 50 mg / 10 ml: 1 (A)
Durchstechflasche à 200 mg / 40 ml: 1 (A)

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Stand der Information

November 2018.

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