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Fachinformation zu Timisol® SDU:Sandoz Pharmaceuticals AG
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Präklinische Daten

Mutagenität
Timololum zeigte weder in vivo (Mikrokern-Test an der Maus und zytogenetischer Test, mit Dosierungen bis zu 800 mg/kg KG), noch in vitro (Neoplastic-Cell-Transformation-Test, mit Konzentrationen bis 100 mcg/ml) eine mutagene Aktivität. Ein im Ames-Test beim Stamm TA 100 bei den höchsten eingesetzten Timololum-Konzentrationen, d.h. 5 bzw. 10 mg/Schale beobachteter, statistisch signifikanter Anstieg (p <0,05) der Revertantenzahlen wurde als biologisch nicht relevant betrachtet.
Tumorerzeugendes Potenzial
Während einer Zweijahresstudie mit oral verabreichtem Timololum an Ratten kam es zu einem statistisch signifikanten Anstieg (p <0,05) der Häufigkeit von Phäochromozytomen der Nebenniere bei männlichen Ratten, die 300 mg/kg KG/Tag (entsprechend dem 42'000-fachen der systemischen Exposition nach der empfohlenen ophthalmologischen Maximaldosis beim Menschen) erhalten hatten. Bei Ratten, deren Exposition das 14'000-fache der entsprechenden Humanexposition betragen hatte, traten derartige Veränderungen nicht auf.
In einer an Mäusen über die gesamte Lebensdauer durchgeführten Studie mit oralem Timololum zeigte sich ein statistisch signifikanter Anstieg (p <0,05) des Auftretens von benignen und malignen Lungentumoren, von gutartigen Uteruspolypen sowie von Adenokarzinomen der Mamma bei weiblichen Mäusen, die mit einer Dosis von 500 mg/kg KG/Tag (entsprechend dem rund 71'000-fachen der systemischen Exposition nach der empfohlenen ophthalmologischen Maximaldosis beim Menschen) behandelt worden waren. Mit Dosen von 5 oder 50 mg/kg KG/Tag (entsprechend dem 700- resp. 7'000-fachen der Humanexposition) wurden keine derartigen Effekte beobachtet. Das gehäufte Auftreten von Adenokarzinomen der Mamma wurde mit den erhöhten Serum-Prolaktinspiegeln in Zusammenhang gebracht, welche bei weiblichen Mäusen unter 500 mg/kg KG/Tag Timololum, aber nicht unter 5 oder 50 mg/kg KG/Tag festgestellt wurden. Ein Anstieg der Häufigkeit von Adenokarzinomen der Mamma bei Nagern wurde mit der Anwendung verschiedener Präparate, die den Serum-Prolaktinspiegel erhöhen, in Verbindung gebracht; beim Menschen wurde jedoch keine Korrelation zwischen erhöhten Serum-Prolaktinspiegeln und Brusttumoren festgestellt. Bei erwachsenen Frauen wurden unter oralen Timololum-Dosen bis zu 60 mg, der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen, keine klinisch relevanten Änderungen des Serum-Prolaktins festgestellt.
Reproduktionstoxikologie
Reproduktions- und Fertilitätsstudien bei Ratten ergaben keine nachteilige Auswirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität.
Teratologische Untersuchungen mit Timololum bei Mäusen, Ratten und Kaninchen mit Dosen bis zu 50 mg/kg KG/Tag (entsprechend dem rund 7'000-fachen der systemischen Exposition nach der empfohlenen ophthalmologischen Maximaldosis beim Menschen) zeigten keine Anzeichen für fetale Missbildungen. Obwohl bei Ratten mit dieser Dosis Verzögerungen der Ossifikation auftraten, zeigten sich keine weiteren Auswirkungen auf die postnatale Entwicklung der Nachkommen. Dosen von 1'000 mg/kg KG/Tag (entsprechend dem rund 142'000-fachen der systemischen Exposition nach der empfohlenen ophthalmologischen Maximaldosis beim Menschen) erwiesen sich bei Mäusen als toxisch für die Muttertiere, was zu einer vermehrten Resorption von Feten führte. Dies wurde auch bei Kaninchen unter Dosen bis zur 14'000-fachen Exposition beim Menschen nach ophthalmologischen Maximaldosen festgestellt, doch ergab sich hier keine eindeutige Toxizität für die Muttertiere.

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