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Fachinformation zu Emtriva®:Gilead Sciences Switzerland Sàrl
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Emtricitabin.
Kapseln:
Hilfsstoffe: Color.: Indigotinum (E132), Excip. pro caps.
Lösung zum Einnehmen:
Hilfsstoffe: Conserv.: Propylis parahydroxybenzoas (E216), Methylis parahydroxybenzoas (E218); Color.: Gelborange S (E110); Aromatica; Vanillinum; Excip. ad solutionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln zu 200 mg Emtricitabin.
Lösung zum Einnehmen: 1 ml enthält 10 mg Emtricitabin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Emtriva ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung HIV-1infizierter Erwachsener und Kinder angezeigt.
Diese Indikation beruht auf Studien an nicht vorbehandelten Patienten und an vorbehandelten Patienten mit stabiler virologischer Kontrolle. Es liegen keine Erfahrungswerte über die Anwendung von Emtriva bei Patienten vor, deren gegenwärtige Therapie versagt oder die ein mehrfaches Therapieversagen aufweisen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Bei der Entscheidung über ein neues Behandlungsschema für Patienten, bei denen eine antiretrovirale Therapie versagt hat, müssen die Mutationsmuster der verschiedenen Arzneimittel und vorangegangene Therapien beim einzelnen Patienten sorgfältig berücksichtigt werden. Ein Resistenztest - sofern verfügbar - könnte angebracht sein.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie soll nur durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung der HIV-Infektion erfahren ist.
Emtriva Kapseln und Emtriva Lösung zum Einnehmen können zu einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden. Ein Messbecher wird mit Emtriva Lösung zum Einnehmen geliefert (siehe «Sonstige Hinweise»).
Erwachsene
Die empfohlene Dosis Emtriva beträgt eine 200 mg-Kapsel oder 240 mg (24 ml) Emtriva Lösung zum Einnehmen einmal täglich per os.
Kinder und Jugendliche bis 18 Jahre
Die empfohlene Dosis Emtriva für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von mindestens 33 kg, die Kapseln schlucken können, beträgt eine 200 mg-Kapsel einmal täglich per os.
Die empfohlene Dosis Emtriva Lösung zum Einnehmen 10 mg/ml beträgt 6 mg/kg bis zu maximal 240 mg (24 ml) einmal täglich.
Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und nur sehr begrenzte Daten zur Sicherheit von Emtricitabin bei Kleinkindern unter 4 Monaten vor. Daher wird Emtriva nicht für die Anwendung bei Kleinkindern unter 4 Monaten empfohlen. (Pharmakokinetische Daten zu dieser Altersgruppe siehe «Pharmakokinetik»).
Emtriva Kapseln stehen für Erwachsene, Jugendliche und Kinder zur Verfügung, die mindestens 33 kg wiegen und Kapseln schlucken können. Emtriva steht für Kinder und für Patienten, die keine Kapseln schlucken können und für Patienten mit Niereninsuffizienz, auch in Form einer 10 mg/ml-Lösung zum Einnehmen zur Verfügung. Auf Grund einer unterschiedlichen Bioverfügbarkeit von Emtricitabin in den Darreichungsformen Kapseln und Lösung zum Einnehmen sollten 240 mg Emtricitabin in Form der Lösung zum Einnehmen (24 ml) zu ähnlichen Plasmakonzentrationen wie die Einnahme einer 200 mg-Kapsel Emtricitabin führen (siehe «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten über 65 Jahren liegen keine Daten vor. Eine Anpassung der für Erwachsene empfohlenen Tagesdosis sollte allerdings nicht erforderlich sein, es sei denn, es liegt eine Niereninsuffizienz vor.
Niereninsuffizienz
Emtricitabin wird über die Nieren eliminiert, und die Exposition gegenüber Emtricitabin war bei Patienten mit Niereninsuffizienz signifikant erhöht (siehe «Pharmakokinetik»). Bei allen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min muss die Dosis bzw. das Dosisintervall angepasst werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die folgende Tabelle dient als Richtlinie für die Anpassung des Dosisintervalls für die 200 mg-Kapseln und enthält Tagesdosen von Emtriva Lösung zum Einnehmen in Abhängigkeit vom Ausmass der Niereninsuffizienz. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Dosisintervall-Anpassungen auf alle 72 oder 96 Stunden für die 200 mg-Kapseln und der Dosierungen der 10 mg/ml-Lösung zum Einnehmen bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min wurden nicht klinisch geprüft.
Daher sollten bei diesen Patienten das klinische Ansprechen auf die Behandlung sowie die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Niereninsuffizienz können mit Emtriva Kapseln bei angepassten Dosisintervallen oder mit Emtriva Lösung zum Einnehmen therapiert werden, um eine niedrigere tägliche Dosis zu geben.

 

Kreatinin-Clearance (Clcr) (ml/min)

 

≥30

15-29

<15 (funktionale Anephrie, intermittierende Hämodialyse erforderlich)*

Empfohlenes Dosisintervall für 200 mg-Kapseln

Eine 200 mg-Kapsel alle 24 Stunden

Eine 200 mg-Kapsel alle 72 Stunden

Eine 200 mg-Kapsel alle 96 Stunden

Empfohlene Dosis Emtriva Lösung zum Einnehmen alle 24 Stunden

240 mg
(24 ml)

80 mg
(8 ml)

60 mg
(6 ml)

* Ausgehend von einer 3- bis 4stündigen Hämodialyse-Sitzung dreimal wöchentlich, die spätestens 12 h nach Anwendung der letzten Dosis Emtricitabin beginnen.
Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease]), die mit anderen Dialyseverfahren behandelt werden, wie z.B. ambulante Peritonealdialyse, wurden nicht untersucht und eine Dosisempfehlung ist nicht möglich.
Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisempfehlung für pädiatrische Patienten mit Niereninsuffizienz ermöglichen.
Leberinsuffizienz
Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisempfehlung für Patienten mit Leberinsuffizienz ermöglichen. Auf Grund der minimalen Metabolisierung von Emtricitabin und der renalen Eliminationsroute ist es jedoch unwahrscheinlich, dass bei Patienten mit Leberinsuffizienz eine Dosisanpassung erforderlich wird (siehe «Pharmakokinetik»).
Wenn Emtriva bei Patienten mit einer HIV/HBV-Koinfektion abgesetzt wird, müssen diese Patienten sorgfältig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Emtricitabin oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Emtriva darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Emtricitabin und/oder Lamivudin enthalten.
Allgemein
Emtricitabin empfiehlt sich nicht als Monotherapeutikum zur Behandlung einer HIV-Infektion. Es muss in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden. Bitte beachten Sie auch die Fachinformationen der anderen für die Kombinationstherapie angewendeten antiretroviralen Arzneimittel.
Patienten, die Emtricitabin oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist auch weiterhin eine engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIVassoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.
Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäss nationaler Richtlinien getroffen werden.
Nierenfunktion
Emtricitabin wird über die Nieren durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden. Die Exposition gegenüber Emtricitabin kann bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min), die täglich 200 mg Emtricitabin als Kapseln oder 240 mg als Lösung zum Einnehmen anwenden, deutlich erhöht sein. Daher muss bei allen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min das Dosisintervall angepasst (bei Anwendung von Emtriva Kapseln) oder die Tagesdosis Emtricitabin (bei Anwendung von Emtriva Lösung zum Einnehmen) reduziert werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Richtlinien zur Dosisintervall-Anpassung und die reduzierten Dosen in «Dosierung/Anwendung» basieren auf pharmakokinetischen Daten nach einer einmaligen Gabe sowie Modellrechnungen und wurden nicht klinisch geprüft. Das klinische Ansprechen auf die Therapie sowie die Nierenfunktion müssen deshalb bei allen Patienten, bei denen Emtricitabin in längeren Dosisintervallen oder in einer reduzierten Dosis gegeben wird, engmaschig kontrolliert werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Vorsicht ist geboten, wenn Emtricitabin gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, da sich in diesem Fall wegen der Konkurrenz um diesen Eliminationsweg die Serumkonzentration von Emtricitabin oder dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel erhöhen kann (siehe «Interaktionen»).
Generalisierte motorische Schwäche
Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie (ART) mit Nukleosid-Analoga erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré-Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie gegebenenfalls weiter bestehen bzw. sich weiter verschlechtern (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
Gewicht und metabolische Parameter
Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
Leberfunktion
Patienten mit bestehender Leberfunktionsstörung, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis, weisen während einer ART häufiger Leberfunktionsstörungen auf und müssen entsprechend überwacht werden. Patienten mit chronischer Hepatitis-B- oder -C-Infektion, die eine ART erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende, potenziell tödliche hepatische Nebenwirkungen auf. Beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch die jeweiligen Fachinformationen dieser Arzneimittel.
Zeigen diese Patienten Anzeichen von Exazerbationen der Lebererkrankung, muss eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung erwogen werden.
Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion (HBV)
Emtricitabin ist in vitro gegen HBV wirksam. Es liegen jedoch nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Emtricitabin (als 200 mg-Kapsel einmal täglich) bei Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion vor. Die Anwendung von Emtricitabin bei Patienten mit chronischer HBV führt zu den gleichen Mutationsmustern im YMDD-Motiv wie eine Therapie mit Lamivudin. Die YMDD-Mutation führt zu einer Resistenz gegen Emtricitabin und Lamivudin.
Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion müssen wegen möglicher Hepatitis-Exazerbationen noch mehrere Monate nach Beendigung der Emtricitabin-Behandlung sorgfältig klinisch und anhand von Laboruntersuchungen überwacht werden. Solche Exazerbationen wurden nach Absetzen der Behandlung mit Emtricitabin bei HBVinfizierten Patienten ohne gleichzeitig bestehende HIV-Infektion beobachtet und hauptsächlich durch eine Erhöhung der Serum-Alaninaminotransferase-Werte (ALT) sowie das erneute Auftreten von HBV-DNA nachgewiesen. Bei einigen dieser Patienten war die HBV-Reaktivierung mit einer schwereren Lebererkrankung, einschliesslich Dekompensation und Leberversagen, verbunden. Es gibt nicht genügende Anzeichen, um festzulegen, ob der Wiederbeginn der Emtricitabin-Behandlung den Verlauf einer nach dem Behandlungsende auftretenden Hepatitis-Exazerbation ändert.
Exposition in utero: mitochondriale Dysfunktion
Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmass beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIVnegativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Wirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotid-Analoga exponiert war, auch HIVnegative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
Immun-Reaktivierungs-Syndrom
Bei HIVinfizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.
Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Osteonekrose
Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.
Emtriva Lösung zum Einnehmen enthält Gelborange S (E110), welches allergische Reaktionen verursachen kann, sowie Methylparahydroxybenzoat (E218) und Propylparahydroxybenzoat (E216), welche allergische Reaktionen (möglicherweise verzögert) verursachen können. Emtriva Lösung zum Einnehmen enthält 254 mg Natrium pro Dosiseinheit, was bei Patienten mit kontrollierter Natrium-Diät beachtet werden sollte.

Interaktionen

Emtricitabin hemmte in vitro keine der Stoffwechselreaktionen, die von einer der folgenden humanen CYP450-Isoformen vermittelt werden: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4. Emtricitabin hemmte die für die Glucuronidierung verantwortlichen Enzymsysteme nicht. Geht man von diesen Invitro-Ergebnissen und dem bekannten Eliminationsweg von Emtricitabin aus, ist das Potenzial für CYP450vermittelte Interaktionen zwischen Emtricitabin und anderen Arzneimitteln gering.
Es gibt keine klinisch signifikanten Interaktionen bei gleichzeitiger Anwendung von Emtricitabin mit Indinavir, Zidovudin, Stavudin, Famciclovir oder Tenofovirdisoproxilfumarat.
Da Nukleosid-Analoga keinen signifikanten Einfluss auf das P450-Enzymsystem verursachen, ist keine Dosierungsanpassung von Emtricitabin bei gleichzeitiger Anwendung mit Tripanavir notwendig.
Emtricitabin wird primär durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden. Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin und anderen renal ausgeschiedenen Arzneimitteln oder Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen, wurde mit Ausnahme von Famciclovir und Tenofovirdisoproxilfumarat nicht untersucht. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Emtricitabin und Arzneimitteln, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, kann sich wegen der Konkurrenz um diesen Eliminationsweg die Serumkonzentration von Emtricitabin oder dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel erhöhen.
Es liegen noch keine klinischen Erfahrungswerte über die gleichzeitige Anwendung mit Cytidin-Analoga vor. Aus diesem Grund kann die Kombination von Emtricitabin mit Lamivudin im Rahmen der Therapie einer HIV-Infektion zum jetzigen Zeitpunkt nicht empfohlen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300 und 1'000 Schwangerschaftsausgängen) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin hin. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität. Falls notwendig kann eine Anwendung von Emtricitabin während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.
Stillzeit
Es wurde gezeigt, dass Emtricitabin in die Muttermilch übergeht. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Emtricitabin Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder hat. Daher sollte während der Anwendung von Emtriva nicht gestillt werden.
HIVinfizierte Frauen sollen generell nicht stillen, um eine HIV-Übertragung auf ihren Säugling zu vermeiden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien mit Emtricitabin durchgeführt.
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass im Zusammenhang mit der Anwendung von Emtricitabin über Schwindelgefühle berichtet wurde.

Unerwünschte Wirkungen

Die Beurteilung der Nebenwirkungen basiert auf den Daten aus drei Studien mit Erwachsenen (n = 1'479) und drei pädiatrischen Studien (n = 169). Im Rahmen der Studien mit Erwachsenen erhielten 1'039 nicht vorbehandelte und 440 vorbehandelte Patienten über einen Zeitraum von 48 Wochen Emtricitabin (n = 814) oder ein Vergleichspräparat (n = 665) in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln. Im Rahmen der drei pädiatrischen Studien erhielten nicht vorbehandelte (n = 123) und vorbehandelte (n = 46) pädiatrische Patienten im Alter von 4 Monaten bis zu 18 Jahren Emtricitabin in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln.
Die Nebenwirkungen bei Erwachsenen, die vermutlich (zumindest möglicherweise) mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, sind nach Organsystem und absoluter Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Hautausschlag pustulös.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Neutropenie.
Gelegentlich: Anämie.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeit.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypertriglyceridämie, Hyperglykämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Insomnie, abnormale Träume.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (10,2%).
Häufig: Schwindelgefühl.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhö (14,0%), Übelkeit (10,0%).
Häufig: Erbrechen, Bauchschmerzen, Amylase erhöht, Lipase erhöht, Verdauungsstörungen.
Leber und Gallenerkrankungen
Häufig: Hyperbilirubinämie, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Alanin-Aminotransferase erhöht.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Urtikaria, Dermatitis bullosa, Hautausschlag makulopapulös, Pruritus, Exantheme, sowie Hyperpigmentierung der Haut an den Handflächen und/oder Sohlen.
Muskelskelettsystem
Sehr häufig: Kreatinphosphokinase im Blut erhöht (10,2%).
Generalisierte motorische Schwäche: Sehr selten wurde unter der Behandlung mit Nukleosid-Analoga eine generalisierte motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré-Syndrom ähnelte. Eine solche motorische Schwäche kann mit und ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: Asthenie, Schmerzen.
Metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIVinfizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Osteonekrose: Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Pädiatrische Population
Zusätzlich zu den unerwünschten Wirkungen bei Erwachsenen, waren Anämien häufige und Verfärbungen der Haut (Hyperpigmentierung) sehr häufige unerwünschte Wirkungen bei pädiatrischen Patienten.
Andere spezielle Population(en)
Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion: Das Profil der unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit HBV-Koinfektion ähnelt dem von Patienten mit HIV-Infektion ohne HBV-Koinfektion. Wie jedoch bei dieser Patienten-Population zu erwarten, kamen erhöhte AST- und ALT-Werte häufiger vor als bei Patienten, die allein mit HIV infiziert sind.

Überdosierung

Im Zusammenhang mit der Gabe von bis zu 1'200 mg Emtricitabin wurden die oben aufgeführten Nebenwirkungen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität zu beobachten, falls erforderlich müssen unterstützende Standardtherapiemassnahmen eingeleitet werden.
Bis zu 30% der Emtricitabin-Dosis können durch Hämodialyse entfernt werden. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin auch durch Peritonealdialyse entfernt werden kann.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AF09
Wirkungsmechanismus
Emtricitabin ist ein synthetisches Nukleosid-Analogon von Cytidin und wirkt spezifisch gegen das Humane Immundefizienzvirus (HIV-1 und HIV-2) sowie gegen das Hepatitis-B-Virus (HBV).
Emtricitabin wird durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-5'-Triphosphat phosphoryliert, welches die Reverse Transkriptase von HIV-1 kompetitiv hemmt und auf diese Weise einen DNA-Kettenabbruch bewirkt. Emtricitabin hemmt die DNA-Polymerasen α, β und ε und die mitochondriale DNA-Polymerase γ von Säugetieren nur geringfügig.
Emtricitabin zeigte in vitro keine Zytotoxizität gegenüber Lymphozyten des peripheren Blutes (PBMC = peripheral blood mononuclear cells), etablierten Zell-Linien von Lymphozyten und Monozyten-Makrophagen oder Knochenmark-Stammzellen. Es gab weder in vitro noch in vivo Hinweise auf mitochondriale Toxizität.
Antivirale Aktivität in vitro
Die 50%ige Hemmkonzentration (IC50) von Emtricitabin für Laborstämme und klinische HIV-1-Isolate lag im Bereich zwischen 0,0013 und 0,5 µmol/l. Im Rahmen von Kombinationsstudien mit Emtricitabin und Proteaseinhibitoren, nukleosidischen, nukleotidischen und nichtnukleosidischen Inhibitoren der Reversen Transkriptase von HIV wurden additive bis synergistische Effekte beobachtet. Nur wenige der genannten Kombinationen wurden am Menschen untersucht.
Bei Tests der Aktivität gegen HBV-Laborstämme lag die 50%ige Hemmkonzentration (IC50) für Emtricitabin im Bereich zwischen 0,01 und 0,04 µmol/l.
Resistenz
Die HIV-1-Resistenz gegen Emtricitabin entwickelt sich auf Grund von Veränderungen am Codon 184 der HIVeigenen Reversen Transkriptase, statt Methionin wird Valin kodiert (auch eine Isoleucin-Zwischenstufe wurde beobachtet). Diese HIV-1-Mutation wurde sowohl in vitro als auch bei HIV-1infizierten Patienten beobachtet.
Emtricitabin-resistente Viren waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben jedoch weiterhin empfindlich gegenüber anderen nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) (Zidovudin, Stavudin, Tenofovir, Abacavir und Didanosin), allen nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) und allen Proteaseinhibitoren (PIs). Viren mit einer Resistenz gegen Zidovudin, Didanosin und NNRTIs blieben empfindlich gegenüber Emtricitabin (IC50=0,002 µmol/l bis 0,08 µmol/l).
Klinische Erfahrungen
Es wurde gezeigt, dass Emtricitabin in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln, einschliesslich Nukleosid-Analoga, Nicht-Nukleosid-Analoga und Proteaseinhibitoren, in der Behandlung der HIV-Infektion bei nicht vorbehandelten Patienten und bei vorbehandelten Patienten mit stabiler virologischer Kontrolle wirksam ist. Es liegen keine Erfahrungswerte über die Anwendung von Emtricitabin bei Patienten vor, deren momentane Therapie versagt oder die ein mehrfaches Therapieversagen aufweisen. Es sind keine klinischen Daten über die Anwendung von Emtricitabin bei Kleinkindern unter 4 Monaten verfügbar.
Eine 48wöchige, doppelblinde, wirkstoffkontrollierte Multizenterstudie wurde bei 571 nicht antiretroviral vorbehandelten Erwachsenen durchgeführt, wobei Emtriva (200 mg einmal täglich) in Kombination mit Didanosin und Efavirenz versus Stavudin, Didanosin und Efavirenz verglichen wurde. Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 36 Jahren (Spannbreite 18-69), 85% waren Männer, 52% Kaukasier, 16% Afrika-Amerikaner und 26% Hispano-Amerikaner. Die Patienten wiesen eine mittlere CD4+-Basiszellzahl von 318 Zellen/mm3 (Spannbreite 5-1'317) und einen mittleren HIV-RNA-Basisplasmaspiegel von 4,9 log10 Kopien/ml (Spannbreite 2,6-7,0) auf. 38% der Patienten hatten Basisviruslasten von >100'000 Kopien/ml und 31% hatten CD4+-Zellzahlen von <200 Zellen/ml. Die Ergebnisse der Behandlung sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.
Ergebnisse der randomisierten Behandlung nach Woche 48 bei nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten:

Ergebnis nach Woche 48

Emtriva +
Didanosin +
Efavirenz
(n = 286)

Stavudin +
Didanosin +
Efavirenz
(n = 285)

Patienten, die auf Therapie ansprachen1

81% (78%)

68% (59%)

Virologisches Versagen2

3%

11%

Tod

0%

<1%

Studienabbruch aufgrund der Nebenwirkung

7%

13%

Studienabbruch aus anderen Gründen3

9%

8%

1 Patienten erreichten oder hielten bestätigte HIV-RNA <400 Kopien/ml (<50 Kopien/ml) bis nach Woche 48 aufrecht.
2 Einschliesslich Patienten, die keine virologische Suppression erreichten oder zurückfielen, nachdem sie eine virologische Suppression erreicht hatten.
3 Einschliesslich Patienten, die zur Nachuntersuchung verloren gingen, Patientenabbruch, Nicht-Compliance, Protokollverstoss und andere Gründe.
Die mittlere Zunahme der CD4+-Basiszellzahl betrug 168 Zellen/mm3 für den Emtriva-Arm und 134 Zellen/mm3 für den Stavudin-Arm.
Über 48 Wochen erfuhren 5 Patienten (1,7%) in der Emtriva-Gruppe ein neues CDC-Klasse C Vorkommnis im Vergleich zu 7 Patienten (2,5%) in der Stavudin-Gruppe.
In einer 48wöchigen offenen, wirkstoffkontrollierten Multizenterstudie wurde Emtriva (200 mg einmal täglich) gegen Lamivudin verglichen, und zwar in Kombination mit Stavudin (d4T) oder Zidovudin (ZDV) und einem Proteaseinhibitor (PI) oder NNRTI bei 440 Patienten. Diese waren an einer Lamivudin-haltigen, 3fach-antiretroviralen Therapie während mindestens 12 Wochen vor Studienantritt beteiligt und wiesen HIV-1-RNA ≤400 Kopien/ml auf.
Die Patienten wurden 1:2 randomisiert einer Fortsetzung der Behandlung mit Lamivudin (150 mg zweimal täglich) oder einem Wechsel auf Emtriva (200 mg einmal täglich) zugewiesen. Alle Patienten hielten an ihrer stabilen Basistherapie fest. Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 42 Jahren (Spannbreite 22-80), 86% waren Männer, 64% Kaukasier, 21% Afrika-Amerikaner und 13% Hispano-Amerikaner. Die Patienten wiesen eine mittlere CD4+-Basiszellzahl von 527 Zellen/mm3 (Spannbreite 37-1'909) und einen medianen HIV-RNA-Basisplasmaspiegel von 1,7 log10 Kopien/ml (Spannbreite 1,7-4,0) auf.
Die mittlere Dauer der früheren antiretroviralen Therapie betrug 27,6 Monate.
Ergebnisse der randomisierten Behandlung nach Woche 48 bei vorbehandelten Patienten:

Ergebnis nach Woche 48

Emtriva +
ZDV/d4T +
NNRTI/PI
(n = 294)

Lamivudin +
ZDV/d4T +
NNRTI/PI
(n = 146)

Patienten, die auf Therapie ansprachen1

77% (67%)

82% (72%)

Virologisches Versagen2

7%

8%

Tod

0%

<1%

Studienabbruch aufgrund der Nebenwirkung

4%

0%

Studienabbruch aus anderen Gründen3

12%

10%

1 Patienten erreichten oder hielten bestätigte HIV-RNA <400 Kopien/ml (<50 Kopien/ml) bis nach Woche 48 aufrecht.
2 Einschliesslich Patienten, die keine virologische Suppression erreichten oder zurückfielen, nachdem sie eine virologische Suppression erreicht hatten.
3 Einschliesslich Patienten, die zur Nachuntersuchung verloren gingen, Patientenabbruch, Nicht-Compliance, Protokollverstoss und andere Gründe.
Die mittlere Zunahme von der CD4+-Basiszellzahl betrug 29 Zellen/mm3 für den Emtriva-Arm und 61 Zellen/mm3 für den Lamivudin-Arm.
Über 48 Wochen erfuhren 2 Patienten (0,7%) in der Emtriva-Gruppe ein neues CDC-Klasse C Vorkommnis im Vergleich zu 2 Patienten (1,4%) in der Lamivudin-Gruppe.
Zusätzlich, in einer zweiten Studie, wurden vorbehandelte Erwachsene mit stabiler PIbasierter hoch aktiver antiretroviraler Therapie (HAART) randomisiert einer einmal täglichen Emtricitabin-haltigen Therapie oder einer Fortsetzung der PIhaltigen HAART zugewiesen. Nach 48 Behandlungswochen fand sich unter der Emtricitabin-haltigen Therapie im Vergleich zur fortgesetzten PIhaltigen HAART ein gleich grosser Anteil an Patienten mit einer HIV-RNA-Viruslast <400 Kopien/ml (94% bei Emtricitabin versus 92%) und ein grösserer Anteil an Patienten mit HIV-RNA-Werten <50 Kopien/ml (95% bei Emtricitabin versus 87%).
Bei Kleinkindern und Kindern ab 4 Monaten wurden die HIV-1-RNA im Plasma über 48 Wochen bei einem Grossteil der Patienten unter die Nachweisgrenze gesenkt bzw. blieb unter der Nachweisgrenze (89% erreichen ≤400 Kopien/ml und 77% erreichten ≤50 Kopien/ml).

Pharmakokinetik

Absorption
Emtricitabin wird nach oraler Anwendung rasch und extensiv resorbiert und erreicht maximale Plasmakonzentrationen 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme. Bei 20 HIVinfizierten Studienteilnehmern, die täglich 200 mg Emtricitabin als Kapseln erhalten hatten, betrugen im Steady-State die maximalen Plasmakonzentrationen von Emtricitabin (Cmax) 1,8 ± 0,7 µg/ml, die Minimalkonzentrationen (Cmin) 0,09 ± 0,07 µg/ml und die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) während eines 24stündigen Dosisintervalls 10,0 ± 3,1 µg·h/ml. Die minimalen Steady-State-Plasmakonzentrationen erreichten Werte, die etwa um das Vierfache über den Invitro-IC90-Werten für die Anti-HIV-Aktivität lagen.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Emtricitabin aus Emtriva Kapseln wird auf 93% und die absolute Bioverfügbarkeit aus Emtriva Lösung zum Einnehmen auf 75% geschätzt.
Bei einer Pilotstudie an Kindern und einer Bioäquivalenz-Studie an Erwachsenen wurde nachgewiesen, dass Emtriva Lösung zum Einnehmen ungefähr 80% der Bioverfügbarkeit von Emtriva Kapseln aufweist. Der Grund für diesen Unterschied ist nicht bekannt. Auf Grund der Unterschiede in der Bioverfügbarkeit sollten 240 mg Emtricitabin in Form der Lösung zum Einnehmen zu ähnlichen Plasmakonzentrationen führen wie eine 200 mg-Kapsel Emtricitabin. Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 33 kg können deshalb entweder eine 200 mg-Kapsel täglich einnehmen oder Emtricitabin in einer maximalen Dosis von 240 mg (24 ml) einmal täglich als Lösung zum Einnehmen anwenden.
Da die systemische Exposition (AUC0-∞) gegenüber Emtricitabin weder bei gleichzeitiger Einnahme von Emtriva Kapseln mit einer stark fetthaltigen Mahlzeit noch bei Einnahme von Emtriva Lösung zum Einnehmen mit einer fettarmen oder stark fetthaltigen Mahlzeit beeinträchtigt wurde, können Emtriva Kapseln und Emtriva Lösung zum Einnehmen zu einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden.
Distribution
Im Konzentrationsbereich von 0,02-200 µg/ml lag die Proteinbindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine in vitro konzentrationsunabhängig bei <4%. Das mittlere Plasma-Blut-Konzentrationsverhältnis lag bei etwa 1,0 und das mittlere Sperma-Plasma-Konzentrationsverhältnis bei ungefähr 4,0.
Das apparente Verteilungsvolumen nach intravenöser Anwendung von Emtricitabin belief sich auf 1,4 ± 0,3 l/kg, was darauf schliessen lässt, dass Emtricitabin stark im gesamten Körper verteilt wird, sowohl in intrazelluläre als auch extrazelluläre Flüssigkeitsräume.
Metabolismus
Emtricitabin wird nur in geringem Umfang metabolisiert. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'-Sulfoxid-Diastereomeren (ca. 9% der Dosis) sowie die Konjugation mit Glucuronsäure zu 2'-O-Glucuronid (ca. 4% der Dosis).
Emtricitabin hemmte in vitro nicht die Metabolisierung von Arzneimitteln, die von einem der folgenden humanen CYP450-Isoenzyme vermittelt wird: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4.
Emtricitabin hemmte auch nicht das für die Glucuronidierung verantwortliche Enzym Uridin-5'-Diphosphoglucuronyl-Transferase.
Elimination
Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und der Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden wird. 13% der Emtricitabin-Dosis lagen im Urin in Form von drei Metaboliten vor. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min (4,03 ml/min/kg). Nach oraler Anwendung liegt die Eliminations-Halbwertzeit bei ca. 10 Stunden.
Linearität/Nichtlinearität
Die Pharmakokinetik von Emtricitabin ist in einem Dosisbereich von 25-200 mg nach einmaliger oder wiederholter Anwendung proportional zur Dosis.
Intrazelluläre Pharmakokinetik
In einer klinischen Studie betrug die intrazelluläre Halbwertzeit von Emtricitabin-Triphosphat in Monozyten im peripheren Blut 39 Stunden. Die intrazelluläre Triphosphat-Konzentration stieg mit der Dosis an, erreichte jedoch bei Dosen von 200 mg oder mehr ein Plateau.
Erwachsene mit Niereninsuffizienz
Die pharmakokinetischen Parameter wurden nach Anwendung einer Einzeldosis von 200 mg Emtricitabin als Kapsel bei 30 nicht HIVinfizierten Patienten ermittelt, die eine unterschiedlich ausgeprägte Niereninsuffizienz aufwiesen. Die Probanden wurden dabei auf Basis der Kreatinin-Clearance (Clcr) bei Studienbeginn gruppiert (normale Nierenfunktion bei Werten >80 ml/min; leichte Nierenfunktionsstörung bei 50-80 ml/min; mittelgradige Funktionsstörung bei 30-49 ml/min, schwerwiegende Funktionsstörung bei <30 ml/min sowie hämodialysepflichtige funktionale Anephrie bei <15 ml/min).
Die systemische Exposition gegenüber Emtricitabin (Mittel ± Standardabweichung) lag bei Patienten mit normaler Nierenfunktion bei 11,8 ± 2,9 µg·h/ml und stieg bei Patienten mit leichter Nierenfunktionseinschränkung auf 19,9 ± 1,1 µg·h/ml, bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionseinschränkung auf 25,0 ± 5,7 µg·h/ml und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung auf 34,0 ± 2,1 µg·h/ml.
Bei ESRD-Patienten, die eine Hämodialyse erhielten, wurden nach dreistündiger Dialysebehandlung etwa 30% der Emtricitabin-Dosis im Dialysat wiedergefunden, wobei die Dialyse innerhalb von 1,5 Stunden nach Einnahme von Emtricitabin begonnen wurde (bei einer Blutflussrate von 400 ml/min und einer Dialysat-Flussrate von ca. 600 ml/min).
Leberinsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei Patienten ohne HBV-Infektion, die unterschiedlich stark ausgeprägte Leberinsuffizienzen aufwiesen, nicht untersucht. Im Allgemeinen ähnelte die Pharmakokinetik von Emtricitabin bei HBVinfizierten Patienten der von gesunden und HIVinfizierten Probanden.
Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
Im Allgemeinen ähnelt die Pharmakokinetik von Emtricitabin bei Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen (im Alter von 4 Monaten bis zu 18 Jahren) der von Erwachsenen.
Die mittlere AUC bei 77 Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen, die einmal täglich 6 mg/kg Emtricitabin als Lösung zum Einnehmen oder 200 mg Emtricitabin als Kapsel erhalten hatten, war vergleichbar mit der mittleren AUC von 10 μg·h/ml bei 20 Erwachsenen, die einmal täglich eine 200 mg-Kapsel eingenommen hatten.
In einer offenen, nicht vergleichenden Studie mit 20 Neugeborenen von HIVinfizierten Müttern, die zwischen der ersten Lebenswoche und dem 3. Lebensmonat zwei Mal über 4 Tage Emtricitabin Lösung (3 mg/kg einmal täglich) oral erhielten, wurden pharmakokinetische Daten generiert. Diese Dosis entspricht der halben zugelassenen Dosierung für Kleinkinder ab 4 Monaten (6 mg/kg). Die apparente Gesamt-Clearance im Steady-State (Cl/F) stieg mit dem Alter während dieser drei Monate an, während die AUC entsprechend sank. Die Emtricitabin-Exposition im Plasma war bei Kleinkindern im Alter von bis zu 3 Monaten, die einmal täglich 3 mg/kg Emtricitabin erhielten, vergleichbar mit der von HIVinfizierten Erwachsenen und Kindern ab 4 Monaten bei einer täglichen Dosis von 6 mg/kg.
Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über ältere Menschen vor.
Zwar lagen bei Frauen die mittleren Cmax- und Cmin-Werte ungefähr 20% und die mittlere AUC 16% über den Werten der männlichen Patienten, doch dieser Unterschied wurde nicht als klinisch signifikant eingestuft. Es wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Unterschiede auf Grund der ethnischen Zugehörigkeit festgestellt.

Präklinische Daten

Präklinische Daten lassen auf der Grundlage herkömmlicher Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifische Toxizität keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Langzeitstudien an Mäusen und Ratten zeigte Emtricitabin kein karzinogenes Potential.

Sonstige Hinweise

Die Packung von Emtriva Lösung zum Einnehmen enthält einen 30 ml-Messbecher aus Plastik, der mit 1 ml-Einteilungen versehen ist. Dies ermöglicht die korrekte Dosierung der Lösung zum Einnehmen.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Emtriva Kapseln:
Nicht über 30 °C lagern.
Emtriva Lösung zum Einnehmen:
Ungeöffnete Flasche: Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
Nach dem ersten Öffnen der Flasche: Nicht über 25 °C lagern. Innerhalb von 45 Tagen aufbrauchen.

Zulassungsnummer

56880, 56881 (Swissmedic).

Packungen

Emtriva Kapseln: 30 [A]
Emtriva Lösung zum Einnehmen: 170 ml [A]

Zulassungsinhaberin

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Steinhausen.

Stand der Information

Januar 2018.

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