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Fachinformation zu Flucoderm®:Dermapharm AG
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Interaktionen

Fluconazol wird v.a. durch das CYP450-Isoenzym 3A4 metabolisiert und ist ein potenter Inhibitor von CYP2C9 und CYP2C19 sowie ein mässiger Inhibitor von CYP3A4.
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Fluconazol
Rifampicin
Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol mit Rifampicin führte zu einer Abnahme der Fluconazol-AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) um 25% und zu einer Verkürzung der Halbwertszeit von Fluconazol um 20%. Bei gleichzeitiger Rifampicintherapie kann daher eine Dosiserhöhung von Fluconazol erforderlich sein.
Der Einfluss anderer Enzyminduktoren wurde nicht untersucht. Es ist jedoch davon auszugehen, dass eine Komedikation mit anderen CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Rifabutin, Carbamazepin, Isoniazid, Phenytoin oder Johanniskraut-Präparate) zu vergleichbaren Veränderungen führt.
Hydrochlorothiazid
Die gleichzeitige Verabreichung von Hydrochlorothiazid (Mehrfachdosen) und Fluconazol führte zu einem Anstieg der Fluconazol-Plasmakonzentration um 40%. Bei Gesunden ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte diese Erhöhung der Fluconazol-Exposition jedoch berücksichtigt werden.
Einfluss von Fluconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimitteln
Die Verabreichung von Fluconazol an Patienten, welche gleichzeitig Substanzen einnehmen, die über CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu erhöhten Serumspiegeln dieser Substanzen führen. Patienten mit derartigen Komedikationen müssen daher sorgfältig überwacht werden. Hier ist zu beachten, dass die Enzym-inhibierenden Effekte von Fluconazol über das Absetzen hinaus anhalten.
Beispiele hierfür sind (jeweils in alphabetischer Reihenfolge):
CYP3A4-Substrate: Alfentanil, Atorvastatin, kurzwirksame Benzodiazepine (z.B. Midazolam, Triazolam), Bortezomib, Bosentan, Calciumkanalblocker, Carbamazepin, Ciclosporin, Cyclophosphamid, Ergotalkaloide, Erythromycin, Fentanyl, Gefitinib, Glucocorticoide, Methadon, Protease-Inhibitoren (wie Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Saquinavir, Tipranavir), Rifabutin, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Tofacitinib, Vinca-Alkaloide sowie Zidovudin.
CYP2C9-Substrate: orale Antikoagulantien, Bosentan, Celecoxib, Cyclophosphamid, Fluvastatin, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR, z.B. Diclofenac, Flurbiprofen, Ibuprofen, Lornoxicam, Meloxicam, Naproxen, Piroxicam), Phenytoin sowie Sulfonylharnstoffe.
CYP2C19-Substrate: Citalopram, Indometacin, Phenobarbital, Protonenpumpenhemmer, Tofacitinib, Valproinsäure, Voriconazol.
Bei einigen dieser CYP450-Substrate ist infolge der erhöhten Plasmakonzentration bei Komedikation mit Fluconazol das Risiko für eine QT-Verlängerung sowie (in seltenen Fällen) für Torsade de pointes erhöht. Für diese Substanzen ist die gleichzeitige Verabreichung mit Fluconazol kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).
Bei Substanzen, welche unter relevanter Beteiligung von CYP450-Enzymen in aktive Metaboliten umgewandelt werden, kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol die therapeutische Wirksamkeit reduziert sein. Dies gilt z.B. für Losartan. Im Falle einer Komedikation mit Fluconazol sollte der Blutdruck dieser Patienten engmaschig überwacht werden.
Ein weiteres Beispiel ist Clopidogrel.
Darüber hinaus wurden folgende Interaktionen beobachtet:
Amitriptylin, Nortriptylin
Fluconazol kann zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel von gleichzeitig verabreichtem Amitryptilin oder Nortriptylin führen, was deren unerwünschte Wirkungen verstärken kann. Eine Bestimmung der Plasmakonzentrationen von Amitriptylin/Nortriptylin zu Beginn der Kombinationstherapie und nach ca. 1 Woche sollte in Betracht gezogen werden. Ggf. muss die Dosis von Amitriptylin/Nortriptylin angepasst werden.
HMG-CoA-Reduktasehemmer
Bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol mit HMG-CoA-Reduktasehemmern, die durch CYP3A4 (z.B. Atorvastatin, Simvastatin) oder CYP2C9 (z.B. Fluvastatin) metabolisiert werden, ist das Risiko einer Myopathie bzw. Rhabdomyolyse erhöht. Wenn die gleichzeitige Anwendung als notwendig erachtet wird, sollten daher die Kreatininkinase (CK)-Spiegel überwacht und die Patienten hinsichtlich möglicher Symptome einer Myopathie oder Rhabdomyolyse (Muskelschmerzen oder -empfindlichkeit, Muskelschwäche) beobachtet werden. Bei deutlichem Anstieg der CK-Konzentrationen sowie bei Verdacht auf eine Myopathie oder Rhabdomyolyse muss die Behandlung mit dem HMG-CoA-Reduktasehemmer abgebrochen werden.
Theophyllin
In einer Interaktionsstudie führte die tägliche Verabreichung von 200 mg Fluconazol während 14 Tagen zu einer 18%-igen Reduktion der mittleren Plasma-Eliminationsrate des CYP1A2-Substrates Theophyllin. Patienten, die hohe Dosen von Theophyllin erhalten oder anderweitig einem erhöhten Risiko einer Theophyllin-Intoxikation ausgesetzt sind, sollten während der Therapie mit Fluconazol auf Anzeichen einer Theophyllin-Intoxikation überwacht werden. Die Behandlung sollte entsprechend angepasst werden, falls Anzeichen von Toxizität auftreten.
Voriconazol
Zwei Interaktionsstudien mit Voriconazol (CYP2C9- und CYP2C19-Substrat) zeigten bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol – unabhängig von der Dosierung der beiden Interaktionspartner – eine deutliche Erhöhung der Voriconazol-Exposition. Eine gleichzeitige Verabreichung der beiden Azol-Antimykotika wird daher nicht empfohlen.
Orale Kontrazeptiva
Zwei pharmakokinetische Studien mit kombinierten oralen Kontrazeptiva (0.03 mg Ethinylestradiol + 0.15 mg Levonorgestrel) und Mehrfachdosen Fluconazol wurden durchgeführt. Bei der Verabreichung von 50 mg Fluconazol pro Tag wurden die Hormonspiegel nicht relevant verändert. Nach Einnahme von 200 mg Fluconazol pro Tag erhöhten sich die AUC's von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 40% bzw. 24%. Eine Beeinflussung der kontrazeptiven Wirksamkeit ist daher unwahrscheinlich. Studien mit Kontrazeptiva mit anderen Gestagenkomponenten wurden nicht durchgeführt.
Es sollte jeweils auch die Fachinformation des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels zugezogen werden.
Pharmakodynamische Interaktionen
Orale Antikoagulantien
Eine Interaktionsstudie an gesunden Probanden zeigte bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol und Warfarin einen Anstieg der Prothrombinzeit um 12%. Studien mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon liegen nicht vor. Nach der Marktzulassung wurde bei Patienten, die gleichzeitig mit Fluconazol und Warfarin behandelt wurden, ein Anstieg der Prothrombinzeit mit Blutungsereignissen, (Epistaxis, Hämaturie, Meläna, gastrointestinale Blutungen) beschrieben. Werden Patienten unter einer Antikoagulation mit Cumarinen gleichzeitig mit Fluconazol behandelt, sollte die INR engmaschig kontrolliert und ggf. die Dosis der Antikoagulantien angepasst werden.
Amphotericin B
In vitro wurde zwischen Amphotericin B und Azol-Derivaten ein Antagonismus gefunden.
Der Wirkmechanismus von Imidazolen beruht auf der Hemmung der Ergosterol-Synthese in der Zellmembran von Pilzen. Amphotericin B bindet an Steroide in der Zellmembran und verändert deren Permeabilität. Ein ähnlicher Effekt kann mit liposomalem Amphotericin B
auftreten. Die klinische Bedeutung dieses Antagonismus ist bisher nicht bekannt.
Im Tierversuch zeigte die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Amphotericin B bei infizierten immunsupprimierten und immunkompetenten Mäusen folgende Ergebnisse:
Antagonismus der beiden Wirkstoffe bei systemischer Infektion mit A. fumigatus; keine Interaktion bei intrakranieller Infektion mit Cryptococcus neoformans; kleiner additiver, antimykotischer Effekt bei systemische Infektion mit C. albicans. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.
Glucocorticoide
Nach Absetzen von Fluconazol kann es infolge ansteigender CYP3A4-Aktivität zu einem beschleunigten Metabolismus von Prednison und anderen Glucocorticoiden kommen, unter Umständen mit der Folge einer Nebennierenrinden-Insuffizienz. Patiente unter einer Langzeitbehandlung mit Fluconazol und Glucocorticoiden sollten daher nach Absetzen von Fluconazol sorgfältig auf mögliche Zeichen einer Nebennierenrinden-Insuffizienz überwacht werden. Hierbei ist zu beachten, dass die Enzyminhibition erst allmählich nachlässt.

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