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Fachinformation zu Coveram:Servier (Suisse) SA
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09BB04
Wirkmechanismus und Pharmakodynamik
Perindopril
Perindopril, ist ein Dipeptidderivat dessen aktiver Metabolit Perindoprilat das Angiotensin-Converting-Enzym, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt, hemmt.
Dieses Konversionsenzym oder Kininase ist eine Exopeptidase, die auf der einen Seite die Umwandlung von Angiotensin I in das stark vasokonstriktorisch wirkende Angiotensin II bewirkt, und auf der anderen Seite den Abbau des Vasodilatators Bradykinin in ein pharmakologisch unwirksames Heptapeptid.
Perindopril senkt den peripheren Gefässwiderstand und reduziert so den pathologisch erhöhten arteriellen Blutdruck, ohne die Herzfrequenz zu steigern. Ein schwach diuretischer Effekt unterstützt die antihypertensive Wirkung.
Die vasodilatatorische Wirkung von Perindopril ist hauptverantwortlich für die Senkung der Vor- und Nachlast.
Der renale Blutfluss wird verstärkt, die glomeruläre Filtrationsrate ändert sich nicht. Perindopril beeinflusst weder die Plasmalipide noch den Blutzucker. Beim Menschen konnten sowohl vasodilatatorische als auch elastizitätsverbessernde Effekte an den grossen Arterien gezeigt werden. Ebenso wird ein Rückgang der linksventrikulären Hypertrophie beobachtet.
Amlodipin
Amlodipin gehört zur Familie der Dihydropyridine (Blocker der langsamen Calciumkanäle oder Ca-Antagonist) und verhindert den transmembranösen Einstrom von Ca-Ionen in die Herzmuskelzellen und die glatten Gefässmuskelzellen.
Der antihypertensive Effekt von Amlodipin beruht auf einer direkten relaxierenden Wirkung an den glatten Muskelzellen der Gefässe.
Die antiischämische Wirkung ist in ihrem genauen Mechanismus noch nicht völlig geklärt. Bekannt ist, dass Amlodipin über die folgenden zwei Wege Angina pectoris Anfälle verhindert.
1.Amlodipin erweitert Arteriolen und reduziert auf diese Weise den totalen peripheren Widerstand («Afterload»), dem das Herz entgegenwirkt. Da die Herzfrequenz stabil bleibt, senkt diese Entlastung den myokardialen Energieverbrauch und den Sauerstoffbedarf.
2.Der Wirkungsmechanismus von Amlodipin schliesst wahrscheinlich eine Dilatation der grossen Koronargefässe und der koronaren Arteriolen ein, und zwar sowohl in gesunden wie in ischämischen Zonen. Diese Gefässdilatation verbessert die Sauerstoffversorgung des Myokards bei Patienten mit Spasmen der Koronararterien (Prinzmetal oder vasospastische Angina), und vermindert die durch Rauchen induzierte koronare Vasokonstriktion.
Nach einmal täglicher Verabreichung von Amlodipin ist bei Angina pectoris Patienten die totale Belastungszeit, die Zeit bis zum Anfall sowie die Zeit bis zur Senkung von 1 mm des ST-Strecke verlängert. Zudem ist die Anfallshäufigkeit und der Nitroglycerinbedarf reduziert.
Bei Patienten mit Hypertonie führt die 1× tägliche Dosierung zu einer klinisch signifikanten Blutdrucksenkung während 24 h, sowohl im Liegen als auch im Stehen. Die Wirkung tritt allmählich ein.
Klinische Wirksamkeit
Perindopril
Arterielle Hypertonie
Die Wirksamkeit des Medikaments bleibt während 24 Stunden erhalten. Eine Senkung des Blutdruckes wird schnell erreicht, die Normalisierung tritt innerhalb eines Monats ein und bleibt durchgehend stabil. Die zusätzliche Gabe eines Diuretikums potenziert den blutdrucksenkenden Effekt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In der Klinik konnten sowohl die Wirksamkeit als auch die gute Verträglichkeit über längere Zeit bestätigt werden: Mehrere Hundert Patienten wurden ein Jahr und länger behandelt.
Beim Menschen wurden die vasodilatierenden Eigenschaften von Perindopril bestätigt. Es erhöht die Elastizität der grossen Arterien und reduziert das Media-Lumen-Verhältnis der kleinen Arterien.
Stabile koronare Herzkrankheit
In einer internationalen randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden und multizentrischen Studie (EUROPA) wurde die Wirkung von Perindopril bei stabiler koronarer Herzkrankheit ohne klinische Zeichen von Herzinsuffizienz überprüft.
Der primäre kombinierte Endpunkt war kardiovaskuläre Mortalität, nichttödlicher Myokardinfarkt und/oder Herzstillstand mit erfolgreicher Wiederbelebung.
12'218 Patienten über 18 Jahren wurden randomisiert: 6110 wurden mit Perindopril-tert-butylamin 8 mg (entsprechend 10 mg Perindopril Arginin) und 6108 Patienten wurden mit Placebo behandelt.
Die Studienpopulation bestand aus Patienten mit manifester koronarer Herzerkrankung: Myokardinfarkt vor mehr als 3 Monaten in der Anamnese, koronare Revaskularisierung vor mehr als 6 Monaten, angiographisch diagnostizierte Stenose von mindestens 70% einer wichtigen Koronararterie, oder positiver Belastungs- bzw. Stresstest bei Personen mit Brustschmerzen. Zum Ende der Studie wurden 91% der Patienten zusätzlich mit Thrombozytenaggregationshemmern, 69% mit Lipidsenkern und 63% mit Betablockern behandelt.
Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 4,2 Jahren wurde in der mit Perindopril-tert-butylamin 8 mg/Tag (entsprechend 10 mg Perindopril Arginin) behandelten Patientengruppe eine signifikante Reduzierung der Zahl der kardiovaskulären Ereignisse (primärer kombinierter Endpunkt) beobachtet: 488 Ereignisse (8,0%) in der Perindopril-Gruppe vs. 603 Ereignisse (9,9%) in der Placebo-Gruppe (CI 95% [9,4; 28,6]; p= 0,0003). Der Nutzen der Behandlung kam insbesondere in der Komponente nichttödlicher Myokardinfarkt des primären Endpunkts zum Tragen.
Inzidenz der gewählten primären und sekundären Endpunkte

 

Perindopril
(N= 6110)

Placebo
(N= 6108)

RRR
(95% CI)

P
(log- rank)

Kardiovaskuläre Mortalität, nicht tödlicher MI oder erfolgreiche Wiederbelebung nach Herzstillstand (primärer Endpunkt)

488 (8.0%)

603 (9.9%

20% (9;29)

0.0003

Kardiovaskuläre Mortalität

215 (3.5%)

249 (4.1%)

14% (-3.28)

0.107

Nichttödlicher MI

295 (4.8%)

378 (6.2%)

22% (10.33)

0.001

Erfolgreiche Wiederbelebung nach Herzstillstand

6 (0.1%)

11 (0.2%)

46% (-47.8)

0.223

MI: Myokardinfarkt; RRR: Reduktion des Relativen Risikos.
Bei den sekundären Endpunkten wurde mit Perindopril-tert-butylamin 8 mg/Tag (entsprechend 10 mg Perindopril Arginin) eine signifikante Reduktion des relativen Risikos bei klinischen Kriterien wie tödlicher und nichttödlicher Myokardinfarkt sowie Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz erzielt; das relative Risiko anderer klinischer Kriterien, wie beispielsweise Gesamtmortalität, instabile Angina pectoris, Schlaganfall und Revaskularisierung jedoch konnte nicht signifikant reduziert werden.

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